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Perfil clínico-epidemiológico e ocorrência de infecção pelo Citomegalovírus em pacientes com doença inflamatória intestinal em hospital de referência no Nordeste do Brasil

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CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

PÓS - GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE

VALERIA FERREIRA MARTINELLI

PERFIL CLÍNICO – EPIDEMIOLÓGICO E

OCORRÊNCIA DE INFECÇÃO PELO

CITOMEGALOVIRUS EM PACIENTES COM DOENÇA

INFLAMATÓRIA INTESTINAL EM HOSPITAL DE

REFERÊNCIA NO NORDESTE DO BRASIL

RECIFE

2013

UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO

CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

PÓS - GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE

VALERIA FERREIRA MARTINELLI

Perfil clínico-epidemiológico e ocorrência de infecção pelo Citomegalovírus

em pacientes com doença inflamatória intestinal em hospital de referência

no Nordeste do Brasil

Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde do Centro de Ciências da Saúde da Universidade Federal de Pernambuco, para a obtenção do grau de Mestre.

Orientadora

Profª. Dra. Ana Lúcia Coutinho Domingues

Profa Adjunta do Depto. de Medicina Clínica, CCS-UFPE

Co-Orientador

Prof. Dr. Carlos Alexandre Antunes de Brito

Prof Adjunto do Depto. de Medicina Clínica, CCS-UFPE

RECIFE/PE 2013

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PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE REITOR

Prof. Anísio Brasileiro de Freitas Dourado

VICE-REITOR

Prof. Sílvio Romero de Barros Marques

PRÓ-REITOR PARA ASSUNTOS DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO

Prof. Francisco de Souza Ramos

CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE DIRETOR

Prof. Nicodemos Teles de Pontes Filho HOSPITAL DAS CLÍNICAS DIRETOR SUPERINTENDENTE

Prof. George da Silva Telles

DEPARTAMENTO DE MEDICINA CLