Rocha, Taciano Dias de Souza.
Aerossolterapia em indivíduos obesos com ou sem DPOC: análise do padrão de deposição pulmonar e determinação de fatores
preditores / Taciano Dias de Souza Rocha. - 2019. 172f.: il.
Tese (Doutorado) - Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Fisioterapia. Natal, RN, 2019.
Orientador: Armèle Dornelas de Andrade. Coorientador: James B Fink.
Coorientador: Myrna B Dolovich.
1. Aerossolterapia Tese. 2. Fisioterapia Respiratória -Tese. 3. Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica - -Tese. 4.
Tomografia Computadorizada - Tese. I. Andrade, Armèle Dornelas de. II. Fink, James B. III. Dolovich, Myrna B. IV. Título. RN/UF/BSCCS CDU 615.816
Catalogação de Publicação na Fonte. UFRN - Biblioteca Setorial do Centro Ciências da Saúde - CCS
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM FISIOTERAPIA
DOUTORADO EM FISIOTERAPIA
Taciano Dias de Souza Rocha
Aerossolterapia em indivíduos obesos com ou sem
DPOC: análise do padrão de deposição pulmonar e
determinação de fatores preditores.
Natal – RN
2019
Taciano Dias de Souza Rocha
Aerossolterapia em indivíduos obesos com ou sem
DPOC: análise do padrão de deposição pulmonar e
determinação de fatores
preditores.
Orientadora:
Profa. Dra. Armèle Dornelas de Andrade
Departamento de Fisioterapia da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE); Laboratório
de Fisiologia e Fisioterapia Cardiopulmonar da UFPE (LACAP), PE, Brasil.
Coorientador:
Prof. Dr. James B. Fink
Georgia State University; Atlanta, GA, United States.
Orientadora Externa do Doutorado Sanduíche:
Profa. Myrna B Dolovich, B.Eng., P.Eng.
Faculty of Health Sciences, Dept Medicine, McMaster University, Hamilton, ON, Canada
Tese de doutorado apresentada ao
Programa
de
Pós-Graduação
em
Fisioterapia,
do
Departamento
de
Fisioterapia da Universidade Federal do
Rio Grande do Norte como requisito
parcial para a obtenção do título de
Doutor em Fisioterapia.
Aos meus alicerces de caráter e decência, Eraldo Rocha e Albagli Rocha,
por dedicarem suas vidas à formação de seus filhos com paixão e muita fé
em Deus. Obrigado por serem grandes exemplos da dedicação aos estudos.
O amor de vocês por todos nós dá força para traçarmos nossos caminhos
com coragem e positividade. Tenho muito orgulho da história de nossa
família.
À minha esposa Juliana Rio pelo amor, apoio e dedicação à nossa família.
Por todos os dias juntos, com palavras de encorajamento e confiança, muito
obrigado.
Aos meus filhos Pedro Rocha e Luana Rocha, que me ensinam diariamente
que ser exemplo é amar incondicionalmente. Vocês são meu maior
AGRADECIMENTOS
Agradeço a Deus pelas oportunidades que se apresentam em minha vida e
pela graça de poder usufruí-las. Santificado seja o nosso senhor Jesus
Cristo!
Aos participantes dos estudos que voluntariamente auxiliaram o
desenvolvimento da pesquisa, doando seu tempo, confiando em nossa
equipe e buscando nosso apoio. Meu muito obrigado.
Aos meus pais pela formação religiosa e moral que me fazem seguir com fé
e esperança a cada novo dia.
À minha esposa Juliana Rio, com quem com muito amor construí uma
família linda e amorosa e passo os melhores dias de minha vida. Obrigado
por cada momento que passamos, cada gesto, sorriso e aprendizados,
juntinhos nessa grande caminhada.
À professora Armèle Dornelas, professora, pesquisadora e formadora de
pessoas, por compartilhar de sua experiência, inquietude científica e
conhecimentos. Obrigado por ter me acolhido nessa equipe incrível do
LACAP. Sinto-me honrado em dizer que fiz e faço parte desse grupo. “A
palavra encoraja, o exemplo arrasta” (autor desconhecido). Seu exemplo
nos “arrasta” para sermos sempre melhores. Obrigado.
A James B. Fink pelo conhecimento compartilhado de forma sempre gentil
e humilde. Sua presença me trouxe ainda mais segurança na caminhada.
À Professora Myrna B. Dolovich pelos ensinamentos passados em um ano
de trabalho e estudos. Seu modo de ver o mundo e sua experiência são
exemplos que nunca sairão de minha cabeça. Mente brilhante e coração
enorme. Obrigado.
A Rod Rhem. Sua genialidade, tão grande quanto a sua humildade, me
fizeram olhar o mundo por outro prisma. Obrigado pelas conversas,
sugestões, ensinamentos. Recebestes um forasteiro, inexperiente na prática
de laboratório, com tanta atenção e gentileza que eu me senti
imediatamente acolhido e a vontade. Muitíssimo obrigado.
Ao BTO. Grandes amigos do meu coração. Uma enorme família com uma
longa história de amor e cumplicidade. Pessoas que talvez nem façam ideia
do quanto são importantes para mim e para minha família. Irmãos que Deus
me deu e que trazem alegria em todos os momentos. Meu muito obrigado.
Aos amigos e colegas do LACAP pelos momentos ímpares que passamos
em pesquisas, coletas, reuniões, cafés, comemorações etc. Cada um segue
um caminho, mas mantém no peito o carinho de ter sido família LACAP.
À Helga Muniz (Helguita) ser uma grande amiga e encorajadora de todos
os passos seguidos por mim. Minha parceira de publicações, aperreios,
risadas e conquistas. Exemplo de pessoa e profissional. Muito obrigado.
À Renata Pereira (Renatinha) por ser Renatinha. O ser humano mais
cândido e gentil da UFPE. Obrigado pelos risos e memes; pelos puxões de
orelha; pelos ouvidos sempre a disposição; pelos ensinamentos; por existir.
À Catarina Rattes por ter sido uma grande parceira e amiga em todos os
momentos dessa caminhada. Muitos choros, sorrisos, coletas e conquistas.
Obrigado por tudo. Que Deus a abençoe e a conduza para realizar todos os
seus objetivos sempre.
A Caio Morais, por ter emprestado um pouco de sua genialidade e amizade
pelo tempo que pudemos pesquisar juntos. Sinto-me orgulhoso por ter
trabalhado com você.
Aos amigos da Medicina Nuclear HC-UFPE que nos acolheram com tanto
carinho, permitindo que o processo de coleta fosse suave e muitas vezes
divertido. Todos como uma grande família, em prol do foco principal que é
o bem-estar dos pacientes.
Aos amigos da Tomografia Computadorizada HC-UFPE pela paciência e
dedicação ao nosso grupo.
A todos os colegas professores do DEFISIO, tanto do LACAP quanto de
todos os outros laboratórios, meu muito obrigado pelo carinho sempre.
Sinto-me em casa no DEFISIO e os admiro muito. Parabéns por serem
exemplo de dedicação e excelência em tudo que fazem.
À minha amiga Niége Melo, sempre disposta a ajudar, seja com uma
conversa, uma dica, um abraço ou apenas um sorriso. Obrigado.
Ao programa de doutorado da UFRN, em atenção a toda equipe
responsável por esse belo programa. É uma honra ter passado por uma casa
onde pude aprender muito sobre a prática da fisioterapia e a pesquisa
científica de alta qualidade. Obrigado por me receberem tão bem.
RESUMO
Introdução
:
A obesidade é responsável por desencadear diversas alterações sistêmicas, aumentar a severidade e a morbidade de doenças existentes. Indivíduos obesos com doenças respiratórias, como a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) apresentam maiores índices de dispneia, piores estados gerais de saúde, maior consumo de medicações e baixa efetividade do uso de medicações inalatórias, comparados a pacientes com peso normal. Torna-se necessário buscar a definição dos fatores responsáveis pela baixa efetividade no uso desse tipo de medicação na população obesa. Além disso, o uso de Aerossolterapia via cânula nasal de alto fluxo para melhorar o padrão de deposição nessa população necessita ser estudado.Objetivos
:
1- Analisar a associação entre variáveis anatômicas de vias aéreas superiores de indivíduos obesos saudáveis e o percentual de deposição pulmonar de radiofármaco inalado e analisar os fatores preditores para essa deposição.
