CASE REPORT Pub. 38
ISSN 1679-9216
Received: 14 September 2013 Accepted: 22 December 2013 Published: 16 January 2014 Departamento de Clínica e Cirurgia Veterinárias, Escola de Veterinária (EV), Universidade Federal de Minas (UFMG), Belo Horizonte, MG, Brazil. CORRESPONDENCE: R.S. Horta [rodrigohvet@gmail.com - Fax: +55 (31) 3409-2230]. Av. Antônio Carlos n. 6627, Bairro Pampulha. CEP
31270-Utilização do mesilato de masitinibe no tratamento
adjuvante do mastocitoma canino metastático
Use of Masitinib Mesylate as an Adjuvant Treatment of Metastatic Canine Mast Cell Tumor Rodrigo dos Santos Horta, Gleidice Eunice Lavalle, Mariana de Pádua Costa,
Rubens Antônio Carneiro, Paulo Ricardo de Olveira Paes & Roberto Baracat de Araújo
ABSTRACT
Background: The proliferative disorders of mast cells include, in addition to mast cell tumor, systemic mastocytosis and
myeloid leukemia of mast cells. Surgery is the treatment of choice for tumors in the skin, in regions which allow wide excision but adjuvant treatments should be performed in selected patients. However, the use of adjuvant chemotherapy remains empirical, due to the absence of controlled studies. Despite the relevance of the use of tyrosine kinase inhibitors for the treatment of mast cell tumors, studies with these drugs have focused primarily on neoadjuvant scenery.
Case: A 13-year-old male Poodle dog, weighing 4.6 kg, was presented with bilateral increase in inguinal lymph nodes
and a vesicular cutaneous lesion, in the inguinal region, 75 days after surgery for the removal of a scrotum grade II mast cell tumor. Patient was admitted for surgery and the tissues removed were sent for pathological examination that allowed the diagnosis of grade II mast cell tumor and metastasis in all inguinal lymph nodes. The immunohistochemical study for CD117 revealed an aberrant expression of KIT receptor (KIT II), while the PCR for mutations in exon 11 of c-KIT gene revealed internal tandem duplications. The patient underwent a session of chemotherapy with lomustine, however it had serious side effects that resulted in discontinuation of treatment, opting for utilization of masitinib mesylate at a dose of 12.5 mg/m2 once daily. One hundred and fi fty days after the start of masitinib and 198 days after surgery, multiple lesions, similar to pustules, were observed in the skin whose cytology revealed that it was moderately differentiated mast cell tumors. The disease-free interval was therefore 198 days. Fifteen days later blood count revealed mild anemia and severe thrombocytopenia and two mast cells were identifi ed in the differential count of leukocytes. The cytological examination of bone marrow allowed the identifi cation of 1% of mast cells in nucleated cells, that diagnosed the mast cell leukemia. The patient was in the fi nal stage and thus, were euthanized, resulting in an overall survival of 213 days and 165 days of treatment with masitinib without major side effects.
Discussion: Although no metastases were observed in abdominal organs, the patient was classifi ed as stage III, due to
lymph node involvement and the presence of skin lesions distant from the surgical scar, but close to the inguinal lymph nodes. This injury may be considered a satellite metastasis, probably related to tumor dissemination by lymphatic vessels in skin. Once the patient did not tolerate the standard protocol of chemotherapy used in the institution, for the mastocytoma scrotum in advanced stage, and presented the mutational status of the c-KIT, it was chosen to use masitinib, with the goal of delaying the appearance of metastases in distant organs. The patient was considered a candidate for treatment with the target molecular masitinib, since this tyrosine kinase inhibitor reaches a limited number of protein kinases, including KIT receptor being indicated for the treatment of mast cell tumors with aberrant expression of this receptor, with better outcomes in patients with functional mutations (exon 11) in c-KIT. Disease progression, as evidenced 198 days after surgery, could be related to resistance to tyrosine kinase inhibitors, after a favorable initial response. Patients with mast cell tumor and lymph node metastasis, receiving no treatment, have a mean survival of 42 days while those treated with surgery alone have median survival of 132 days. The survival of 213 days, in this case, can be attributed mainly to the use of masitinib as adjunctive therapy.
