Transplante
de Medula
Óssea
Antes -
Depois
Riscos
x Benefícios
Dra. Yana Novis
DEFINIÇÃO
Qualquer procedimento com células progenitoras
hematopoéticas de qualquer doador e fonte que são
dadas ao receptor com intenção de repovoar o
sistema hematopoético, substituindo-o total ou
História do TMO
• 1951 Lorens - Injeção de células do baço ou da medula óssea protegiam do efeito letal da TBI
• 1955 - Primeiros relatos de DECH em intestino, pele e fígado de ratos que receberam enxertos alogênicos
• 1970 - Investigadores mostraram que injeção de metotrexate em cachorros pós transplante
História do TMO
• 1970 – Descrição do sistema HLA.
• 1970 - Johns Hopkins realiza os primeiros transplantes em humanos utilizando
ciclofosfamida como regime preparatório. Alta taxa de recidiva.
• 1970 - Primeiros casos de GVHD crônico
humano, envolvimento cutâneo, oral, ocular, hepático, intestinal e pulmonar
Primeiro transplante bem sucedido para o tratamento de leucemia aguda ( gêmeos idênticos)
( 1959)
Prêmio Nobel de Medicina, 1990
E. Donnall Thomas
O que é a Medula Óssea?
• Tecido macio,
esponjoso presente no
interior dos ossos. É onde nossas células sangüíneas se
desenvolvem e são armazenadas.
• Produz todas as nossas células sangüíneas, por
exemplo, HEMÁCEAS (transporte de gases), LEUCÓCITOS
(sistema imune) e PLAQUETAS
(coagulação).
A importância da Medula Óssea
MED
U
L
A
Ó
S
S
E
• A cada ano, milhares de crianças e adultos desenvolvem
doenças cujo
tratamento indicado é o TRANSPLANTE
DE MEDULA ÓSSEA.
• As mais comuns são as leucemias e os linfomas.
TCTH - Classificação
ALOGÊNI CO
I rmão Não-Aparent HLA-idêntico
MEDULA ÓSSEA
DOADOR
FONTE DE CTH
SANGUE PERI FÉRI CO MOBI LI ZADO
SANGUE DE CORDÃO UMBI LI CAL
MI ELOABLATI VO I NTENSI DADE REGI ME
CONDI CI ONAMENTO
I NTENSI DADE
REDUZI DA MI ELOABLATI VONÃO-
Tipos de Transplantes
Autólogo
–
uso
das CTH do próprio
paciente
Alogênico
–
CTH de um doador: irmão,
outro
parente, ou
não-relacionado
N úm eros Anuais de t ransplant e de CTH , 1 9 7 0 - 2 0 0 6 / M undial
Ano
0 5 ,0 0 0 1 0 ,0 0 0 1 5 ,0 0 0 2 0 ,0 0 0 2 5 ,0 0 0 3 0 ,0 0 0 3 5 ,0 0 0 4 0 ,0 0 0
1 9 7 0 1 9 7 5 1 9 8 0 1 9 8 5 1 9 9 0 1 9 9 5 2 0 0 0 2 0 0 5
Fontes:
-
Medula
óssea
-
Sangue
periférico
-
Sangue
de cordão
umbilical
Células-Tronco
Células Tronco
Hematopoiéticas
Sistema Imune
Sangue
Células tronco
Existe uma célula tronco em cada 100.000 células da medula óssea.
O QUE É COMPATIBILIDADE HLA?
Quando
duas
pessoas
compartilham
os
mesmos
Antígenos
Leucocitários
Humanos
(abreviação
em
inglês
= HLA) diz-se que
elas
são
compatíveis, isto
é, seus
tecidos
são
imunologicamente
compatíveis. HLA
são
proteínas
que
se localizam
na
superfície
de todas
as células
do
Quando duas pessoas possuem o mesmo tipo
HLA, elas são
IMUNOLOGICAMENTE COMPATÍVEIS
O que é o
Há
centenas de genes HLA diferentes,
e milhões de possíveis combinações.
Por que é tão difícil encontrar
doador e paciente HLA
Mullaly A et al. Blood. 2007 ;109 :1355-62.
PACIENTES COM INDICAÇÃO DE TRANSPLANTE ALOGÊNICO
DOADOR APARENTADO
DOADOR NÃO- APARENTADO
SEM
DOADOR 30%
30% 40%
POLIMORFISMO SISTEMA HLA
HLA-A2 HLA-B35
HLA-Cw7 HLA-DR15
⇑ HLA-B42 HLA-A24 HLA-A1
⇓ ⇓
A POPULAÇÃO BRASILEIRA É RESULTADO DE MUITOS GRUPOS
ÉTN ICOS E ISSO DIFICULTA A BUSCA PELO DOADOR
Quanto MAIOR o número de doadores voluntários, MAIOR a
Então, como escolher o doador?
