Óssea Antes - Depois Riscos x Benefícios

Texto

(1)

Transplante

de Medula

Óssea

Antes -

Depois

Riscos

x Benefícios

Dra. Yana Novis

(2)

DEFINIÇÃO

Qualquer procedimento com células progenitoras

hematopoéticas de qualquer doador e fonte que são

dadas ao receptor com intenção de repovoar o

sistema hematopoético, substituindo-o total ou

(3)

História do TMO

• 1951 Lorens - Injeção de células do baço ou da medula óssea protegiam do efeito letal da TBI

• 1955 - Primeiros relatos de DECH em intestino, pele e fígado de ratos que receberam enxertos alogênicos

• 1970 - Investigadores mostraram que injeção de metotrexate em cachorros pós transplante

(4)

História do TMO

• 1970 – Descrição do sistema HLA.

• 1970 - Johns Hopkins realiza os primeiros transplantes em humanos utilizando

ciclofosfamida como regime preparatório. Alta taxa de recidiva.

• 1970 - Primeiros casos de GVHD crônico

humano, envolvimento cutâneo, oral, ocular, hepático, intestinal e pulmonar

(5)

Primeiro transplante bem sucedido para o tratamento de leucemia aguda ( gêmeos idênticos)

( 1959)

Prêmio Nobel de Medicina, 1990

E. Donnall Thomas

(6)

O que é a Medula Óssea?

• Tecido macio,

esponjoso presente no

interior dos ossos. É onde nossas células sangüíneas se

desenvolvem e são armazenadas.

(7)

• Produz todas as nossas células sangüíneas, por

exemplo, HEMÁCEAS (transporte de gases), LEUCÓCITOS

(sistema imune) e PLAQUETAS

(coagulação).

(8)

A importância da Medula Óssea

ME

D

U

L

A

Ó

S

S

E

(9)

• A cada ano, milhares de crianças e adultos desenvolvem

doenças cujo

tratamento indicado é o TRANSPLANTE

DE MEDULA ÓSSEA.

• As mais comuns são as leucemias e os linfomas.

(10)

TCTH - Classificação

ALOGÊNI CO

I rmão Não-Aparent HLA-idêntico

MEDULA ÓSSEA

DOADOR

FONTE DE CTH

SANGUE PERI FÉRI CO MOBI LI ZADO

SANGUE DE CORDÃO UMBI LI CAL

MI ELOABLATI VO I NTENSI DADE REGI ME

CONDI CI ONAMENTO

I NTENSI DADE

REDUZI DA MI ELOABLATI VONÃO-

(11)

Tipos de Transplantes

Autólogo

uso

das CTH do próprio

paciente

Alogênico

CTH de um doador: irmão,

outro

parente, ou

não-relacionado

(12)

N úm eros Anuais de t ransplant e de CTH , 1 9 7 0 - 2 0 0 6 / M undial

Ano

0 5 ,0 0 0 1 0 ,0 0 0 1 5 ,0 0 0 2 0 ,0 0 0 2 5 ,0 0 0 3 0 ,0 0 0 3 5 ,0 0 0 4 0 ,0 0 0

1 9 7 0 1 9 7 5 1 9 8 0 1 9 8 5 1 9 9 0 1 9 9 5 2 0 0 0 2 0 0 5

(13)

Fontes:

-

Medula

óssea

-

Sangue

periférico

-

Sangue

de cordão

umbilical

Células-Tronco

(14)

Células Tronco

Hematopoiéticas

Sistema Imune

Sangue

Células tronco

Existe uma célula tronco em cada 100.000 células da medula óssea.

(15)

O QUE É COMPATIBILIDADE HLA?

Quando

duas

pessoas

compartilham

os

mesmos

Antígenos

Leucocitários

Humanos

(abreviação

em

inglês

= HLA) diz-se que

elas

são

compatíveis, isto

é, seus

tecidos

são

imunologicamente

compatíveis. HLA

são

proteínas

que

se localizam

na

superfície

de todas

as células

do

(16)

Quando duas pessoas possuem o mesmo tipo

HLA, elas são

IMUNOLOGICAMENTE COMPATÍVEIS

(17)

O que é o

(18)
(19)
(20)

centenas de genes HLA diferentes,

e milhões de possíveis combinações.