2 – Analisar a deposição pulmonar de radiofármaco inalado, via Cânula Nasal de Alto Fluxo (CNAF), em pacientes com DPOC (obesos e não obesos)
3 - Desenvolver um modelo de orofaringe realístico, impresso em 3D (3DOR), a partir de tomografia computadorizada de um voluntário saudável, capaz de ser utilizado em testes in vitro.
Método
:
O estudo foi realizado em duas partes: pesquisas in vivo e in vitro. A primeira parte (e.g., pesquisa in vivo) foi composta por dois estudos. O primeiro estudo foi um ensaio clínico controlado, não randomizado, com indivíduos obesos e não obesos. Foram avaliadas: características antropométricas e anatômicas de vias aéreas superiores (Tomografia Computadorizada e escore Mallampati modificado). Todos voluntários inalaram radiofármaco (99mTc-DTPA; 1mci), com broncodilatador bromidrato de Fenoterol e brometo de ipratrópio, utilizando nebulizador de membrana (MESH) em respiração tranquila (volume corrente). As comparações de deposição ocorrem entre o grupo obesos e o grupo não obesos. Enquanto isso, o segundo estudo foi um ensaio clínico to tipo crossover, onde pacientes com DPOC inalaram radiofármaco(99mTc-DTPA; 1mci), com broncodilatador bromidrato de Fenoterol e brometo de ipratrópio em dois dias diferentes (pelo menos dois dias de intervalo entre eles). Em um dia a inalação ocorria de forma simples, utilizando nebulizador de membrana (MESH), em outro dia a inalação ocorria via CNAF. A sequência da intervenção foi randomizada previamente, havendo um intervalo mínimo de dois dias entre intervenções (tempo de washout). A segunda parte (in vitro), por sua vez, foi composta pela elaboração de um modelo realístico da orofaringe (3DOR) de um voluntário adulto saudável, baseado em imagens de tomografia computadorizada das vias aéreas superiores durante pausa inspiratória, com a boca aberta. O modelo foi então impresso em impressora 3D e pôde-se avaliar os efeitos das características anatômicas sobre a inalação de medicação via nebulizador Mesh e a influência da utilização do espaçador para esse nebulizador. Em um sistema in vitro associado a um simulador de respiração, foi utilizado o sulfato de Salbutamol com o nebulizador Mesh, com (VMc) ou sem o espaçador (VM) . Além disso, houve comparação da utilização do 3DOR em relação ao dispositivo de entrada padrão para estudos in vitro (United States Pharmacopea Inlet; USP). Os resultados consideram a quantidade de medicação recuperada na orofaringe ou USP, assim como nos filtros (inspiratório e expiratório), como sendo percentual do total de medicação emitida pelo nebulizador.
Resultados do estudo 1: Participaram do estudo 27 indivíduos (17 indivíduos não obesos e 12 obesos). Os voluntários do grupo obeso apresentaram deposição pulmonar 30% menor do que os não obesos (p=0,01; IC 95% 0,51 a 4,91). As variáveis anatômicas referentes à forma das vias aéreas diferiram entre os grupos, sendo o diâmetro anteroposterior da região retroglossal de obesos 29% maior (p<0,01; IC 95% -5,44 a -1,1), enquanto o diâmetro lateral foi 42% menor (p=0,03; IC 95% 0,58 a 11,48), comparado aos indivíduos não obesos. A área de secção transversa da região retropalatar e sua relação com a área de secção transversal na região retroglossal também foram menores em obesos (p<0,05). Nenhuma dessas variáveis apresentou correlação com a deposição pulmonar do aerossol inalado. Enquanto isso, o IMC mostrou-se responsável por 32% da variância da deposição pulmonar (p<0,001; β -0,28; IC 95 %-0,43 a -0,11). Quando analisados sob a subdivisão de classes Mallampati modificado, indivíduos obesos classe 4 apresentaram 44% menos deposição pulmonar de radiofármaco inalado do que os não obesos na mesma classificação.
Conclusão do estudo 1: As alterações anatômicas de vias aéreas superiores, decorrentes da obesidade, parecem não interferir na deposição pulmonar mais do que o IMC por si só. Porém, a obesidade associada à classe 4 de Mallampati modificado foi responsável por uma maior redução na deposição pulmonar entre obesos e não obesos, representando um fator preditor de má deposição pulmonar de radioaerossol nesses indivíduos.
Resultados do estudo 2: Participaram deste estudo 11 voluntários com DPOC (4 obesos), em um formato crossover, compondo os seguintes grupos: Controle e CNAF. O grupo controle apresentou uma mediana do percentual de deposição pulmonar de 2,8% (IQR 3), entretanto, quando a inalação foi realizada pela CNAF, a porcentagem depositada nos pulmões foi de 3,0% (IQR 1,3, p> 0,05; Teste de Mann-Whitney). Enquanto isso, a região central dos pulmões apresentou menor deposição no grupo CNAF (42% IQR 6), enquanto a região externa foi maior (58% IQR 6), comparada ao grupo controle (47% IQR 7 e 53% IQR 7, respectivamente). Em relação à região extra pulmonar, a deposição nas vias aéreas superiores foi maior com a CNAF em comparação com o grupo controle (28% IQR 8 e 11% IQR 5, respectivamente, p = 0,01). Entretanto, uma menor deposição de aerossóis nas vias aéreas inferiores foi observada na CNAF (0,3% IQR 0,2 e 0,8% IQR 0,9, respectivamente, p = 0,03). A análise estratificada com base no IMC (ou seja, obesos e baixo IMC) não mostrou um comportamento diferente na deposição de aerossóis nos pulmões entre esses dois grupos quando submetidos à CNAF.
Conclusão do estudo 2: A inalação de alto fluxo pela Cânula Nasal não interferiu no padrão de deposição pulmonar nos voluntários com DPOC, comparados a inalação via nasal sem alto fluxo. Além disso, esse método de inalação não se mostrou capaz de promover benefícios à terapia de inalação em indivíduos com IMC elevado.
Resultados do estudo 3: O uso do espaçador provocou uma redução na quantidade de medicamento exalado (retido no filtro expiratório) de 48 (7) para 6 (1)%, com o uso do USP, e de 52 (10) para 14 (2)% com o 3DOR. A quantidade de medicação retida no filtro inspiratório aumentou de 35 (2) para 61(2)% e 26 (3) para 43 (2)% no USP e 3DOR respectivamente. Por sua vez, o percentual de medicação retida no USP foi de 2(0.6) e 3(1)%, para VM e VMc, respectivamente. Em contraste, 12(4) e 22(4)% no
3DOR. A comparação de média do percentual depositado no filtro inspiratório (USP vs 3DOR) mostrou uma diferença de média significativa (18%; CI 95% 15 a 21%).
Conclusão do estudo 3: O uso do nebulizador Mesh com espaçador promoveu uma dose medicamentosa inspirada significativamente maior para os dois dispositivos de entrada analisados, enquanto no filtro expiratório observou-se uma redução no percentual de medicação retido. Sugere-se desse modo, que o espaçador age como um reservatório da névoa produzida durante a fase expiratória, permitindo uma maior disponibilidade de medicação para a fase inspiratória. Além disso, a baixa deposição de medicação no USP, pode ser devida, além da sua forma, ao menor volume em comparação ao 3DOR, e seu uso seria capaz de superestimar o efeito da intervenção analisada. Com isso, as propriedades do dispositivo de entrada para esse tipo de pesquisa (in vitro) mostram-se importantes para o desfecho final.
ABSTRACT
Introduction: Obesity is responsible for triggering several systemic alterations, increasing the severity and morbidity of existing pathologies. Obese individuals with respiratory diseases, such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD), have higher rates of dyspnea, worse overall health, higher consumption of medications and a lower effectiveness of inhaled medications compared to patients with normal weight. Thus, it is important to understand which factors are responsible for the low
effectiveness inhaled medication in the obese population. In addition, the possibility of implementing aerossoltherapy via a high-flow nasal cannula to improve the deposition pattern in this population has not yet been described.