1) Compatibilidade HLA
– Doador aparentado: Classe I sorológico e Classe II molecular (<= alta resolução)
“HLA idêntico”
– Doador não-aparentado: Classe I e Classe II molecular; A, B, C, DRB1 e DQB1
“HLA compatível”
Influência do HLA em transplantes de medula óssea não
aparentado para Leucemias Mielóides.
ESCOLHA DO DOADOR
Indicação de transplante alogênico
Pesquisa de doadores irmãos
Irmão HLA-idêntico
Cordão Umbilical Haploidêntico
Sem doador irmão
Transplante aparentado Pesquisa nos bancos de doadores
Doador HLA-idêntico 10/10 ou 9/10
Transplante não-aparentado
Problemas
com Doadores
Não
Aparentados
Idênticos
• Diferenças raciais na frequência de genes:
• minorias pobremente representadas nos Registros de Doadores Internacionais
• intensa miscigenação racial no Brasil
•Dificuldades e atritos com os doadores
• Restrição quanto ao tempo de espera
PRÉ
TRANSPLANTE
Avaliação do Doador
Status: CMV, HIV,hepatites B e C, HIV, , HTLV-I,
toxoplasmose, mononucleose, tuberculose, chagas, malária.
Rx de Tórax e ECG
Provas de função hepática e renal
Mobilização de Células
•
Estimulação com fatores de crescimento
G-CSF ou GM-CSF
•
Quimioterapia + Fator de crescimento
A Doação de Medula Óssea é uma
pequena cirurgia. Por punções no osso
da bacia extrai-se o líquido que será
doado.
Anestesia geral ou peridural
Método Tradicional
38 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500
1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
Ano do transplante
N ú m er o d e t ran sp lan tes
Sangue de cordão umbilical
Células-tronco de sangue periférico Medula óssea
Mais de 1.400.000 doadores cadastrados no
REDOME
Cerca de 10.000 unidades de sangue de cordão
congeladas
Busca de doadores nacionais e internacionais
através do sistema REREME-NET
BANCOS DE DOADORES ADULTOS E
PRE TRANSPLANTE
AVALIAÇÃO DO RECEPTOR
• Avaliação do “status” da doença de base
• Avaliação de possíveis focos infecciosos em atividade
• Prova de função pulmonar com difusão de CO
• Ecocardiograma
• Avaliação de sorologias
Ciclosporina
Metotrexate
Profilaxia da DECH
ETAPAS DO TRANSPLANTE
200 100
0 25 50 75
Infusão do enxerto
Objetivos do Regime de
Condicionamento
•
Imunosupressão
-
adequada
para
prevenir
rejeição
•
Citorredução
-
Erradicar
ou
controlar
a
neoplasia
(dispensável
se a doença
foi
adequadamente
controlada
com terapia
prévia)
•
“Espaço”
para
as CTH
–
permitir
que
as células
Condicionamento
•
Intensidade
Alta:
– Ablativo, mieloablativo, mieloablativo tradicional.
•
Intensidade
Reduzida:
Condicionamento
Mieloablativo Tradicional
• TBI
– ≥ 500cGy em fração única
– ≥ 800cGy fracionado
• Busulfan ≥8mg/kg (ou equivalente EV)
Condicionamento de
Intensidade Reduzida
• TBI
– <500cGy em fração única
– <800cGy fracionado
• Busulfan <8 mg/kg VO (ou equiv EV)
Não-Mieloablativos
•
TBI 200cGy
•
Regimes com análogos
de purina
–
Fludarabina, Cladribina
Toxicidade Relacionada ao
Condicionamento
•
Cardíacas: arritmias, ICC, pericardite
•
Alopécia
•
Cistite
hemorrágica
•
Insuficiência
renal
•
Hepatite
tóxica
•
VOD (doença
veno
–oclusiva)
•
Estomatite
/ Mucosite
Intensidade do Condicionamento
Espe ct r o do r e gim e de con dicion a m e n t o
Alta
Intensidade Baixa
Intensidade
- Au m e n t o do e fe it o
a n t i- t u m or im e dia t o
- Au m e n t o da
t ox icida de
-Con fia r n o e fe it o GVL t a r dio
- D im in u içã o da t ox icida de
r e la cion a da a o con dicion a m e n t o
DESCONGELAMENTO
DO
ENXERTO
Infusão de Células
•
Acontece da mesma forma que uma
transfusão de sangue seja qual for a fonte
de células utilizadas.
•
Em média 24 a 72 horas após o término
do regime de condicionamento.