Por que é tão difícil encontrar

doador e paciente HLA

(21)

Mullaly A et al. Blood. 2007 ;109 :1355-62.

PACIENTES COM INDICAÇÃO DE TRANSPLANTE ALOGÊNICO

DOADOR APARENTADO

DOADOR NÃO- APARENTADO

SEM

DOADOR 30%

30% 40%

POLIMORFISMO SISTEMA HLA

(22)
(23)

HLA-A2 HLA-B35

HLA-Cw7 HLA-DR15

(24)

HLA-B42 HLA-A24 HLA-A1

⇓ ⇓

(25)

A POPULAÇÃO BRASILEIRA É RESULTADO DE MUITOS GRUPOS

ÉTN ICOS E ISSO DIFICULTA A BUSCA PELO DOADOR

(26)

Quanto MAIOR o número de doadores voluntários, MAIOR a

(27)

Então, como escolher o doador?

1) Compatibilidade HLA

– Doador aparentado: Classe I sorológico e Classe II molecular (<= alta resolução)

“HLA idêntico”

– Doador não-aparentado: Classe I e Classe II molecular; A, B, C, DRB1 e DQB1

“HLA compatível”

(28)

Influência do HLA em transplantes de medula óssea não

aparentado para Leucemias Mielóides.

(29)

ESCOLHA DO DOADOR

Indicação de transplante alogênico

Pesquisa de doadores irmãos

Irmão HLA-idêntico

Cordão Umbilical Haploidêntico

Sem doador irmão

Transplante aparentado Pesquisa nos bancos de doadores

Doador HLA-idêntico 10/10 ou 9/10

Transplante não-aparentado

(30)

Problemas

com Doadores

Não

Aparentados

Idênticos

• Diferenças raciais na frequência de genes:

• minorias pobremente representadas nos Registros de Doadores Internacionais

• intensa miscigenação racial no Brasil

•Dificuldades e atritos com os doadores

• Restrição quanto ao tempo de espera

(31)

PRÉ

TRANSPLANTE

(32)

Avaliação do Doador

Status: CMV, HIV,hepatites B e C, HIV, , HTLV-I,

toxoplasmose, mononucleose, tuberculose, chagas, malária.

Rx de Tórax e ECG

Provas de função hepática e renal

(33)

Mobilização de Células

Estimulação com fatores de crescimento

G-CSF ou GM-CSF

Quimioterapia + Fator de crescimento

(34)

A Doação de Medula Óssea é uma

pequena cirurgia. Por punções no osso

da bacia extrai-se o líquido que será

doado.

Anestesia geral ou peridural

(35)

Método Tradicional

(36)
(37)
(38)

38 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500

1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

Ano do transplante

N ú m er o d e t ran sp lan tes

Sangue de cordão umbilical

Células-tronco de sangue periférico Medula óssea

(39)

Mais de 1.400.000 doadores cadastrados no

REDOME

Cerca de 10.000 unidades de sangue de cordão

congeladas

Busca de doadores nacionais e internacionais

através do sistema REREME-NET

BANCOS DE DOADORES ADULTOS E

(40)

PRE TRANSPLANTE

(41)

AVALIAÇÃO DO RECEPTOR

• Avaliação do “status” da doença de base

• Avaliação de possíveis focos infecciosos em atividade

• Prova de função pulmonar com difusão de CO

• Ecocardiograma

• Avaliação de sorologias

(42)
(43)

Ciclosporina

Metotrexate

Profilaxia da DECH

ETAPAS DO TRANSPLANTE

200 100

0 25 50 75

Infusão do enxerto

(44)

Objetivos do Regime de

Condicionamento

Imunosupressão

-

adequada

para

prevenir

rejeição

Citorredução

-

Erradicar

ou

controlar

a

neoplasia

(dispensável

se a doença

foi

adequadamente

controlada

com terapia

prévia)

“Espaço”

para

as CTH

permitir

que

as células

(45)

Condicionamento

Intensidade

Alta:

– Ablativo, mieloablativo, mieloablativo tradicional.