Objectives:
Study 1- To analyze the association between anatomic variables of the upper airways of healthy obese individuals and the percentage of pulmonary deposition of inhaled
radiopharmaceuticals. Find predictors for this deposition.
Study 2 - To analyze inhaled aerosol pulmonary deposition via High Flow Nasal Cannula (HFNC) in patients with COPD (obese and non-obese)
Study 3 – To develop a realistic 3D printed oropharynx from a computed tomography of a healthy adult volunteer and it on in vitro measurements.
Methods: This research was subdivided into two distinct parts: in vivo and in vitro. The first part was composed of two studies. The 1st Study was a non-randomized
controlled clinical trial with obese and non-obese individuals. The following were evaluated: upper airway anatomical and anatomical characteristics (Computed Tomography and modified Mallampati score). All volunteers inhaled
radiopharmaceutical (99mTc-DTPA; 1mci), with bronchodilator Fenoterol
hydrobromide and ipratropium bromide using membrane inhaler (MESH) during quiet breathing (tidal volume). Deposition comparisons were performed between obese group and the non-obese groups. Meanwhile, the 2nd Study was a crossover trial where
patients with COPD inhaled radiopharmaceutical (99mTc-DTPA; 1mci), with
bronchodilator Fenoterol hydrobromide and ipratropium bromide on two different days (at least two days apart). One day, inhalation occurred simply using membrane inhaler (MESH), while in the other day the inhalation occurred via the CNAF. The sequence of
the intervention was previously randomized. In turn, the Second part presents the development of a 3D printed oropharynx (3DOR) from a healthy adult volunteer, based on upper airways tomographic images during an inspiratory pause, with the mouth opened. With the model, it was possible to evaluate the effects of the anatomic characteristics over the aerosol inhalation using a Mesh nebulizer and how a Mesh-camber could affect the inhaled dose. In an in vitro system, attached to a breath
simulator, a Mesh nebulizer was used to deliver Salbutamol Sulphate, with and without a Mesh-chamber, through two distinct inlets: 3DOR and USP (United States
Pharmacopeia Inlet). As outcome measurements, we have considered the amount of medication deposited in the 3DOR and USP, as well as in the filters (inspiratory and expiratory), as a percentage of the total loaded dose in the Mesh nebulizer.
Study results 1: Participated in the study 17 non-obese and 12 obese subjects. The volunteers of the obese group had 30% lower pulmonary deposition than non-obese patients (p = 0.01, 95% CI 0.51 to 4.91). Anatomical variables related to airway shape differed between groups. The anteroposterior diameter of the obese retroglossal region was 29% higher (p <0.01, 95% CI -5.44 to -1.1), while the lateral diameter was 42% lower (p = 0.03, 95% CI % 0.58 to 11.48), compared to non-obese individuals. The sectional area of the retropalatar region and its relationship with the cross-sectional area in the retroglossal region were also lower in obese (p <0.05). None of these variables correlated with pulmonary deposition of the inhaled aerosol. Meanwhile, BMI was responsible for 32% of the variance of pulmonary deposition (p <0.001; β -0.28; 95% CI -0.43 to -0.11). When analyzed under the subdivision of modified Mallampati grades, obese class 4 subjects had 44% less pulmonary deposition of inhaled radiopharmaceuticals than non-obese subjects in the same classification.
Conclusion of Study 1: The anatomical alterations of upper airways, due to obesity, seem to not interfere in pulmonary deposition more than BMI alone. However, obesity associated with modified Mallampati class 4 was responsible for an exacerbation of the difference in pulmonary deposition between obese and non-obese individuals, which may be a detrimental factor to the offer of inhaled medication in the obese population.
Results of study 2: After the screening, 11 COPD patients participated in the study. The control group presented a median percentage of pulmonary deposition of 2.8%
(IQR 3), meanwhile, HFNC was 3.0% (IQR 1,3, p> 0.05; Mann-Whitney test). Despite the similarity in the total lung deposition, the aerosol penetration index was significantly higher in the HFNC group (1.38 IQR 0.37) than in the Control group (1.12 IR 0.34; p=0.023)The deposition in the upper airways was higher with HFNC compared to the control group (28% IQR 8, and 11% IQR 5, respectively, p = 0.01). Stratified analysis based on BMI (i.e. obese and normal weight) did not show additional benefits to the obese patients submitted to HFNC.
Conclusion of Study 2: The high flow nasal cannula as an aerossoldelivery method presented a similar pulmonary aerossoldeposition in COPD patients. Although, the intervention allowed a higher peripheral aerosol lung deposition. Conversely to our hypothesis, the positive pressure generated by the high flow device did not seem improve the aerosol pulmonary deposition in the obese subjects.
Results of Study 3: When the USP Inlet with VMc was used, the drug on EF was reduced from 48(7) to 6(1)%, and with the 3DOR, 52(10) to 14(2)%. The mass in the IF increased from 35(2) to 61(2)% and 26(3) to 43(2)% for USP and 3DOR respectively. Losses in the USP were 2(0.6) and 3(1)% for VM and VMc, respectively. In contrast 12(4) and 22(4)% in 3DOR. T-test for the IF (USP vs 3DOR) showed a mean diff. of 18% (CI 95% 15-21).
Conclusion of Study 3: The use of a mesh-chamber for inhalation procedure allowed a large increase in the amount of medication collected in the inspiratory filter with both inlets. Meanwhile, the expiratory filter percentage presented a significant reduction, suggesting that the mesh-chamber acts as a reservoir during the exhalation promoting a larger availability of aerosol during the inspiration. A lower deposition in the USP inlet may, overestimated drug delivered distal to the inlet, indicating that inlet choice can affect dose measurements.
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 - Efeito mecânico da compressão pulmonar em obesos, comparados a não obesos (A). Há redução da expansibilidade e, consequentemente, da capacidade residual funcional e do volume residual (B). Fonte: Adaptado de PETERS, U.; SURATT, B. T.; BATES, J. H. T.; DIXON, A. E.; BCH, B. M. Beyond BMI Obesity and Lung Disease. Chest, March, p. 702–709, 2018
Figura 2 –Modelos conceituais da mecânica das vias aéreas superiores. A via aérea superior é modelada como um tubo colapsável (esquerda). À direita, o conceito de compressão pelos dos tecidos moles. A linha preta tracejada indica redução da área faríngea à medida que a massa de tecido (vermelho) aumenta (setas vermelhas) Modificado de: BILSTON, L. E.; GANDEVIA, S. C. Biomechanical properties of the human upper airway and their effect on its behavior during breathing and in obstructive sleep apnea. Journal of applied physiology (Bethesda, Md. : 1985), v. 116, n. 3, p. 314– 24, 2014.
Figura 3 - Avaliação ABCD da DPOC. Ferramenta de análise de severidade e morbidade da DPOC nos pacientes. Adaptado de GOLD (2018).
Figura 4 - Representação esquemática do trato respiratória humano. A inalação por visa nasal ou oral deve percorrer toda a área da região extra torácica, em seguida da região traqueobrônquica, para então atingir seu alvo na região pulmonar. Modificado de: Cheng YS: Mechanisms of Pharmaceutical Aerosol Deposition in the Respiratory Tract. AAPS PharmSciTech 2014;15(3):630-640.
Figura 5 - Percentual de deposição de aerossol inalado na orofaringe, brônquios/vias aéreas e nos alvéolos, em função do diâmetro das partículas, quando inaladas via oral. Destacado em vermelho a amplitude considerada como partículas respiráveis. Adaptado de: LAUBE, B. L. et al. What the pulmonary specialist should know about the new inhalation therapies. European Respiratory Journal, v. 37, n. 6, p. 1308–1331, 2011
Figura 6 - Nebulizador de membrana (NM) (MESH, Aeroneb® Pro; Aerogen Nektar Corporation, Galway, Ireland).
Figura 8 - Diferentes posicionamentos do inalador no circuito da Cânula Nasal de Alto Fluxo. 1- Antes do umidificador; 2- Após o umidificador; 3- Imediatamente antes da cânula. Modificado de: RÉMINIAC, F.; VECELLIO, L.; PETITCOLLIN, A.; et al. Aerosol Therapy in Adults Receiving High Flow. v. 28, n. 0, p. 1–8, 2015.
Figura 9 - Balança de Bioimpedância InBody R20.
