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Hospital de Clínicas de Porto Alegre e Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Correspondência: Guido Aranha Rosito - Serviço de Cardiologia - Hospital de Clínicas de Porto Alegre - Rua Ramiro Barcelos, 2350 - 90035-007 - Porto Alegre - RS - E-mail: guidorosito@cpovo.net
Recebido para publicação em 9/6/00 Aceito em 25/10/00
Guido Aranha Rosito, Otávio Berwanger da Silva, Jorge Pinto Ribeiro
Porto Alegre, RS
Evidências Farmacológico-Clínicas para o Uso das Heparinas
de Baixo Peso Molecular nas Síndromes Coronarianas Agudas
As síndromes coronarianas agudas incluem quadros clínicos com prognóstico variável, como infarto agudo do miocárdio não-Q e angina instável 1-4. A unificação de
dife-rentes manifestações de isquemia miocárdica sob um termo comum, embora discutível, reflete sua fisiopatologia similar. Erosão, fissura ou ruptura de placa aterosclerótica 5-7
relati-vamente pequena, obstruindo habitualmente menos de 50% da luz arterial 8-10, acarreta ativação plaquetária e
gera-ção de trombina, formando um trombo 11,12.
Dessa forma, a inibição da atividade da trombina com heparina, adicionada a um inibidor da agregação plaque-tária, como a aspirina, parece uma abordagem racional. Essa hipótese foi testada por vários estudos randomizados 13-17,
com resultados favorecendo o uso desta combinação, po-rém com eficácia questionável para a heparina. Metanálise publicada por Oler e cols. 18 confirmou esses achados,
de-monstrando que a heparina adicionada à aspirina reduziu em 33% um desfecho combinado de morte e infarto agudo do miocárdio. É importante salientar que, isoladamente, os estudos incluídos nessa revisão apresentaram limitações metodológicas e resultados heterogêneos. Além disso, desvantagens clínicas e práticas da heparina, como a neces-sidade de monitorizar o tempo de tromboplastina parcial ativado, uma resposta anticoagulante pouco previsível e a indução de trombocitopenia, levaram a aumentado interesse pelas heparinas de baixo peso molecular 19,20. Recentemente,
a eficácia desses fármacos na angina instável e infarto agudo do miocárdio sem supradesnível do segmento ST foi testada em diversos estudos randomizados 21-27,
destacando-se o FRISC 22, o FRISC II 23 , o FRIC 24, o
ESSENCE 25, o FRAXIS 26 e o TIMI 11B 27. A análise
conjunta dos estudos citados sugere uma eficácia diferenciada para as heparinas de baixo peso molecular nas síndromes coronarianas agudas. A disparidade de resultados poderia ser explicada por aspectos da farmacologia de cada heparina de baixo peso molecular ou das características de cada estudo. Neste artigo, analisam-se as evidências farmacológico-clínicas que apóiam o uso das heparinas de baixo peso molecular nas síndromes coronarianas agudas.
Farmacologia comparada das heparinas de
baixo peso molecular
O conhecimento de aspectos da farmacologia funda-mental deve constituir-se em base teórica para hipóteses a serem testadas pela pesquisa clínica, na busca da melhor evi-dência, além de racionalizar e individualizar a terapêutica 28-30.
Várias vantagens teóricas na farmacologia das heparinas de baixo peso molecular, em relação à heparina não fracionada, têm sido apontadas. Estas vantagens traduzem-se em um efeito anticoagulante mais previsível e duradouro. No entanto, isto não caracteriza as heparinas de baixo peso molecular como um grupo homogêneo. Algumas pecu-liaridades farmacodinâmicas e farmacocinéticas de cada medicamento poderiam explicar as diferenças de eficácia no tratamento das coronariopatias.