•
Após a infusão esperamos de 10 a 30 dias
INFUSÃO
DO
ENXERTO
Infusão e Recuperação da
Medula
D 0
Peri Transplante
•
Profilaxia da DECH:
Ciclosporina
/ tacrolimus
Enxertia ou “Pega”
•
Não
há
uma
definição
única
•
CIBMTR: Ne > 500/mm
3por
pelo
menos
3 dias
consecutivos
(primeiro
dia)
•
Plaq> 20.000p/mm³
após
07 dias
sem
TX (primeiro
dia)
•
Hematopoiese
adequada
com
independência
transfusional
•
Prova
de que
a célula
é
do doador
Complicações de TMO:
•
Precoces:
-Rejeição (não pega)
-VOD doença veno-oclusiva hepática 10 a 14dias após a infusão
-GVHD doença do enxerto contra hospedeiro -Infecções
Bacterianas Fúngicas
Complicações Imediatas até D+100
1) Infecciosas
2) Doença Veno-Oclusiva
3) Doença do enxerto contra-hospedeiro Aguda 10 a 14 dias após a infusão.
4) Não pega do enxerto
5) Pneumonias intersticiais
6) Cistite Hemorrágica
Hemorrhagic cystitis 1 month after bone marrow transplantation for acute lymphoblastic leukemia.
Small-bowel GVH disease 2 months after bone marrow transplantation for aplastic anemia.
Complicações após d+100
1) DECH - crônica (screening do d+100)
2) Infecções por G+ e oportunistas
3) Segunda neoplasia
4) Disfunção glandular: tireóide, ovário e mais raramente supra-renal
5) Esterilidade
6) Osteoporose e fraturas
Posterior reversible encephalopathy syndrome after bone marrow transplantation
Infecções em TMO
Neutropenia 0-30d
GVHD agudo 30-100d
GVHD crônico >100d
Gram- Gram- Bactérias encapsuladas
Gram+ Gram+ Zoster
Herpes CMV P. carinni
Candida spp Adenovírus Aspergillus spp
Aspergillus spp Zoster
Candida spp Aspergillus spp P. carinni
Fungal abscess after bone marrow transplantation for acute lympho-blastic leukemia.
Visceral fungal infection.
Maxillary sinusitis 10 days after bone marrow transplantation for
lymphoma.
Diagnóstico Temporal de Infecções
VOD- Doença Veno-oclusiva
Hepática
• 20 a 50% dos pacientes desenvolvem
• Acontece apartir do dia + 10 pós TMO
• Icterícia, aumento de peso, dor no quadrante superior direito, hepatomegalia e retenção
líquida
• Obstrução de vênulas terminais hepáticas e sublobulares centrais por lesão endotelial e trombose, levando a um desequilíbrio no metabolismo do sódio e da albumina que
VOD- Fatores de Risco
• Altas doses de TBI > 1200cGy
• Bussulfan ( Metabolismo), gemtuzumab (Mylotarg)
• Enxerto não idêntico ou não relacionado
• Infecções (pacientes que recebem o
condicionamento em uso de vancomicina ou anfotericina B)
• Enzimas hepáticas aumentadas pré-condicionamento
GVHD/DECH –O que é?
• A doença do enxerto contra hospedeiro,
também conhecida como DECH ou GVHD (do inglês graft-versus-host disease), é uma
complicação comum do transplante de medula
óssea alogênico no qual células imunes
funcionais da medula óssea transplantada, (através de um fisiopatologia complexa que
envolve o reconhecimento de antígenos e ação de linfócitos T), atacam células e tecidos do
GVHD- Doença do Enxerto
Contra Hospedeiro
• Fatores de Risco:
-Doador não relacionado -HLA não idêntico
-Doador do sexo feminino e receptor masculino
-Doador ou receptor idosos
GVHD Agudo
• A forma aguda acontece de 2 a 10 semanas após o TMO
• 20 a 50% dos pacientes HLA idênticos desenvolvem
• 50 a 80 % nos HLA “mismatch”
• Pele, trato gastro-intestinal e fígado são os mais afetados
DOENÇA DO ENXERTO CONTRA O HOSPEDEI RO
DECH (
GVHD
) AGUDA
GVHD Crônico
• Acontece 3 a 6 meses após a pega
• Aproximadamente 50% dos pacientes
• Incidência maior naqueles que tiveram GVHD agudo 30%
• Apresentação clínica similar a doenças auto-imunes
• Scleroderma, lesões cutâneas,
ceratoconjuntivite, lesões em mucosa oral, estenose esofágica, malabsorção,