Figura 10 - Circuito utilizado para o procedimento de inalação.
Figura 11 - Circuito utilizado para inalação via Cânula Nasal de Alto Fluxo. Figura 12 - Segmentação da via aérea a partir da tomografia computadorizada. Figura 13 - Desenvolvimento do modelo em 3D da orofaringe (3DOR).
Figura 14 - Simulação de respiração. 1- Simulador de respiração (adulto), frequência respiratória 15ipm e volume corrente de 500ml; 2- Modelo de orofaringe impresso em 3D; 3- Filtro Inspiratório; 4- Nebulizador Mesh conectado a tubo T; 5- Filtro Expiratório.
Figura 15 Combinações utilizadas no estudo. USP (sem e com espaçador, A e B, respectivamente) e 3DOR (sem e com espaçador, C e D, respectivamente).
ARTIGO 1
Figure 1 - Upper airways computed tomography (sagittal view). Horizontal dotted lines (on white bars) demarcate upper and lower airway (hard palate and epiglottis base,
respectively).
Figure 2 - Circuit used for the inhalation procedure. 1) Mouthpiece; 2) Adapter; 3) Tube; 4) MESH Nebulizer; 5) Expiratory Filter; 6) Nasal clip.
Figure 3 - Delimitation of Regions of Interest (ROIs). A. Posterior Thorax Image (same methodology used in Anterior Thorax); B. Anterior Face Image (Oropharynx and
Figure 4 - Study flowchart
Figure 5 - Demonstration of the difference between non-obese (A) and obese (B), considering the variables: LAT (retroglossal lateral dimension); AP (retroglossal
anteroposterior dimension); LAT / AP (ratio between these two variables). Horizontal
arrows represent LAT, while vertical arrows, AP.
Figure 6 - Correlation between neck circumference and the following anatomical upper airways variables: A. LAT (retroglossal lateral dimension); B. AP (retroglossal
anteroposterior dimension); C. LAT / AP (ratio between these two variables); D. RP
(minimum retropalatal area); E. RG (minimum retroglossal area); F. RP / RG (ratio
between these two variables).
Figure 7 - Distribution of inhaled aerosol in the lungs (inner and outer regions) in both groups.
Figure 8 - Percentage of inhaled aerosol lung deposition between different classes of modified Mallampati scores in obese and nonobese groups.
ARTIGO 2
Figure 1 - Inhalation interfaces used in the study (control and high flow nasal cannula ) Figure 2 - Study Flowchart
ARTIGO 3
Figure 1 - In vitro system for drug delivery through two different inlets (3DOR and USP Inlet).
Figure 2 - Regional deposition of inhaled Salbutamol, presented as percentage of the nominal dose.
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 - Vantagens e desvantagens dos principais nebulizadores disponíveis.
Tabela 2 - Razões para a baixa aderência ao tratamento medicamentoso entre pacientes com DPOC
Tabela 3 - Mecanismos da Cânula Nasal de Alto Fluxo e seus benefícios.
ARTIGO 1
Table 1 - Characteristics of all volunteers (obese and nonobese)
Table 2 - Percentage distribution of total inhaled radiolabeled aerosol, in both groups.
Table 3 - Upper airway anatomical variables of volunteers from both groups.
ARTIGO 2
Table 1 - Participants data (anthropometry and spirometry; mean and standard deviation)
Table 2 - Aerossoldeposition in both groups (control and high flow nasal cannula)
Table 3 - Stratified analysis of aerossoldeposition (Low body mass index, < 30Kg/m2;
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
DPOC – Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica
CNAF – Cânula Nasal de Alto Fluxo
99mTc-DTPA - Ácido Dietilnotriaminopentacético Marcado com Tecnécio XVI
NM – Nebulizador de Membrana
WHO – World Health Organization
IMC – Índice de Massa Corpórea
PEEP - pressão expiratória positiva final
VEF1 – volume expiratório forçado no primeiro segundo
VEF1% - percentual do volume expiratório forçado no primeiro segundo predito para o indivíduo
CVF – Capacidade vital forçada
CVF% - percentual da capacidade vital forçada predita para o indivíduo
VEF1/CVF - Relação entre volume expiratório forçado no primeiro segundo e capacidade vital forçada (índice de Tiffeneau)
VEF1/CVF % - percentual da Relação entre volume expiratório forçado no primeiro segundo e capacidade vital forçada (índice de Tiffeneau) predita para o indivíduo.
MRC – Medical Research Council
UTI -Unidade de terapia intensiva
SABA - Short-acting bronchodilator
SAMA – Short-acting muscarinic antagonist
LAMA - Long-acting muscarinic antagonist
DAMM – Diâmetro aerodinâmico mediano de massa
FiO2 – Fração inspirada de oxigênio
TcCO2 – Dióxido de carbono transcutâneo
TcO2 – Oxigênio transcutâneo
IIQ - Intervalo interquartil
DP - Desvio padrão
VVAS - Volume da via aérea superior
AS - Área da superfície
CVA - comprimento da via aérea
ASTM - Área de secção transversal média
RP - Área retropalatar mínima
RG - Área retroglossal mínima
RP/RG - Relação entre RP e RG;
LAT - Diâmetro lateral retroglossal
AP - Diâmetro anteroposterior retroglossal
LAT/AP -R entre LAT e AP
SUMÁRIO
RESUMO Erro! Indicador não definido.
ABSTRACT XI
LISTA DE FIGURAS XIV
LISTA DE TABELAS XVII
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS XVIII
APRESENTAÇÃO 3
CAPÍTULO I - Introdução 4
CAPÍTULO II – Revisão da literatura 7
2.1.Obesidade 7
2.2.Alterações respiratórias no indivíduo obeso 8
2.3.Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) 12
2.4.Terapêutica Inalatória (Aerossolterapia) 14
2.5.Aerossolterapia em Pacientes com DPOC 18
CAPÍTULO III – Objetivos da pesquisa 25
Estudos in vivo 25
Primeiro estudo 25
Segundo estudo 26
Estudo in vitro 27
CAPÍTULO IV – Métodos do estudo 28
Estudos In vivo 28
4.1.Bioimpedância 29
4.2.Espirometria 30
4.3.Medidas antropométricas 30
4.4.Tomografia Computadorizada de Vias Aéreas Superiores 30
4.5.Procedimentos de inalação 31
4.6.Cintilografia Pulmonar 32
4.7.Cálculo da amostra 32
4.8.Aquisição da imagem tomográfica. 33
4.9.Modelo tridimensional digital 33
4.10. Simulação de Respiração 34
4.11. Procedimento de inalação 35
CAPÍTULO V - Análise Estatística 37
CAPÍTULO VI – Resultados 38
CAPÍTULO VII – Considerações finais 95
Perspectivas futuras e novos estudos 96
CAPÍTULO VIII – Referências bibliográficas 98
APRESENTAÇÃO
Esta tese de doutorado foi elaborada pelo aluno Taciano Dias de Souza Rocha para o programa de Pós-graduação em Fisioterapia da Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN) e é composta por 9 capítulos:
No primeiro capítulo encontra-se a introdução, na qual se contextualiza o objeto do estudo. O segundo capítulo é uma revisão da literatura, estruturada em forma de tópicos relacionados ao tema escolhido, de modo que, didaticamente, se possa desenvolver o raciocínio sobre o qual versa a questão do estudo. O terceiro capítulo descreve os objetivos do estudo, geral e específicos. No quarto capítulo os métodos utilizados para a resolução do problema são descritos de forma detalhada. O quinto capítulo descreve os métodos estatísticos utilizados e o sexto é composto pelos resultados da pesquisa (tese) sob a forma de 3 artigos originais.
Artigo 1 – Predictive anatomical factors of lung aerossoldeposition in obese individuals. Would modified Mallampati score be relevant? Clinical trial
Artigo 2 - Pulmonary deposition of inhaled radiolabeled aerosol via the high flow nasal cannula in obese e non obese COPD patients. Clinical trial
Artigo 3 - Does Adding a Holding Chamber to a Vibrating Mesh (VM) Nebulizer Affect Drug Delivery: Influence of a Test Model Component on Dose Measurements
O sétimo capítulo apresenta as conclusões desta tese, assim como as considerações finais, perspectivas futuras e aplicabilidade clínica. No oitavo capítulo, constam as referências bibliográficas, formatadas de acordo com as normas da Associação Brasileira de Normas Técnicas (ABNT). Por fim, o nono capítulo contém os apêndices e anexos da tese, dentre eles a produção acadêmica e colaborações.