Intensidade

Reduzida:

(46)

Condicionamento

Mieloablativo Tradicional

• TBI

– ≥ 500cGy em fração única

– ≥ 800cGy fracionado

• Busulfan ≥8mg/kg (ou equivalente EV)

(47)

Condicionamento de

Intensidade Reduzida

• TBI

– <500cGy em fração única

– <800cGy fracionado

• Busulfan <8 mg/kg VO (ou equiv EV)

(48)

Não-Mieloablativos

TBI 200cGy

Regimes com análogos

de purina

Fludarabina, Cladribina

(49)
(50)

Toxicidade Relacionada ao

Condicionamento

Cardíacas: arritmias, ICC, pericardite

Alopécia

Cistite

hemorrágica

Insuficiência

renal

Hepatite

tóxica

VOD (doença

veno

–oclusiva)

Estomatite

/ Mucosite

(51)

Intensidade do Condicionamento

Espe ct r o do r e gim e de con dicion a m e n t o

Alta

Intensidade Baixa

Intensidade

- Au m e n t o do e fe it o

a n t i- t u m or im e dia t o

- Au m e n t o da

t ox icida de

-Con fia r n o e fe it o GVL t a r dio

- D im in u içã o da t ox icida de

r e la cion a da a o con dicion a m e n t o

(52)

DESCONGELAMENTO

 

DO

 

ENXERTO

(53)

Infusão de Células

Acontece da mesma forma que uma

transfusão de sangue seja qual for a fonte

de células utilizadas.

Em média 24 a 72 horas após o término

do regime de condicionamento.

Após a infusão esperamos de 10 a 30 dias

(54)

INFUSÃO

 

DO

 

ENXERTO

(55)

Infusão e Recuperação da

Medula

D 0

(56)

Peri Transplante

Profilaxia da DECH:

Ciclosporina

/ tacrolimus

(57)
(58)

Enxertia ou “Pega”

Não

uma

definição

única

CIBMTR: Ne > 500/mm

3

por

pelo

menos

3 dias

consecutivos

(primeiro

dia)

Plaq> 20.000p/mm³

após

07 dias

sem

TX (primeiro

dia)

Hematopoiese

adequada

com

independência

transfusional

Prova

de que

a célula

é

do doador

(59)
(60)

Complicações de TMO:

Precoces:

-Rejeição (não pega)

-VOD doença veno-oclusiva hepática 10 a 14dias após a infusão

-GVHD doença do enxerto contra hospedeiro -Infecções

Bacterianas Fúngicas

(61)

Complicações Imediatas até D+100

1) Infecciosas

2) Doença Veno-Oclusiva

3) Doença do enxerto contra-hospedeiro Aguda 10 a 14 dias após a infusão.

4) Não pega do enxerto

5) Pneumonias intersticiais

6) Cistite Hemorrágica

(62)

Hemorrhagic cystitis 1 month after bone marrow transplantation for acute lymphoblastic leukemia.

(63)

Small-bowel GVH disease 2 months after bone marrow transplantation for aplastic anemia.

(64)

Complicações após d+100

1) DECH - crônica (screening do d+100)

2) Infecções por G+ e oportunistas

3) Segunda neoplasia

4) Disfunção glandular: tireóide, ovário e mais raramente supra-renal

5) Esterilidade

6) Osteoporose e fraturas

(65)

Posterior reversible encephalopathy syndrome after bone marrow transplantation

(66)

Infecções em TMO

Neutropenia 0-30d

GVHD agudo 30-100d

GVHD crônico >100d

Gram- Gram- Bactérias encapsuladas

Gram+ Gram+ Zoster

Herpes CMV P. carinni

Candida spp Adenovírus Aspergillus spp

Aspergillus spp Zoster

Candida spp Aspergillus spp P. carinni

(67)

Fungal abscess after bone marrow transplantation for acute lympho-blastic leukemia.