A primeira descrição de um processo para obter-se uma heparina de baixo peso molecular pertence a um cientista brasileiro, Dietrich, na década de 60 31-33. Parte do
efeito anticoagulante das heparinas de baixo peso mole-cular ocorre através da ativação da antitrombina (previa-mente conhecida como antitrombina III), principal meca-nismo de ação da heparina não fracionada 34. Contudo, ao
contrário da heparina convencional, as heparinas de baixo peso molecular possuem a maior atividade contra o fator Xa, o qual inibe a transformação da protrombina em trombina, resultando em maior razão anti Xa/IIa 35. Desta forma, o
principal mecanismo de ação das heparinas de baixo peso molecular dá-se em etapa anterior à trombina, impedindo sua geração.
185 185 185 185 185 Além desse mecanismo de ação principal outros
também poderiam contribuir para a o efeito antitrombótico das heparinas de baixo peso molecular, como a liberação do inibidor do fator tissular, a modulação do endotélio vascular e a estimulação da fibrinólise. Além disso, estudos in vitro têm sugerido que esses fármacos possuem ação antipla-quetária, via inibição do fator de von Willebrand e da expressão de P-selectina 36,37.
As principais diferenças farmacocinéticas entre as heparinas de baixo peso molecular e a heparina não fracio-nada basicamente são explicadas por uma menor interação com proteínas plasmáticas, células endoteliais, plaquetas e macrófagos 38, acarretando maior biodisponibilidade. As
heparinas de baixo peso molecular possuem pouca meta-bolização hepática e uma excreção renal lenta e prepon-derante, com meia-vida duas a quatro vezes mais longa. A melhor biodisponibilidade, a excreção dose-independente e a menor afinidade por proteínas implicam uma resposta anticoagulante previsível (tab. I). Assim, a monitorização laboratorial é desnecessária na maioria dos pacientes, à exceção daqueles com insuficiência renal e com peso menor de 50kg ou maior de 80kg 39, para os quais pode ser útil a
aferição do fator Xa.
O principal risco associado ao uso de heparinas de baixo peso molecular é a formação de hematoma no local da injeção. Nos estudos clínicos citados anteriormente, a incidência de sangramentos maiores foi aceitável, variando de 0 a 6,5%, não havendo diferenças clinicamente rele-vantes entre as heparinas de baixo peso molecular e a heparina não fracionada. 40 Os sangramentos menores, por
sua vez, foram mais comuns com as heparinas de baixo peso molecular. No estudo ESSENCE 25, por exemplo, seria
necessário que 21 pacientes recebessem enoxaparina para que um deles sofresse um episódio de sangramento menor, sendo que o número necessário para o dano foi de 12 no estudo FRISC 22. Contudo, tal diferença deveu-se
basica-mente a hematomas nos locais de injeção do fármaco. Outros eventos indesejáveis, como trombocitopenia e reações alérgicas, foram raros nos diferentes estudos, com taxas inferiores a 1%. A grande desvantagem das heparinas de baixo peso molecular em relação à heparina não fracio-nada é a ausência de um antídoto com resposta dose-dependente. No entanto, a protamina pode ser utilizada para antagonizar parte da ação das heparinas de baixo peso molecular.
As heparinas de baixo peso molecular exibem dife-renças estruturais e farmacológicas que, teoricamente, poderiam ser responsáveis pelos diferentes resultados obtidos nos ensaios em síndromes isquêmicas agudas. As heparinas de baixo peso molecular são obtidas da heparina através de diferentes processos físicos e/ou químicos. Nadroparina e dalteparina têm como método de preparação a clivagem deaminativa com óxido nitroso e a enoxaparina por benzilação e um tratamento alcalino.
A farmacocinética destas três substâncias também mostra diferenças (tab. II). A absorção da nadroparina é mais lenta que a da dalteparina, que por sua vez é mais lenta que a da enoxiparina. A dalteparina tem a meia-vida mais curta e enoxaparina a mais longa. A razão anti fator Xa/IIa, o dado farmacodinâmico mais importante nesta classe de anticoagulantes, é maior na enoxaparina, sendo o dobro ou mais que da dalteparina e semelhante à nadroparina. A importância da ação sobre o fator Xa no tratamento das síndromes isquêmicas agudas ainda não está totalmente esclarecida. A partir dos resultados do FRIC (dalteparina) 24
e do TIMI 11B (enoxaparina) 27, foi possível observar que os
pacientes tratados com enoxaparina exibiram maiores taxas de atividade anti-Xa (0,5-0,6 anti-Xa UI/ml) em relação aqueles que receberam dalteparina (0,35-0,37 UI/ml). Essa diferença sugere que possa ter havido um efeito anticoa-gulante subótimo no estudo FRIC 24, o que pode ter
con-tribuído para a ausência de benefício da dalteparina sobre a heparina regular. Outro parâmetro bioquímico que recen-temente tem sido objeto de pesquisa experimental e clínica é a ação das heparinas de baixo peso molecular sobre o fator de von Willebrand. A elevação precoce dos níveis do fator de von Willebrand associou-se com maior incidência de eventos cardiovasculares, e a enoxaparina foi capaz de bloquear tal mecanismo 41, mas não a heparina
conven-cional. O perfil farmacocinético e farmacodinâmico da enoxaparina parece mais favorável (tab. II), por ser absor-vida mais rapidamente, ter maior duração de ação e maior razão anti fator Xa/IIa do que nadroparina e dalteparina. Este perfil poderia explicar a maior eficácia da enoxaparina quando comparada à heparina não fracionada.
Evidências de estudos randomizados e
contro-lados
Alguns estudos iniciais compararam as heparinas de baixo peso molecular com placebo. O pioneiro estudo de Gurfinkel e cols. testou o efeito da nadroparina adicionada Tabela I - Mecanismos responsáveis pelas vantagens farmacocinéticas
das heparinas de baixo peso molecular em relação à heparina não racionada
Vantagem Mecanismo
Resposta anticoagulante mais Menor ligação com proteínas
previsível plasmáticas
Melhor biodisponibilidade Menor ligação com o endotélio Excreção independente da dose Menor ligação com macrófagos Meia-vida mais longa Menor ligação com macrófagos Adaptado de Weitz JI. N Engl J Med 1997; 337: 688-97.
Tabela II - Peso molecular e características farmacológicas das heparinas de baixo peso molecular em humanos
Peso Biodispo- Meia-vida Acão
molecular nibilidade Xa/IIa
Enoxaparina 3000 91% 4,5h 3.9
Nadroparina 3000 67% 3h 3.5
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ao ácido acetilsalicílico no tratamento em 211 pacientes com síndromes coronarianas agudas 21. Pela análise de intenção
de tratar, houve uma pequena eficácia para o desfecho de angina refratária fatal. Nenhum paciente que recebeu heparina de baixo peso molecular apresentou o desfecho de infarto do miocárdio contra 9,5% do grupo tratado apenas com aspirina. Esse ensaio, devido ao seu baixo poder estatístico e baixa incidência de eventos, deve ser consi-derado uma evidência preliminar.
O estudo FRISC randomizou 1.506 pacientes para receber, além do tratamento antianginoso e ácido acetil-salicílico, dalteparina ou placebo 22. Ao final de seis dias de
tratamento, obteve-se redução para o desfecho combinado de morte e infarto agudo do miocárdio. Esse benefício permaneceu significativo após 40 dias de tratamento, sendo perdido após 150 dias de seguimento.
O FRISC II teve um delineamento fatorial, permitindo duas comparações simultâneas: dalteparina versus placebo e estratégia conservadora versus invasiva. Houve dife-rença favorável à dalteparina para o desfecho combinado de morte por todas as causas e infarto do miocárdio em um mês. Entretanto, após três e seis meses a diferença anterior-mente encontrada perdeu significância 23.
O FRIC foi o primeiro grande estudo randomizado (n=1.482) comparando as heparinas de baixo peso mole-cular e não fracionada adicionadas ao ácido acetilsalicílico no tratamento de angina instável e infarto do miocárdio sem supradesnível do segmento ST 24. Na fase aguda (seis
dias), não se encontrou diferença entre a dalteparina e a heparina convencional para um desfecho de mortalidade total, infarto do miocárdio e angina recorrente. Entre 6 e 45 dias, a taxa do evento combinado foi de 12,3 % em ambos os grupos (intervenção e controle), concluindo-se que a dalteparina não conferiu nenhum benefício adicional ao tratamento controle.