CAPÍTULO I - INTRODUÇÃO
A obesidade é definida como acúmulo excessivo de gordura capaz de gerar danos à saúde do indivíduo, e apresenta caráter epidêmico afetando cerca de 13% da população adulta mundial (650 milhões de pessoas). (WHO, 2017) A prevalência mundial da obesidade triplicou desde 1975, tendo atualmente mais de 1,9 bilhões de adultos com sobrepeso, dos quais 650 milhões são obesos. (HAMANN, 2017) Os diferentes níveis de obesidade são classificados baseados no índice de massa corpórea (IMC) do indivíduo, sendo considerado obesos indivíduos com IMC acima de 30kg/m2.
Responsável por desencadear diversas alterações sistêmicas, como o aumento de fatores pró-inflamatórios, a obesidade promove um estado inflamatório geral que é capaz de aumentar a severidade de sinais e sintomas, e a morbidade de doenças existentes como as doenças respiratórias, por exemplo. (García-Rio et al., 2014) (McGarry et al. 2015) A associação entre obesidade e doenças respiratórias é crescente na população mundial, principalmente as doenças oriundas de processos inflamatórios de vias aéreas como a asma e a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC); ambas com alta prevalência. (CECERE; LITTMAN, 2011) (MCGARRY et al., 2015) Entre pacientes com DPOC, por exemplo, aproximadamente 30% são obesos. (GARCÍA-RIO et al., 2014)
A classificação da gravidade da DPOC depende, entre outros fatores, do grau das comorbidades existentes tais como: dispneia progressiva (piora com o exercício), tosse crônica persistente e expectoração crônica. Além disso, leva-se em consideração a frequência das exacerbações, eventos caracterizados pela piora dos sintomas respiratórios que extrapolam as variações do dia-a-dia, levando a atendimento médico e mudança na medicação. (GOLD, 2018) A associação da obesidade com a DPOC produz maiores índices de dispneia, piores estados gerais de saúde, menor tolerância ao exercício e maior probabilidade de apresentar sintomas depressivos (comorbidade frequente da doença) quando comparados a pacientes com peso normal. (GARCÍA-RIO et al., 2014) (YOHANNES et al., 2016)
A estratégia terapêutica para esta doença é principalmente medicamentosa e baseia-se no uso de broncodilatadores de uso crônico como β2-agonistas,
(GOLD, 2018) Além disso, em pacientes mais graves e com alta frequência de exacerbações, recomenda-se o uso de gliocorticoesteróides também. em sua maioria, administrados por via inalatória. (GOLD, 2018) A opção de tratamento por via inalatória apresenta várias vantagens, dentre elas promover o alívio mais rápido dos sintomas, é considerada mais segura para uso prolongado da medicação e principalmente apresenta menores efeitos adversos e colaterais comparados ao tratamento oral. (STEIN; THIEL, 2017a)
De acordo com Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), em pacientes com hipoxemia crônica severa em repouso, a oxigenioterapia de longa duração (>15 horas por dia) é indicada por aumentar a sobrevida do paciente. (GOLD, 2018) Umas das formas atuais de oferta de oxigênio, principalmente durante as hospitalizações, é a Cânula Nasal de Alto Fluxo (CNAF), responsável por entregar uma mistura de ar e oxigênio em altos fluxos de até 60L/min, de forma confortável para o paciente. Com base na literatura, a CNAF é capaz de gerar uma pressão expiratória positiva final (PEEP), contrabalancear a auto-PEEP do paciente e permitir um maior esvaziamento pulmonar. (SPOLETINI et al., 2015). O uso da CNAF tem sido sugerido como uma opção para oferta de medicações inalatórias, mas as evidências científicas ainda são escassas sobre a eficácia e o padrão de deposição de fármaco resultante dessa administração. (WILLSON, 2015);
O efeito da utilização de medicamentos inalatórios dependente da sua interação com receptores específicos, localizados nas vias aéreas, na musculatura lisa e outras partes do trato respiratório. No entanto, para que haja um efeito satisfatório, é necessário que o medicamento seja entregue nessas regiões alvo, de forma efetiva, tornando-se dependente do padrão de deposição pulmonar do medicamento. (FINK; COLICE; HODDER, 2013) O padrão de deposição não depende necessariamente da dose inalada de medicamento, mas de um conjunto de variáveis: tamanho das partículas aerossolizadas e calibre das vias aéreas. (DARQUENNE, 2012) Partículas muito grandes e vias aéreas mais estreitas provocam alta impactação na orofaringe, gerando perda de medicação e efeitos sistêmicos adversos, podendo atingir uma taxa de impactação em orofaringe de até 80%. (LEACH; COLICE; LUSKIN, 2009).
Até o presente momento não foram encontrados, nas bases de dados consultadas, publicações relativas à associação entre características anatômicas de vias aéreas e
impactação de medicação inalatória em indivíduos obesos avaliando os fatores responsáveis pela baixa efetividade no uso desse tipo de medicação na população obesa. No entanto, sabe-se que, entre outras influências, o IMC tem relação inversa com a largura da traqueia. Mais precisamente: para cada aumento de 1 kg/m2 no IMC há uma diminuição de 0,05 mm da largura traqueal, decorrente da compressão mecânica exercida pela camada adiposa no pescoço nesses indivíduos. Sendo assim, é possível hipotetizar que essa diminuição da largura traqueal exerça influência sobre a deposição de medicação inalada em indivíduos obesos. (D’ANZA; KNIGHT; GREENE, 2014)
Outro fator anatômico, capaz de caracterizar a dimensão individual da exposição da orofaringe, é a classificação do Mallampati modificado. Esta classificação, progride desde a classe I, na qual a orofaringe é muito exposta, até a classe IV onde há ausência de exposição da orofaringe no teste. (LAW, 2014) Este teste, utilizado na prática clínica, é capaz de gerar um conceito de via aérea muito ou pouco acessível, diante da necessidade de intubação orotraqueal. Esse entendimento, por sua vez, poderia ser extrapolado para prever a perviabilidade das vias aéreas superiores para a utilização mais efetiva de medicação aerossolizadas.
A necessidade de compreensão dos fatores que influenciam diretamente na efetividade da deposição de drogas inalatórias em pacientes obesos, com e sem DPOC, além da efetividade do uso da CNAF como meio de oferta de medicações inalatórias, permitiria a formulação de estratégias específicas de aplicação clínica direta no tratamento de pacientes com DPOC, obesos e não obesos.
CAPÍTULO II – REVISÃO DA LITERATURA
2.1. Obesidade
O aumento da prevalência da obesidade teve crescimento devido ao excesso do consumo de alimentos com alto valor calórico, ricos em gordura, associado à redução do nível de atividade física da população (principalmente no meio urbano), onde a obesidade provoca mais mortes do que o baixo peso. WHO (2017). De acordo com o Ministério da Saúde, uma em cada cinco pessoas no Brasil está acima do peso. A prevalência da doença passou de 11,8%, em 2006, para 18,9%, em 2016. O índice de obesidade aumenta com o avanço da idade, mas, mesmo entre os brasileiros de 25 a 44 anos ele é de 17%. (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2018)
A condição de obesidade é baseada principalmente no IMC dos indivíduos, calculado como peso em quilogramas, dividido pelo quadrado da altura em metros (peso/altura2), resultando em um valor de unidade kg/m2. Considera-se, para adultos (a partir de18 anos de idade), o IMC normal entre 18,5 e 24,99 kg/m2. A partir de 25 kg/m2, o indivíduo já é classificado com sobrepeso e, um pouco mais além, como pré-obeso até o IMC de 29,99 kg/m2. Quando o IMC é igual ou maior do que 30 kg/m2, já se considera a condição de obesidade. A partir desse limite, a obesidade é subdividida em obesidade classe I (30 a 34,99 kg/m2), classe II (35 a 39,99 kg/m2) e classe III (acima de 40 kg/m2). (WHO, 2017)
Pode haver algumas falhas na classificação da obesidade exclusivamente pelo IMC, em função do sexo, idade, etnia, no cálculo de indivíduos sedentários, na presença de perda de estatura em idosos, na presença de edema, entre outros fatores. O IMC pode ser menos preciso em indivíduos mais idosos, em decorrência da perda de massa magra e diminuição do peso, e normalmente superestima seu valor em indivíduos musculosos. (DIRETRIZES BRASILEIRAS DE OBESIDADE/ABESO, 2016) Um fator mais preciso para essa definição seria a distribuição da gordura corporal, pois a gordura visceral (intra-abdominal) apresenta-se como fator de risco potencial para doenças. No entanto, o IMC ainda é mais utilizado por ser simples e prático.(WHO, 2017)
Há disponibilidade de diversas técnicas para medida de gordura corporal e de composição corporal, que vão de recursos simples como medida de dobras cutâneas, a
análises laboratoriais, absorciometria de raio-X de dupla energia (DEXA) e análise de ativação de nêutrons. Entre as formas disponíveis na atualidade, uma que se destaca pela relativa simplicidade de uso é a análise de bioimpedância, que é baseada nas propriedades de condutância elétrica do corpo humano. (FOSBØL; ZERAHN, 2015)
Apesar das atuais formas de avaliação da distribuição de gordura medidas antropométricas dos indivíduos ainda são associadas a morbidade de doenças e caracterização como Síndrome Metabólica. Esta síndrome é definida quando a circunferência abdominal de homens é maior ou igual a 90 cm e de mulheres maior ou igual a 80 cm e ocorre associação com dois ou mais critérios como: elevados triglicérides, HDL<40mg/dl, PAS≥130 ou PAD≥85mmHg, ou glicemia em jejum ≥ 100mg/dl. (DIRETRIZES BRASILEIRAS DE OBESIDADE/ABESO, 2016)
Muito além de um simples acúmulo anormal de tecido adiposo, a obesidade associa-se com mudanças na microbiota intestinal e no metabolismo do indivíduo, provocando dislipidemia, alterações imunes, resistência à insulina, e alterações vasculares por fatores circulatórios produzidos no tecido adiposo. (KINGE; MORRIS, 2014) Juntos, esses fatores alteram a patogênese e a patofisiologia de diversas doenças nesses indivíduos, como as doenças respiratórias, por exemplo. (DÍAZ et al., 2011) Destaca-se que cada adição de 3 kg/m2 no IMC aumenta em 30% o risco de o indivíduo desenvolver doenças respiratórias fatais ou não fatais. (ANTHONISEN et al., 2002)
Diante da elevada morbidade das doenças que os indivíduos obesos apresentam, a quantidade de medicações que estes utilizam, para controle de doenças como asma e a doença pulmonar obstrutiva crônica, é consideravelmente maior em comparação dos indivíduos não obesos. (CECERE; LITTMAN, 2011; MCGARRY et al., 2015) De acordo com a literatura, pacientes obesos apresentam duas vezes mais chance de ter a prescrição de broncodilatadores de longa duração, e necessitam de um número significativamente maior de classes de medicações inalatórias, quando comparados aos não obesos. (CECERE; LITTMAN, 2011)
2.2. Alterações respiratórias no indivíduo obeso
O acúmulo de gordura no mediastino e nas cavidades abdominal e torácica, é responsável por alterações nas propriedades mecânicas dos pulmões e do gradil costal.
Com isso, o diafragma torna-se excessivamente elevado, diminuindo a capacidade de excursão, provocando uma redução de 22% da capacidade residual funcional em obesos moderados, e 33% em obesos severos (figura 1). Melo et al. (2014) e Peters et al. (2018)
Figura 1 Efeito mecânico da compressão pulmonar em obesos, comparados a não obesos (A). Há redução da expansibilidade e, consequentemente, da capacidade residual funcional e do volume residual (B).Em destaque (setas vermelhas) a CRF reduzida. Fonte: Modificado de PETERS, U.; SURATT, B. T.; BATES, J. H. T.; DIXON, A. E.; BCH, B. M. Beyond BMI Obesity and Lung Disease. Chest, March, p. 702–709, 2018
Diante da condição de dependência entre uma função pulmonar adequada e a biomecânica harmoniosa das estruturas que compõem o sistema respiratório, o tecido adiposo, em excesso, atua como um órgão endócrino e parácrino produzindo grande número de mediadores bioativos, capazes de gerar nesses indivíduos uma condição pró-inflamatória associada a redução do desenvolvimento dos pulmões, hiper-reatividade brônquica, maior risco de asma, e exarcebações de doenças. (MELO; SILVA; CALLES, 2014)
Na região do pescoço, o excesso de gordura é responsável pela formação de bolsões de tecido adiposo na região parafaríngea capazes de provocar estreitamento das
vias aéreas superiores. (BILSTON; GANDEVIA, 2014) Nesse sentido, a perda de peso (redução de IMC) é capaz de reduzir significativamente a gordura dos bolsões da região parafaríngea, além de reduzir a colapsibilidade, bem como a severidade de índices de apneia do sono. (CARBERRY; AMATOURY; ECKERT, 2017)
A patência de vias aéreas superiores depende do equilíbrio entre as forças que tendem a dilatá-las (atividade muscular) e as forças compressivas que tendem a colapsá-la (i.e., pressão negativa das vias aéreas durante a inspiração). (BILSTON; GANDEVIA, 2014; CARBERRY; AMATOURY; ECKERT, 2017) (Figura 2) Sobre as paredes das vias aéreas, ocorre o equilíbrio entre forças externas de estreitamento e forças internas de dilatação (CHENG et al., 2014). Em supino, o efeito compressivo do excesso de gordura é exacerbado com a gravidade, uma vez que o tecido mole é deslocado posteriormente comprimindo a via aérea. Assim, a estratégia de adaptação dos obesos, à menor área de secção transversa de vias aéreas superiores é a dilatação ativa das vias respiratórias durante a inspiração. (CHENG et al., 2014)
Figura 2 Modelos conceituais da mecânica das vias aéreas superiores. A via aérea superior é modelada como um tubo colapsável. B: conceito de compressão pelos dos tecidos moles. A linha preta tracejada indica redução da área faríngea à medida que a massa de tecido (vermelho) aumenta (setas vermelhas) Modificado de: BILSTON, L. E.; GANDEVIA, S. C. Biomechanical properties of the human upper airway and their effect on its behavior during breathing and in obstructive sleep apnea. Journal of applied physiology (Bethesda, Md. : 1985), v. 116, n. 3, p. 314–24, 2014.
A definição da obesidade baseada apenas no IMC individual, pode gerar um erro de compreensão dos seus efeitos sobre a condição pulmonar do paciente. Isto ocorre porque, em geral, apesar do tecido adiposo promover um efeito compressivo sobre as estruturas respiratórias (vias aéreas e gradil costal), se o padrão de distribuição do paciente for mais central do que periférico, os efeitos negativos serão ainda mais
evidentes. (OCHS-BALCOM et al., 2006) O efeito compressivo gera restrição dos movimentos da caixa torácica e atribui forças restritivas adicionais sobre os pulmões, promovendo redução da complacência do sistema respiratório como um todo, durante a respiração tranquila. Como consequência disto, em obesos, há uma progressiva redução do volume de reserva expiratório (VRE) comparados a indivíduos eutróficos. (LITTLETON; TULAIMAT, 2017) Em indivíduos obesos mórbidos, essa alteração torna-se mais evidente, aumentando seu trabalho respiratório e consumo de oxigênio. (O’DONNELL; CIAVAGLIA; NEDER, 2014)
As capacidades pulmonares, por sua vez, parecem não ser atingidas diretamente pela obesidade, pois recorrem à ativação muscular para se manterem. Assim, a capacidade pulmonar total (CPT), o volume residual (VR) e a relação VR/CPT são similares entre indivíduos obesos e não obesos. (LITTLETON; TULAIMAT, 2017).