Keywords: dog, mast cell tumor, adjuvant chemotherapy, protein-tyrosine kinases. Descritores: cão, mastocitoma, quimioterapia adjuvante, proteínas tirosina quinases.
INTRODUÇÃO
O mastocitoma canino representa 16 a 21% das neoplasias cutâneas [21,25], no entanto, os distúrbios proliferativos dos mastócitos incluem, além do masto-citoma, a mastocitose sistêmica e a leucemia mielóide de mastócitos, de ocorrência menos comum [3].
O comportamento biológico, extremamente variado, representa, indiscutivelmente, a característica mais problemática do mastocitoma canino, no entanto, inúmeros fatores prognósticos têm sido propostos, po-dendo inclusive direcionar o tratamento, com destaque para o estadiamento clínico do paciente [21], graduação histológica, localização tumoral, índice de proliferação celular, padrão de expressão do receptor KIT e existên-cia de mutações no éxon 11 do gene c-KIT [8]. Apesar da ampla descrição de fatores prognósticos, existe fraca correlação entre eles e nenhum, isoladamente é capaz de predizer o comportamento da doença [21].
A cirurgia é o tratamento de escolha para os tumores localizados na pele, em regiões que permitam ampla excisão, mas tratamentos adjuvantes devem ser realizados em pacientes selecionados, principalmente aqueles em estadiamento avançado ou que reúnam fatores prognósticos desfavoráveis [8,21]. No entanto, o uso da quimioterapia adjuvante permanece empírico pela ausência de estudos controlados, e, apesar da relevância da utilização de inibidores tirosina-quinase no tratamento do mastocitoma, os estudos com esses fármacos se concentraram, principalmente, no cenário neoadjuvante [2,8,20,21].
Esse trabalho teve como objetivo relatar a utili-zação do mesilato de masitinibe, um inibidor tirosina--quinase, no tratamento adjuvante do mastocitoma canino em estadiamento avançado.
CASO
Um cão, macho, da raça Poodle, com 13 anos de idade, pesando 4,6 kg, foi atendido com histórico de mastocitoma cutâneo de grau II, de aproximadamente um centímetro, situado na bolsa escrotal e tratado cirurgicamente há 75 dias com o paciente ainda em estadiamento inicial (doença restrita à derme). O proce-dimento cirúrgico envolveu orquiectomia e ablação da bolsa escrotal, resultando em margens livres de células neoplásicas, no entanto, não foi realizada nenhuma complementação terapêutica, apesar da indicação do clínico responsável.
O paciente apresentava aumento bilateral nos linfonodos inguinais e lesão vesicular, única, na região inguinal (Figura 1), mas sem sinal de recorrência da doença na cicatriz cirúrgica. A punção aspirativa por agulha fi na permitiu a coleta de amostra dos linfo-nodos e da lesão cutânea para exame citológico, que evidenciou a presença de mastócitos com granulação citoplasmática discreta à moderada, confi rmando a na-tureza neoplásica das lesões. Os exames pré-cirúrgicos incluíram eletrocardiograma, hemograma, coagulo-grama, provas bioquímicas de função renal, função e lesão hepática, não sendo observadas alterações signi-fi caticas. O exame ultrasonográsigni-fi co do abdômen não revelou a existência de metástases, mas o paciente foi classifi cado no estadiamento III por apresentar, além da metástase nos linfonodos, lesão cutânea distante da ci-catriz cirúrgica, próxima ao linfonodo inguinal direito. O paciente foi submetido à cirurgia para exére-se da lesão cutânea, linfonodo inguinal direito, único, e da cadeia de três linfonodos inguinais esquerdos. Os tecidos foram acondicionados em formol 10% tampo-nado e encaminhados para exame anátomo-patológico.