No estudo ESSENCE, 3.171 pacientes com angina instável e infarto agudo do miocárdio sem supradesnível do segmento ST foram randomizados para receber enoxaparina ou heparina não fracionada 25. Após 14 dias, houve redução
do desfecho primário combinando mortalidade total, infarto e angina. Esse benefício deveu-se principalmente à redução de 17% na incidência de angina recorrente. O efeito sobre mortalidade total e infarto agudo do miocárdio, quando avaliados isoladamente, não atingiu significância esta-tística. O seguimento demonstrou que o efeito benéfico da enoxaparina foi mantido após um ano de tratamento. Pela primeira vez, demonstrou-se vantagem sobre uma com-binação de desfechos relevantes de uma heparina de baixo peso molecular em relação à heparina convencional em síndrome coronariana aguda.
Recentemente, foram publicados os resultados do estudo FRAXIS 26. Randomizaram-se 3.468 pacientes em
três grupos, sendo que um recebeu nadroparina por seis dias, outro por 14 dias e o 3º recebeu heparina não fracio-nada por seis dias. Após 6, 14 e 90 dias, a taxa absoluta de um desfecho combinado (mortalidade total, infarto agudo do
miocárdio, angina recorrente e necessidade de revas-cularização) foi semelhante nos três grupos.
No ensaio clínico TIMI 11B, 4.021 pacientes foram randomizados para testar a hipótese de que a enoxaparina é superior à heparina não fracionada durante a fase aguda (oito dias) e superior ao placebo em 35 dias em relação a desfechos combinados 27. Ao final de 14 dias, houve
redução na incidência morte, infarto e revascularização. Esse efeito benéfico inicial da enoxaparina manteve-se após 43 dias de tratamento, não havendo necessidade de estender o tratamento além da fase aguda.
Antman e cols. 42 realizaram metanálise (TESSMA)
comparando a enoxaparina com a heparina não fracionada, utilizando os dados dos estudos ESSENCE e TIMI 11B. Comparada à heparina não fracionada, a enoxaparina reduziu em 23% um desfecho de morte e IAM em oito dias. Houve aumento, contudo da incidência de sangramentos entre os que receberam enoxiparina.
Eikelboom e cols 43 publicaram recentemente
meta-nálises sobre o uso de heparina não fracionada comparada ao placebo, heparina não fracionada comparada às hepa–– rinas de baixo peso molecular na fase hospitalar e uso domiciliar heparina de baixo peso molecular. Os resultados sugerem que, na angina instável e infarto não Q, há superio-ridade de qualquer tipo de heparina em relação ao placebo, equivalência entre as heparinas não fracionada e de baixo peso molecular e nenhuma vantagem em estender o trata-mento além do período inicial. A metanálise dos estudos comparativos entre heparinas de baixo peso molecular e heparina não fracionada vem sendo objeto de críticas devido ao fato de alguns desses estudos terem apresentado uma baixa incidência de eventos. Desta forma, haveria pouco poder estatístico dessa metanálise para a detecção de diferenças entre tratamentos, levando a um erro tipo II.
Limitações metodológicas
Baseado nos resultados desses ensaios clínicos, pode-se concluir que as heparinas de baixo peso molecular são pelo menos tão eficazes quanto a heparina não fracio-nada e que a enoxaparina foi a única heparina de baixo peso molecular a demonstrar alguma superioridade sobre a heparina não fracionada 44. Esses achados sugerem que
possa haver diferenças de eficácia entre as heparinas de baixo peso molecular 29. Tanto diferenças farmacológicas
quanto metodológicas poderiam explicar os discrepantes resultados entre os ensaios clínicos randomizados (tabs. II, III e IV).