(68)

Visceral fungal infection.

(69)

Maxillary sinusitis 10 days after bone marrow transplantation for

lymphoma.

(70)

Diagnóstico Temporal de Infecções

(71)

VOD- Doença Veno-oclusiva

Hepática

• 20 a 50% dos pacientes desenvolvem

• Acontece apartir do dia + 10 pós TMO

• Icterícia, aumento de peso, dor no quadrante superior direito, hepatomegalia e retenção

líquida

• Obstrução de vênulas terminais hepáticas e sublobulares centrais por lesão endotelial e trombose, levando a um desequilíbrio no metabolismo do sódio e da albumina que

(72)

VOD- Fatores de Risco

• Altas doses de TBI > 1200cGy

• Bussulfan ( Metabolismo), gemtuzumab (Mylotarg)

• Enxerto não idêntico ou não relacionado

• Infecções (pacientes que recebem o

condicionamento em uso de vancomicina ou anfotericina B)

• Enzimas hepáticas aumentadas pré-condicionamento

(73)

GVHD/DECH –O que é?

• A doença do enxerto contra hospedeiro,

também conhecida como DECH ou GVHD (do inglês graft-versus-host disease), é uma

complicação comum do transplante de medula

óssea alogênico no qual células imunes

funcionais da medula óssea transplantada, (através de um fisiopatologia complexa que

envolve o reconhecimento de antígenos e ação de linfócitos T), atacam células e tecidos do

(74)

GVHD- Doença do Enxerto

Contra Hospedeiro

• Fatores de Risco:

-Doador não relacionado -HLA não idêntico

-Doador do sexo feminino e receptor masculino

-Doador ou receptor idosos

(75)

GVHD Agudo

• A forma aguda acontece de 2 a 10 semanas após o TMO

• 20 a 50% dos pacientes HLA idênticos desenvolvem

• 50 a 80 % nos HLA “mismatch”

• Pele, trato gastro-intestinal e fígado são os mais afetados

(76)

DOENÇA DO ENXERTO CONTRA O HOSPEDEI RO

DECH (

GVHD

) AGUDA

(77)

GVHD Crônico

• Acontece 3 a 6 meses após a pega

• Aproximadamente 50% dos pacientes

• Incidência maior naqueles que tiveram GVHD agudo 30%

• Apresentação clínica similar a doenças auto-imunes

• Scleroderma, lesões cutâneas,

ceratoconjuntivite, lesões em mucosa oral, estenose esofágica, malabsorção,

envolvimento hepático com

(78)

DOENÇA DO ENXERTO CONTRA O HOSPEDEI RO

DECH CRÔNI CA

– Escleroderma

– Síndrome de Sjögren (Síndrome “sica-like”)

– Líquen plano oral

(79)

I ndica

I ndicaçções ões de de Transplant e Transplant e de de CCéélulas lulas Tronco Tronco Hem t opoi

Hem t opoiéét icas t icas na na AmAméérica rica o N ort eo N ort e

0 500 1,000 1,500 2,000 2,500 3,000 3,500 4,000 4,500 5,000 5,500 Multiple Myeloma

NHL AML Hodgkin Disease

ALL MDS/MPD CML Aplastic Anemia Other Leuk Other Cancer Non-Malig Disease T ra n s p la n ts

Allogeneico ( Tot al N = 7 ,8 8 0 ) Aut ologo ( Tot al N = 1 0 ,8 4 0 )

(80)

SUM07_7.ppt

Tendência em TMO Aut ólogo I dade do Pacient e*

1 9 9 3 - 2 0 0 6

* Transplants for AML, ALL, NHL, Hodgkin disease, Multiple Myeloma

2 0 yrs 2 1 - 4 0 yrs 4 1 - 5 0 yrs 5 1 - 6 0 yrs

>6 0 yrs

0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 0

1 9 9 3 - 1 9 9 6 1 9 9 7 - 2 0 0 1 2 0 0 2 - 2 0 0 6

(81)