Na avaliação macroscópica, o nódulo de pele apresentava cerca de 0,6 cm de diâmetro, consistência fi rme, superfície lisa e coloração amarelo-clara, sólido ao corte e restrito à pele. O linfonodo inguinal direito tinha 4,0 x 2,4 x 1,5 cm, enquanto os três linfonodos esquerdos mediram 2,0 x 0,3 x 0,3 cm, 2,0 x 1,5 x 0,5 cm e 1,5 x 1,5 x 1,0 cm. Todos os linfonodos demons-traram aumento de consistência e, ao corte, perda da delimitação cortico-medular, com aspecto nodular e coloração amarelo-clara.
Os fragmentos foram processados por técni-ca histológitécni-ca, incluídos em parafi na, seccionados e corados pelo método da Hematoxilina e Eosina (HE). Histologicamente visualizou-se a proliferação de mastócitos com citoplasma anfofílico, com a presença moderada de grânulos citoplasmáticos metacromá-ticos, anisocitose e anisocariose moderadas, fi guras de mitoses típicas e atípicas e infi ltrado infl amatório eosinofílico intratumoral, permitindo a classifi cação do mastocitoma de grau II e metástase em todos os linfonodos inguinais. Para a lesão cutânea, as bordas do fragmento foram marcadas com tinta nanquim, que revelou margens cirúrgicas exíguas.
Para o estudo imuno-histoquímico, secções de 4 µm foram obtidas dos blocos de parafi na, e utilizadas para identifi cação do padrão de expressão do receptor
KIT (CD117) (diluição 1:800; anticorpo policlonal de coelho, Dako)1, sendo KIT I, o padrão membranar, II,
o padrão citoplasmático focal e III, citoplasmático di-fuso. A análise imuno-histoquímica da lesão cutânea e dos linfonodos revelou o padrão aberrante de expressão do receptor KIT, classifi cado como KIT II.
O DNA do bloco de parafi na foi extraído pelo método de proteinase-K e utilizado para amplifi cação do éxon 11 do gene c-KIT pela técnica da reação em cadeia da polimerase, revelando um padrão mutante de duplicação gênica.
Ocorreu deiscência da ferida cirúrgica após quatro dias e o paciente foi submetido à primeira sessão de quimioterapia, após exatamente 13 dias da cirurgia. O protocolo escolhido foi a prednisona, na dose inicial de 40 mg/m2, uma vez ao dia, por 7 dias, associada à
lomustina2, administrada por via oral, na dose de 50
mg/m2, a cada 21 dias, precedida da aplicação
subcu-tânea de citrato de maropitant3, na dose de 1 mg/kg, e
cloridrato de ranitidina4, na dose de 2 mg/kg.
O paciente apresentou efeitos colaterais gra-ves com a medicação, incluindo prostração, perda de apetite, vômitos e pancitopenia grave, o que implicou em descontinuidade do tratamento, administração de duas doses fi lgrastim na dose de 5 mcg/kg, por via subcutânea, com intervalo de 24 h, e realização de transfusão sanguínea devido à redução abrupta da contagem de eritrócitos e reduzida resposta medular, evidenciada pela contagem de reticulócitos inferior a 1% (Quadro 1A).
Após 35 dias da sessão de quimioterapia, o paciente ainda apresentava falha na cicatrização cutâ-nea da ferida cirúrgica do lado esquerdo e mucosas moderadamente pálidas, indicando anemia, conforme demonstrado no hemograma (Quadro 1B). Iniciou-se o tratamento com mesilato de masitinibe5, na dose de
12,5 mg/m2, uma vez ao dia. O paciente recuperou-se
dos efeitos colaterais da quimioterapia, com ganho de peso e não apresentou mais danos colaterais resul-tantes do masitinibe. Exames de rotina, realizados a cada 15 dias incluíram hemograma, urinálise, provas de bioquímica sanguínea (GGT, ALT, AST, FA, uréia, creatinina, proteína total, albumina, amilase, lípase) e urinária (GGT, creatinina e proteína), enquanto ul-trasonografi as abdominais foram realizadas a cada 30 dias para pesquisa de metástases.