Quanto ao critério de seleção nos estudos ESSENCE 25
e TIMI 11B 27, os pacientes que foram randomizados haviam
tido o episódio de dor torácica até 24h antes, enquanto que nos ensaios FRIC 24 e FRAXIS 26, até 72h. Outra diferença
se refere ao risco dos pacientes selecionados em cada estudo. Teoricamente, quanto maior o risco absoluto do indivíduo, maior o benefício potencial de uma intervenção terapêutica ou preventiva 28. Nos dois estudos que
187 187 187 187 187 heparina não fracionada, a amostra possuía maior risco
potencial. Por exemplo, no ESSENCE 25 e no TIMI 11B 27
havia uma proporção maior de pacientes com infarto agudo do miocárdio não-Q (21 e 34%, respectivamente) em relação ao estudo FRIC 24, no qual apenas 16% tinham esse
diag-nóstico. Adicionalmente, as taxas de revascularização miocárdica, as quais também são um marcador de risco, variaram entre os diferentes ensaios clínicos. Por exemplo, a taxa cumulativa de revascularização, tanto no braço inter-venção quanto no braço placebo do estudo FRIC 24, foi
aproximadamente 19%, a qual é substancialmente menor do que os valores do ESSENCE 25, que foram de 32,2% e de 27%
nos grupos controle e intervenção respectivamente. As doses das heparinas de baixo peso molecular e mesmo das heparinas não fracionadas foram diferentes de estudo para estudo, de modo que a intensidade da anticoa-gulação provavelmente variou entre os ensaios clínicos.
Viabilidade econômica
Dentro da perspectiva de uma prática médica baseada não somente em evidências mas também em custo-efetivi-dade, cada vez mais tem se dado ênfase às análises econô-micas 45. Já existia evidência satisfatória de que as heparinas
de baixo peso molecular eram mais custo-efetivas do que a heparina convencional em outras situações clínicas, como no tratamento e prevenção da trombose venosa profunda 46-48.
Em 1998, foi publicado um subestudo econômico a partir do ensaio clínico ESSENCE, envolvendo 923 pacientes 49. O
custo médico total por paciente não foi diferente para a enoxaparina e a heparina convencional na hospitalização inicial (U$ 11,857 e U$ 12,620, respectivamente). Em 30 dias de tratamento, contudo, obteve-se uma economia cumula-tiva de U$ 1,172 por paciente com o emprego da enoxapa-rina. O delineamento mais adequado para avaliar-se a ques-tão seria a análise de custo-utilidade (que leva em conta quantidade e qualidade de vida); contudo, na ausência dessa, pode-se considerar que a enoxaparina apresenta vantagem econômica sobre a heparina não fracionada. Uma análise comparativa entre custos diretos da utilização de heparina fracionada e de baixo peso realizada no Hospital de Clínicas de Porto Alegre mostrou um custo semelhante entre as heparinas. Levando em consideração gastos com os fármacos, de laboratório e utilização de bombas de infusão o resultado foi favorável às heparinas de baixo peso mole-cular. Com esse resultado favorável, julgou-se desne-cessária um análise de custo-efetividade
Conclusão
A partir dos resultados das evidências revisadas conclui-se que as heparinas de baixo peso molecular possuem recomendação classe I no tratamento das síndro-mes coronarianas agudas (ou seja, indicação baseada em
Tabela III - Características dos estudos randomizados de fase aguda que compararam heparinas de baixo peso molecular com a heparina não fracionada em angina instável
Características ESSENCE TIMI 11B FRIC FRAXIS Gurfinkel
0HBPM Enoxaparina Enoxaparina Dalteparina Nadroparina Nadroparina
30mg em bolo
Posologia 1mg/kg bid 2-8dias 1mg/kg bid 3-8dias 120UI/kg bid 6dias 87UI/kg bid 6dias 214UCI/kg bid 6dias
HNF Bolo+infusão Bolo+infusão Bolo+infusão Bolo+infusão Bolo+infusão
2-8 dias 3-8 dias (bid após 48h) 6dias 6 dias 5-7 dias
Angina Instável 70% 59% 84% 75% 62% IAM não-Q 21% 34% 16% 15% 38% Hipertensão 54% 50% 39% 54% 32% IAM prévio 46% 32% 25% - 29% Fumantes 24% 27% 27% 23% 20% Uso de AAS 62% 83% 56% 56% 36%
IAM- infarto agudo do miocárdio; AAS- ácido acetilsalicílico.