envolvimento hepático com
DOENÇA DO ENXERTO CONTRA O HOSPEDEI RO
DECH CRÔNI CA
– Escleroderma
– Síndrome de Sjögren (Síndrome “sica-like”)
– Líquen plano oral
I ndica
I ndicaçções ões de de Transplant e Transplant e de de CCéélulas lulas Tronco Tronco Hem t opoi
Hem t opoiéét icas t icas na na AmAméérica rica o N ort eo N ort e
0 500 1,000 1,500 2,000 2,500 3,000 3,500 4,000 4,500 5,000 5,500 Multiple Myeloma
NHL AML Hodgkin Disease
ALL MDS/MPD CML Aplastic Anemia Other Leuk Other Cancer Non-Malig Disease T ra n s p la n ts
Allogeneico ( Tot al N = 7 ,8 8 0 ) Aut ologo ( Tot al N = 1 0 ,8 4 0 )
SUM07_7.ppt
Tendência em TMO Aut ólogo I dade do Pacient e*
1 9 9 3 - 2 0 0 6
* Transplants for AML, ALL, NHL, Hodgkin disease, Multiple Myeloma
≤2 0 yrs 2 1 - 4 0 yrs 4 1 - 5 0 yrs 5 1 - 6 0 yrs
>6 0 yrs
0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 0
1 9 9 3 - 1 9 9 6 1 9 9 7 - 2 0 0 1 2 0 0 2 - 2 0 0 6
SUM07_4.ppt
Font e de Células Tronco para TMO Alogenico I dade do Pacient e
Age ≤2 0 yrs Age >2 0 yrs
0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 0
1 9 9 7 - 2 0 0 1 2 0 0 2 - 2 0 0 6 1 9 9 7 - 2 0 0 1 2 0 0 2 - 2 0 0 6
T ra n s p la n ts , %
SUM07_6.ppt
Tendência em TM O Alogenico I dade do Pacient e*
1 9 8 7 - 2 0 0 6
0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 0
1 9 8 7 - 1 9 9 2 1 9 9 3 - 1 9 9 9 2 0 0 0 - 2 0 0 6
T ra n s p la n ts , %
≤2 0 yrs 2 1 - 4 0 yrs 4 1 - 5 0 yrs 5 1 - 6 0 yrs
>6 0 yrs
SUM07_18.ppt
Transplant es Alogenicos Regist rados no CI BMTR por I nt ensidade de Condicionam ent o
0 1 , 0 0 0 2 , 0 0 0 3 , 0 0 0 4 , 0 0 0 5 , 0 0 0 6 , 0 0 0 7 , 0 0 0 8 , 0 0 0
1 9 9 8 1 9 9 9 2 0 0 0 2 0 0 1 2 0 0 2 2 0 0 3 2 0 0 4 2 0 0 5 2 0 0 6
T ra n s p la n ts
Reduced I nt ensit y Condit ioning St andard Myeloablat ive Condit ioning
*
Transplant e de Células Tronco de Sangue de Cordão Um bilical
Regist rados no CI BMTR, 1 9 9 7 - 2 0 0 6
0 1 0 0 2 0 0 3 0 0 4 0 0 5 0 0 6 0 0 7 0 0 8 0 0
1 9 9 7 1 9 9 8 1 9 9 9 2 0 0 0 2 0 0 1 2 0 0 2 2 0 0 3 2 0 0 4 2 0 0 5 2 0 0 6
T ra n s p la n ts *
* Dat a incom plet e
Infelizmente o transplante de medula não representa uma cura definitiva para todos os pacientes. A recidiva da doença pode acontecer e também
complicações decorrentes do transplante. Quanto
maior a compatibilidade entre doador e receptor, maior a chance de
sucesso!
Como Ser Um Doador De
Medula Òssea
• Passo a passo para se tornar um doador
• Qualquer pessoa entre 18 e 55 anos com boa saúde poderá doar medula óssea.
• Os doadores preenchem um formulário com dados pessoais e é coletada uma amostra de sangue com 5ml para testes. Estes testes determinam as
características genéticas que são necessárias para a compatibilidade entre o doador e o paciente.
• Os dados pessoais e os resultados dos testes são armazenados em um sistema informatizado que
realiza o cruzamento com dados dos pacientes que estão necessitando de um transplante.
• Em caso de compatibilidade com um paciente, o doador é então chamado para exames
Como Ser Um Doador De
Medula Òssea
• A chance de encontrar uma medula compatível é, em média, de UMA EM CEM MIL!
• Por isso, são organizados Registros de Doadores
Voluntários de Medula Óssea, cuja função é cadastrar pessoas dispostas a doar. Quando um paciente necessita de transplante e não possui um doador na família, esse cadastro é consultado. Se for encontrado um doador compatível, ele será
convidado a fazer a doação.
• Para o doador, a doação será apenas um incômodo passageiro. Para o doente, será a diferença entre a vida e a morte.
• A doação de medula óssea é um gesto de