O paciente começou a apresentar episódios esporádicos de vômito, sem alteração no
hemogra-ma (Quadro 1C) e dehemogra-mais exames de acompanha-mento, 90 dias após o início do masitinibe e 138 dias após a cirurgia para o tratamento da doença metastática. A medicação foi mantida, no entanto, após 60 dias, foram observadas lesões múltiplas, semelhantes à pústulas na porção média do abdô-men e região inguinal/pré-escrotal, cuja citologia revelou tratar-se de mastocitoma moderadamente diferenciado. O intervalo livre de doença foi, por-tanto, de 198 dias.
Após quinze dias, observou-se dispersão e crescimento das lesões cutâneas, e o paciente come-çou a apresentar um quadro de prostração, apatia, cansaço, inapetência, diarréia pastosa com muco e inúmeros episódios de vômito esbranquiçado. Nesse momento, o hemograma (Quadro 1D) revelou anemia moderada e trombocitopenia grave, sendo identifi -cados dois mastócitos na contagem diferencial dos leucócitos, sugerindo leucemização (Figura 2).
A punção de medula óssea foi realizada na asa do íleo, utilizando agulha 40x12, sendo o mate-rial depositado em lâmina de vidro, cuja confecção envolveu a técnica de esmagamento (squash). O exame citológico da medula óssea permitiu a iden-tifi cação de mastócitos em 1% das células nucleadas na medula óssea, permitindo o diagnóstico de leuce-mia mielóide de mastócitos (Figura 3). O paciente encontrava-se no estadiamento fi nal da doença e sem recursos terapêuticos, sendo indicada a eutanásia, resultando em uma sobrevida global de 213 dias e 165 dias de tratamento com masitinibe, sem efeitos colaterais importantes.
Figura 1. Cão da raça Poodle, com 13 anos de idade, apresentando aumento
bilateral dos linfonodos inguinais e nódulo cutâneo, bem delimitado, de aspecto vesicular, menor que um centímetro, na região inguinal direita. O diagnóstico citológico das três lesões foi de mastocitoma.
Figura 2. Presença de mastócito (A) no sangue periférico, sugerindo
leucemização. Romanowski (Panótico). [1000 x].
Figura 3. Presença de mastócito (A) no exame citológico da medula óssea. A
iden-tifi cação dessa célula em 1% das células nucleadas, na medula óssea, permite o diagnóstico de leucemia mielóide mastócitos. Romanowski (Panótico). [1000 x].
Quadro 1. Resultados do hemograma 10 dias após a primeira sessão de quimioterapia (A), imediatamente antes do início do tratamento
com mesilato de masitinibe (após transfusão sanguínea) (B), 90 dias após o início do tratamento (C) e 165 dias após o início do tratamento (diagnóstico da leucemia de mastócitos) (D).
Teste Resultado Valores de referência
A B C D ERITOGRAMA Volume Globular (%) 18 33 36 23 37-55 Hemoglobina (g/dL) 4,7 9,4 11,7 7,0 12-18 Hemácias (x106céls/µL) 2,3 4,0 4,8 2,9 5,5-8,5 VCM (fL) 75,0 82,5 77,0 78,0 60-77 CHCM (g/dL) 26,7 28,5 31,5 31,2 32-36 HCM (g/dL) 20,0 23,5 24,3 24,4 19,5-24,5 RDW (%) 13,5 14,6 13,5 13,0 12-15 LEUCOGRAMA Leucócitos totais (céls/µL) 300 20000 6090 13200* 6000-17000 Mielócitos (céls/µL) 0 0 0 0 0 Metamielócitos (céls/µL) 0 0 0 0 0 Bastonetes (céls/µL) 0 200 61 0 0-300 Segmentados (céls/µL) 90 16600 3715 10824 3000-11500 Eosinófi los (céls/µL) 15 800 0 528 100-1250
Basófi los (céls/µL) 0 0 122 132 Raros
Linfócitos (céls/µL) 195 1400 1218 792 1000-4800
Monócitos (céls/µL) 0 1000 975 792 150-1350
PLAQUETOGRAMA
Plaquetas (x103céls/µL) 26 112 326 30 175-500
DISCUSSÃO
A cirurgia radical, com ablação da bolsa es-crotal, obtendo-se amplas margens de segurança, não foi sufi ciente para o controle do mastocitoma primário da bolsa escrotal, apesar do estadiamento inicial do paciente, uma vez que mastocitomas cutâneos localiza-dos na bolsa escrotal apresentam pior prognóstico e o tratamento deve ser complementado com quimioterapia adjuvante [8,21,27]. Neste primeiro momento, o objeti-vo da quimioterapia antineoplásica seria a prevenção do aparecimento de metástases, prolongando o intervalo livre de doença e, consequentemente, a sobrevida do paciente [4,5,8,21,24,26,27].