SUM07_4.ppt

Font e de Células Tronco para TMO Alogenico I dade do Pacient e

Age 2 0 yrs Age >2 0 yrs

0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 0

1 9 9 7 - 2 0 0 1 2 0 0 2 - 2 0 0 6 1 9 9 7 - 2 0 0 1 2 0 0 2 - 2 0 0 6

T ra n s p la n ts , %

(82)

SUM07_6.ppt

Tendência em TM O Alogenico I dade do Pacient e*

1 9 8 7 - 2 0 0 6

0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 0

1 9 8 7 - 1 9 9 2 1 9 9 3 - 1 9 9 9 2 0 0 0 - 2 0 0 6

T ra n s p la n ts , %

2 0 yrs 2 1 - 4 0 yrs 4 1 - 5 0 yrs 5 1 - 6 0 yrs

>6 0 yrs

(83)

SUM07_18.ppt

Transplant es Alogenicos Regist rados no CI BMTR por I nt ensidade de Condicionam ent o

0 1 , 0 0 0 2 , 0 0 0 3 , 0 0 0 4 , 0 0 0 5 , 0 0 0 6 , 0 0 0 7 , 0 0 0 8 , 0 0 0

1 9 9 8 1 9 9 9 2 0 0 0 2 0 0 1 2 0 0 2 2 0 0 3 2 0 0 4 2 0 0 5 2 0 0 6

T ra n s p la n ts

Reduced I nt ensit y Condit ioning St andard Myeloablat ive Condit ioning

*

(84)

Transplant e de Células Tronco de Sangue de Cordão Um bilical

Regist rados no CI BMTR, 1 9 9 7 - 2 0 0 6

0 1 0 0 2 0 0 3 0 0 4 0 0 5 0 0 6 0 0 7 0 0 8 0 0

1 9 9 7 1 9 9 8 1 9 9 9 2 0 0 0 2 0 0 1 2 0 0 2 2 0 0 3 2 0 0 4 2 0 0 5 2 0 0 6

T ra n s p la n ts *

* Dat a incom plet e

(85)

Infelizmente o transplante de medula não representa uma cura definitiva para todos os pacientes. A recidiva da doença pode acontecer e também

complicações decorrentes do transplante. Quanto

maior a compatibilidade entre doador e receptor, maior a chance de

sucesso!

(86)

Como Ser Um Doador De

Medula Òssea

Passo a passo para se tornar um doador

• Qualquer pessoa entre 18 e 55 anos com boa saúde poderá doar medula óssea.

• Os doadores preenchem um formulário com dados pessoais e é coletada uma amostra de sangue com 5ml para testes. Estes testes determinam as

características genéticas que são necessárias para a compatibilidade entre o doador e o paciente.

• Os dados pessoais e os resultados dos testes são armazenados em um sistema informatizado que

realiza o cruzamento com dados dos pacientes que estão necessitando de um transplante.

• Em caso de compatibilidade com um paciente, o doador é então chamado para exames

(87)

Como Ser Um Doador De

Medula Òssea

• A chance de encontrar uma medula compatível é, em média, de UMA EM CEM MIL!

• Por isso, são organizados Registros de Doadores

Voluntários de Medula Óssea, cuja função é cadastrar pessoas dispostas a doar. Quando um paciente necessita de transplante e não possui um doador na família, esse cadastro é consultado. Se for encontrado um doador compatível, ele será

convidado a fazer a doação.

• Para o doador, a doação será apenas um incômodo passageiro. Para o doente, será a diferença entre a vida e a morte.

A doação de medula óssea é um gesto de

(88)
(89)

O t ransplant e de m edula

óssea é a esperança de cura

para m ilhares de port adores

de leucem ias e out ras

doenças do sangue.

FAÇA SUA PARTE!

(90)

Imagem

Referências