Tabela IV - Resumo do efeito das heparinas de baixo peso molecular versus heparina não fracionada sobre desfechos combinados (morte, infarto do miocárdio, angina refratária ou necessidade urgente revascularização) nos grandes ensaios clínicos randomizados
Estudo Desfecho Seguimento HBPM Heparina NNT (Intervalo de Confiança 95%)
FRIC Morte/IAM/angina 6 dias 9.3% 7.6% 59 (NND 90 até ! até NNT 22)
ESSENCE Morte/IAM/angina 14 dias 16.6% 19.7% 31 (17 até 191)
FRAXIS Morte/IAM/angina 14 dias 17.8% 18.1% 333 (NND 35 até ! até NNT 29)
TIMI 11B Morte/IAM/revasc. 14 dias 24.6% 26.2% 62 (NND 91 até ! até NNT 23)
* os intervalos de confiança de 95% para o NNT (número necessário para tratar) estão expressos segundo a recomendação de Altman DG. Confidence intervals for the number needed to treat. Br Med J 1998; 317: 1309, onde NND = número necessário para o dano; IAM- infarto agudo do miocárdio;
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Referências
evidências obtidas em estudos randomizados adequada-mente delineados, com desfechos clinicaadequada-mente relevantes e poder estatístico). Até o momento, a enoxaparina é a única heparina de baixo peso molecular que mostrou-se superior à heparina não fracionada, sendo a dalteparina e a nadro-parina no mínimo tão eficazes quanto a henadro-parina não fracio-nada (fig. 1). Isto sugere que a enoxaparina deve fazer parte do tratamento padrão atual da angina instável e infarto sem supradesnível do segmento ST, o que foi corroborado por diretrizes conjuntas recentes da Associação Americana de Cardiologia e Colégio Americano de Cardiologia 50. A
hepa-rina não fracionada seria utilizada em pacientes de alto risco sujeitos a angiografia, angioplastia e antagonistas IIb/IIIa, embora existam estudos em andamento sobre a utilização de heparinas de baixo peso molecular em angioplastia coro-nariana. Adicionalmente, as heparinas de baixo peso mo-lecular tornam-se opções atrativas em síndromes coro-narianas agudas, visto que a monitorização é desnecessária na maior parte dos pacientes e dispensa-se o uso de bombas de infusão endovenosa e ajustes constantes de dose.
Comparações diretas entre a enoxaparina, a daltre-pariana e a nadroparina, ficam comprometidas pelas diferenças farmacológicas e metodológicas entre os estudos, o que só seria possível com estudos randomizados comparativos delineados com tal objetivo.
No contexto do manejo contemporâneo das síndro-mes coronarianas agudas, as heparinas de baixo peso mole-cular podem ser utilizadas conforme a estratificação do risco dos pacientes. Pacientes de baixo risco devem receber ácido
Fig. 1- Efeito das HBPM sobre desfecho combinado nos grandes estudos randomizados
acetilsalicílico, betabloqueadores, nitratos e realizar testes não invasivos de indução de isquemia. Para pacientes com risco intermediário deve ser adicionado heparina de baixo peso molecular. Finalmente, pacientes de alto risco, caracte-rizados por alterações extensas no eletrocardiograma e au-mento de marcadores séricos de isquemia e lesão, poderiam receber, além das heparinas de baixo peso molecular, inibi-dores dos receptores da glicoproteína IIb/IIIa por via intra-venosa e devem ser considerados para revascularização miocárdica. Neste caso, pode-se optar pelo uso de heparina não fracionada até que novas evidências indiquem qual conduta é mais eficiente.
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