Apesar da graduação intermediária e exérese completa da lesão, a falha na complementação tera-pêutica resultou em rápida ocorrência de metástase para os linfonodos inguinais e pele, visto que, apesar da origem mesenquimal, o mastocitoma se dissemina principalmente por via linfática [21]. A citologia é um exame minimamente invasivo, sufi ciente para o diagnóstico do mastocitoma cutâneo e de metástases em linfonodos regionais, sendo a PAAF o método de coleta mais difundido [12,15,18], conforme observa-do neste caso. A pesquisa de metástases distantes, no fígado e baço pela ultrasonografi a abdominal faz parte do estadiamento da doença, pois considera os sítios metastáticos mais frequentemente acometidos pelo mastocitoma [8,21]. Apesar de não terem sido obser-vadas metástases em órgãos abdominais, o paciente foi classifi cado no estadiamento III, pelo envolvimento dos linfonodos e presença de lesão cutânea distante da cicatriz cirúrgica, mas próxima ao linfonodo inguinal [21]. Essa lesão pode ser considerada uma metástase satélite, provavelmente relacionada à disseminação do tumor pelos vasos linfáticos da pele [8,27].
O acometimento dos linfonodos e a presença de metástases satélites são considerados fatores prognós-ticos desfavoráveis, mas a cirurgia, conforme realizada neste caso, pode favorecer a resposta aos tratamentos adjuvantes, controlar, mesmo que temporariamente, efeitos sistêmicos da neoplasia (síndromes paraneoplá-sicas) e prevenir a aderência dos linfonodos à pele (com consequente ulceração, necrose e infecção, prejudicando a qualidade de vida do paciente) [8,9,16,21,27]. Após a segunda intervenção cirúrgica, tornou-se imperativa a instituição de um tratamento adjuvante, consideran-do não só o estadiamento avançaconsideran-do consideran-do paciente, mas inúmeros fatores prognósticos desfavoráveis como a
localização do tumor primário, o reduzido intervalo livre de doença desde a primeira cirurgia, a expressão aberrante do receptor KIT e a presença de mutações no éxon 11 do gene c-KIT [8,17,21,27].
Uma vez que o paciente não tolerou o proto-colo padrão de quimioterapia utilizado na instituição, para o mastocitoma de bolsa escrotal em estadiamento avançado, e apresentou o estado mutacional do gene c-KIT, optou-se pela utilização do masitinibe, com o objetivo de retardar o aparecimento de metástases em órgãos distantes [14]. O paciente foi considerado candidato ao tratamento de alvo-molecular com o masitinibe, pois este inibidor tirosina-quinase atinge um número limitado de proteínas-quinases, incluindo o receptor KIT [23], sendo indicado no tratamento de mastocitomas com expressão aberrante desse receptor, com melhores resultados nos pacientes que apresentam mutações funcionais (exon 11) no gene c-KIT [13], conforme o caso descrito. O paciente permaneceu em tratamento com o masitinibe durante 165 dias e não apresentou efeitos colaterais importantes, conforme descrito na literatura [13, 14, 23].