De acordo com Jones e Nzekwu (2006), o impacto dos diferentes níveis de obesidade sobre os volumes pulmonares é baseado em uma relação inversa do IMC com o VRE. Este fato ocorre de forma exponencial e seu maior decaimento se apresenta entre os níveis de sobrepeso e obeso (IMC de 30Kg/m2), mantendo-se estável, mas torna a piorar na condição de obesidade mórbida, estabilizando-se novamente, próximo ao IMC de 35kg/m2. Isto representaria, de acordo com os autores, o valor mínimo operacional do volume de reserva expiratório fisiológico, sendo responsável pela limitação de fluxo respiratório e aprisionamento aéreo, durante respiração tranquila, em indivíduos com obesidade de moderada e severa. (JONES; NZEKWU, 2006)
A redução do volume de reserva expiratório na obesidade, também sinaliza para o aumento da resistência das vias aéreas, principalmente as não cartilaginosas, resultando em limitação do fluxo expiratório durante a respiração tranquila, sendo mais evidente com o indivíduo posicionado em supino. (OCHS-BALCOM et al., 2006) Essa alteração na resistência das vias aéreas, por se tratar apenas da respiração tranquila, exerce pouca influência sobre o volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) nos indivíduos obesos saudáveis. No entanto, é possível considerar que hábitos adquiridos pelo indivíduo, como o fumo, podem influenciar diretamente nesse contexto e atuar na piora da condição respiratória desses indivíduos. (O’DONNELL; CIAVAGLIA; NEDER, 2014)
2.3. Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC)
A Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) caracteriza-se por sintomas respiratórios persistentes e limitação de fluxo aéreo decorrente de anormalidades das vias aéreas e/ou alvéolos; é considerada uma doença comum, prevenível e tratável, causada pela exposição (significativa) a partículas ou gases nocivos; a limitação crônica do fluxo aéreo é causada pelas alterações das pequenas vias aéreas (bronquiolite obstrutiva) e destruição do parênquima (enfisema). (GOLD, 2018)
O risco de desenvolver a DPOC está relacionado ao fumo, à poluição (queima de combustíveis) e inalação ocupacional (poeira, cinza e agentes químicos). No entanto, existem outros fatores considerados como risco para o desenvolvimento da DPOC: a. fatores genéticos (como deficiência hereditária de alfa-1-antitripsina AATD); b. idade e sexo (mulheres em idade avançadas sãos as mais acometidas); c. crescimento e desenvolvimento pulmonar (qualquer fator que afete o desenvolvimento pulmonar na infância); d. condição socioeconômica (indivíduos com menor condição socioeconômica são mais acometidos); e. asma, bronquite crônica e infecções (aumentam a severidade dos sintomas, a frequência das exacerbações e aumentam os prejuízos à função pulmonar). (GOLD, 2018)
O diagnóstico da DPOC é iniciado a partir da existência de sintomas como dispneia, tosse crônica (secretiva ou não) e história de exposição aos fatores de risco citados acima. Após isso, é realizada a prova de função pulmonar para o diagnóstico clínico em que, uma vez que o paciente apresente relação VEF1/CVF pós broncodilatador menor que 0,7, ele será considerado como acometido pela doença. (BUIST et al., 2015) Após o diagnóstico, é possível determinar o grau de severidade da doença de acordo com os seguintes aspectos: severidade da alteração espirométrica (limitação de fluxo aéreo), natureza e magnitude dos sintomas do paciente, histórico de exacerbações e presença de comorbidades. A primeira (limitação de fluxo aéreo) determina que a severidade da doença será considerada como “LEVE” quando o paciente apresentar VEF1 ≥ 80% do valor predito (GOLD 1); “MODERADA” quando 50% ≤ VEF1 < 80 % do valor predito (GOLD 2); “SEVERA” quando 30% ≤ VEF1 < 50% do predito (GOLD 3) e “MUITO SEVERA” quando VEF1< 30% do predito (todos os valores pós broncodilatador). (GOLD, 2018)
Há ainda a avaliação de severidade dos sintomas e ocorrência de exacerbações recentes, baseada nos seguintes pontos: questionário COPD Assessment Test (CAT) que leva em consideração a existência de tosse, dispneia, autoconfiança do paciente, sono, entre outras (ver apêndice 3); escala de dispneia modificada de MRC (Medical Research Council) e histórico de exacerbações que geraram internamentos hospitalares. Após a aquisição desses dados, todos são associados de acordo com a figura 3, gerando uma caracterização do paciente DPOC em relação à severidade da limitação do fluxo aéreo e em relação à morbidade da doença. Anthonisen et al. (2002) e GOLD (2018)
Figura 3 Avaliação ABCD da DPOC. Ferramenta de análise de severidade e morbidade da DPOC nos pacientes. Adaptado de GOLD (2018).
García-Rio e cols. (2014) em estudo com uma população de 3.797 pessoas, expuseram uma quebra de paradigma onde, até então, acreditava-se que o indivíduo com DPOC tivesse obrigatoriamente um estereotipo com depleção nutricional, baixo peso e perda de massa muscular, quando o observado no seu estudo não foi exatamente essa realidade. Os autores avaliarem a prevalência da obesidade entre pacientes com DPOC, o impacto da obesidade na condição de saúde, na tolerância ao exercício, na atividade de vida diária, na inflamação sistêmica e nas comorbidades. Entre todos as pessoas avaliadas, 385 tinha DPOC; destes, 29,4% eram obesos. Os obesos com DPOC apresentavam menor distância caminhada em seis minutos, maior frequência de comorbidades e uso de maior quantidade de medicação respiratórias (beta agonistas, metilxantinas e corticoides inalatórios), além de um estado pró inflamatório maior do que os pacientes com peso normal ou sobrepeso. (GARCÍA-RIO et al., 2014)
O efeito somatório da obesidade com a doenças respiratórias e aumento de comorbidades associadas também foi descrito por Díaz e cols. (2011) em 416 pacientes acometidos pelo vírus Influenza A (H1N1), com necessidade de internamento em unidade de terapia intensiva (UTI). Os pacientes obesos, acometidos pela Influenza A permaneceram mais tempo sob ventilação mecânica invasiva, maior tempo de internamento na UTI e necessidade de uso de maiores doses de medicação antiviral. (DÍAZ et al., 2011)
Dentre os recursos preconizados no tratamento da DPOC destaca-se o tratamento medicamentoso, que é utilizado para redução dos sintomas, da frequência e severidade das exacerbações e para aumentar a tolerância ao exercício e melhorar a condição geral de saúde. (DECRAMER; JANSSENS, 2013) Medicamentos broncodilatadores são considerados como a base do tratamento dos pacientes com DPOC. Assim, durante o manejo da DPOC estável (sem exarcebações) inalação de agentes anticolinérgicos e Beta2-agonistas são as principais escolhas para o relaxamento
da musculatura lisa das vias aéreas combatendo a broncoconstrição (formoterol e salmeterol são mais comuns), podendo ser de curta duração ou de longa duração. (GOLD, 2018) Adicionalmente, são recomendadas as drogas antimuscarínicas, que atuam bloqueando o efeito broncoconstritor da acetilcolina, também possuindo versões de curta duração como o ipratrópio e oxitróprio, e de longa duração como o tiotrópio. (CELLI et al., 2004) Estudos recentes mostram que o tratamento com o tiotrópio é capaz de reduzir mais a frequência das exacerbações em comparação com o os broncodilatadores de longa duração. (DECRAMER; JANSSENS, 2013) Além da inalação dos agentes broncodilatadores, o paciente com DPOC frequentemente tem necessidade de utilizar agentes anti-inflamatórios inalatórios como os corticosteroides que, quando associados aos broncodilatadores, são efetivos na melhora da função pulmonar, condição geral de saúde e redução das exacerbações. (GOLD, 2018)
2.4. Terapêutica Inalatória (Aerossolterapia)
O pulmão é considerado um importante alvo de administração e absorção medicamentosa por permitir acesso ao foco das doenças respiratórias, possuir uma enorme área de superfície e relativamente baixa atividade enzimática. Por essa razão a Aerossolterapia é a utilizada para o tratamento de doenças locais e em terapias sistêmicas. A efetividade esse tratamento, no entanto, é dependente da localização do
trato respiratório onde essa medicação é depositada, da dose ofertada e da doença alvo. (LABIRIS; DOLOVICH, 2003a)
As condições que determinam a efetividade do tratamento com medicações inalatórias e a dosagem ideal delas são alvo de diversos estudos recentes. Laube (2014), Leach et al. (2009), Melani et al. (2012) e Sanchis et al. (2013) A medicação deve ser ofertada na dose ideal em um equilíbrio que visa a dicotomia entre: o máximo possível para permitir boa deposição e o mínimo possível para evitar a provocação de reações adversas. (LABIRIS; DOLOVICH, 2003a) Algumas medicações possuem sítios alvo mais proximais (músculos lisos de vias aéreas proximais), no entanto, 90% dos receptores β estão presentes na periferia (parede alveolar), sendo considerada, portanto, para a maioria das medicações como região ideal para deposição. (FINK; COLICE; HODDER, 2013) (Figura 4) Além disso, três grandes motivos dão aos alvéolos a condição de sítio ideal para a deposição de medicamentos: 1º) a região alveolar compreende superfície de absorção cuja área chega a 75 m2 ; 2º) o clearance mucociliar no alvéolo é mínimo, fazendo com que a droga nele depositada permanece por tempo suficiente para aumentar a probabilidade de sua absorção; 3º) barreira celular é extremamente fina (0,1 mm), facilitando a absorção da medicação no epitélio pulmonar. (LAUBE, 2014)
Figura 4 Representação esquemática do trato respiratória humano. A inalação por via nasal ou oral deve percorrer toda a área da região extra torácica, em seguida da região traqueobrônquica, para então atingir seu alvo na região pulmonar. Modificado de: Cheng YS: Mechanisms of Pharmaceutical Aerosol Deposition in the Respiratory Tract. AAPS PharmSciTech 2014;15(3):630-640.