No cão, porcentagens expressivas (15-30%) de mutações do tipo duplicações, em tandem internos do exon 11 (podendo envolver também o intron 11 e o exon 12), são observadas no mastocitoma [2,17,19,28]. Essas mutações comprometem a função do domínio justamembranar de regulação negativa, de forma que a autofosforilação e ativação do receptor passa a ocor-rer de forma constitutiva, independente da ligação ao substrato [17]. As mutações no exon 11 do gene c-KIT raramente são identifi cadas em mastocitomas bem di-ferenciados e estão relacionadas a um pior prognóstico [2,19,26,28].
A progressão da doença, evidenciada 198 dias após a cirurgia, pode estar relacionada à resistência aos inibidores de tirosina-quinase, após uma resposta inicial favorável, em decorrência de novas mutações no gene c-KIT ou da expressão de proteínas relacio-nadas à resistência a múltiplas drogas, como a glico-proteína P, conforme observado em tumores estromais gastrointestinais humanos tratados com imatinibe [1]. O aparecimento de lesões cutâneas semelhantes à pústulas, é um exemplo clássico da apresentação clínica extremamente diversifi cada do mastocitoma cutâneo, que pode mimetizar qualquer lesão primária ou secundária da pele [6,27]. A rápida piora do quadro clínico encontra-se relacionada à invasão medular,
que caracteriza o estadiamento fi nal da doença, que normalmente resulta no aparecimento de síndromes paraneoplásicas, pela degranulação dos mastócitos e liberação de substâncias ativas [7,11,21].
A ocorrência de diarréia e vômitos esbran-quiçados pode ser associada à liberação de histamina pelos mastócitos, com estímulo dos receptores H2 das células parietais do estômago, o que resulta em exces-siva secreção de ácido clorídrico, que pode resultar em gastrite crônica com espessamento da mucosa gástrica, redução do apetite, vômitos e emagrecimento [21,27]. O quadro de prostração, apatia, cansaço e inapetêcia, no entanto, pode estar relacionado à anemia provocada pela invasão medular.
A leucemia mielóide de mastócitos é uma doença rara na Medicina Veterinária, [7,11,21] e, apesar da inexistência de critérios de classifi cação, seu diagnóstico pode ser baseado na identifi cação concen-trações de mastócitos iguais ou superiores a 1% nas células nucleadas na medula óssea [10].
O intervalo livre de doença, de 198 dias, atri-buído, principalmente, ao uso do masitinibe, é um resultado satisfatório, tendo em vista todos os fatores prognósticos desfavoráveis que o paciente reuniu e que o tratamento da doença primária, em estadiamento inicial, apenas com a cirurgia resultou em um controle da doença de apenas 75 dias.
Pacientes com mastocitoma e metástase em linfonodo, que não recebem nenhum tratamento, apresentam sobrevida média de 42 dias [16] enquan-to aqueles tratados apenas com cirurgia apresentam sobrevida média de 132 dias [22]. A sobrevida de 213 dias, no caso relatado, pode ser atribuída, prin-cipalmente, à utilização do masitinibe, como terapia adjuvante.
O tratamento adjuvante realizado, conforme as características moleculares da neoplasia, resultou em aumento do intervalo livre de doença e da sobrevida do paciente, representando uma opção terapêutica vi-ável. O mesilato de masitinibe foi bem tolerado pelo paciente, durante 165 dias, mantendo a qualidade de vida do mesmo.
SOURCES AND MANUFACTURERS
1Dako North America Inc., Carpinteria, CA, USA.
2Citostal®, Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A., São Paulo, SP,
Brazil.
3Cerenia®, Zoetis, São Paulo, SP, Brazil.
4Cloridrato de ranitidina, Farmace, Barbalha, CE, Brazil. 5Masivet®, AB Science, Paris, France.
Declaration of interest. Os autores declaram não haver confl ito
de interesses relacionados a este manuscrito.
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