Outro ponto determinante para a qualidade da deposição é o tamanho das partículas. Partículas de aerossol com diâmetro aerodinâmico (DAMM) acima de 5 µm são mais propensas à deposição em orofaringe e à deglutição, enquanto valores abaixo de 5 µm, dão às partículas a condição de “respirável”. Partículas de aerossol cujo DAMM é menor que 2 são consideradas pequenas; abaixo de 1 µm são chamadas de submicrons. (LAVORINI et al., 2016) Considera-se que as partículas pequenas sejam as mais propensas a atingir as vias aéreas mais distais (maior penetração no pulmão) e promover maior melhora no fluxo aéreo. (CHENG, 2014; FINK; COLICE; HODDER,
2013) (Figura 5)
Para ser considerada eficaz e segura, a Aerossolterapia não depende apenas das características de suas partículas, mas também do dispositivo com o qual essa medicação será ofertada para o paciente. Os dispositivos modernos de inalação, podem ser divididos em três categorias diferentes, nebulizador comum (com seus refinamentos) e a evolução de dois tipos de dispositivos portáteis compactos, o inalador dosimetrado e o inalador de pó seco. (LABIRIS; DOLOVICH, 2003b)
Dentre os meios de inalação existentes, os nebulímetros dosimetrados (pMDI) são largamente utilizados como meio de inalação para pacientes crônicos por serem práticos, portáteis e permitem múltiplas doses. Em geral, são capazes de produzir partículas com diâmetro entre 3-8 µm o que proporciona uma razoável deposição de medicação em orofaringe, porém mantém sua efetividade em relação à deposição pulmonar do fármaco. (DOLOVICH; DHAND, 2011) Outro dispositivo frequentemente Figura 5 Percentual de deposição de aerossol inalado na orofaringe, brônquios/vias aéreas e nos alvéolos, em função do diâmetro das partículas, quando inaladas via oral. Destacado em vermelho a amplitude considerada como partículas respiráveis. Adaptado de: LAUBE, B. L. et al. What the pulmonary specialist should know about the new inhalation therapies. European Respiratory Journal, v. 37, n. 6, p. 1308–1331, 2011
utilizado para entrega de medicação inalatória é o inalador de pó seco (DPI). A capacidade de ser ativado pelo esforço inspiratório é um dos pontos fortes desse dispositivo, também portátil e prático. Além disso, as características da partícula inalada podem ser induzidas pela adição de substâncias carreadoras ou pela implementação de novas tecnologias capazes de dispersar a medicação comprimida de modo mais eficiente. (FINK; COLICE; HODDER, 2013) Enquanto isso, nebulizadores apresentam-se em diversas formas e tecnologias, podendo apresentam-ser divididos em três grupos básicos:
nebulizadores a jato, nebulizadores ultrassônicos e nebulizadores de membrana (MESH) (figura 6). (LABIRIS; DOLOVICH, 2003b)
Figura 6. Nebulizador de membrana (NM) (MESH, Aeroneb® Pro; Aerogen Nektar Corporation, Galway, Ireland)
Em relação ao nebulizador MESH, este vem sendo considerado mais eficaz do que os nebulizadores a jato por ser capaz de entregar doses maiores ao paciente. (DOLOVICH; DHAND, 2011) Estudos in vitro foram capazes de mostrar 2 a 3 vezes mais deposição pulmonar com o uso do nebulizador MESH em comparação com nebulizadores a jato. (ARI, 2014) A tabela 1 apresenta um comparativo dos pontos positivos e negativos entre nebulizadores do tipo MESH, ultrassônicos e a jato.
Tabela 1 Vantagens e desvantagens dos principais nebulizadores disponíveis.
Nebulizadores Vantagens Desvantagens Nebulizadores
a Jato
- Baixo custo - Facilidade de uso
- Capacidade de ofertas medicações que nebulímetros dosimetrados ou inaladores de pós seco não conseguem
- Ineficazes - Difícil limpeza
- Necessidade de ar comprimido e conexões extras.
Nebulizadores Ultrassônicos
- Facilidade de uso
- Mais eficientes do que os a Jato.
- Alto volume residual de medicação;
- Incapacidade de aerossolizar soluções viscosas; - Degradação de materiais sensíveis ao calor.
Nebulizadores de membrana (MESH)
- Rápido, silencioso e portátil - Fonte de alimentação própria
- Otimiza o tamanho das partículas para determinadas drogas
- Fácil de usar
- Maior eficiência de deposição de aerossol
- Maior custo - Difícil limpeza
- As doses de medicação têm que ser adaptadas em relação aos a Jato
- Não compatível com líquidos viscosos
Adaptado de ARI, A. Jet, Ultrasonic, and Mesh Nebulizers: An Evaluation of Nebulizers for Better Clinical Outcomes. Eurasian Journal of Pulmonology, v. 16, n. 1, p. 1–7, 2014.
2.5. Aerossolterapia em Pacientes com DPOC
Em relação aos fatores relativos ao paciente, a variabilidade da deposição entre sujeitos é resultante principalmente das diferentes dimensões das vias aéreas, sendo a presença de obstrução o maior determinante da deposição de partículas. Além disso, o padrão respiratório do paciente, decorrente da senescência e da gravidade da doença (i.e., redução do pico de fluxo e volume, inspiratórios) são responsáveis pela redução da otimização da deposição pulmonar das medicações inaladas desses pacientes. (BRYANT et al., 2013)
Entre os pacientes com DPOC, apesar da grande necessidade de uso da medicação, a aderência ao tratamento medicamentoso é frequentemente abaixo do ideal, estando entre 41,3% a 57% de aderência, devido a fatores como: tipo de medicação, horário da prescrição e características individuais do paciente. Em sua revisão sistemática, Bryant e cols. (2013) destacam que a subutilização de medicação é o mais comum, onde aproximadamente 50% dos pacientes não utilizam os nebulizadores como indicado. Enquanto isso, 30% realizam técnicas ineficazes de inalação e 50% usam medicações em excesso durante as exacerbações. As principais razões de não aderência ao tratamento estão listadas na tabela 2.
Tabela 2. Razões para a baixa aderência ao tratamento medicamentoso entre pacientes com DPOC
Não aderência intencional Não aderência não intencional. Significado: Descontinuação deliberada
ou redução do uso das medicações durante períodos assintomáticos.
Significado: O paciente não adere ao tratamento indicado por razões que fogem ao seu controle. Razões: Não entendimento do curso da
doença e dos objetivos do tratamento.
Razões: dificuldades cognitivas; barreiras linguísticas; incapacidades físicas; problemas musculoesqueléticos; regimes complexos de uso de medicação; elevada variedade de medicações utilizadas; diversidade de dispositivos disponíveis; elevados níveis de depressão.
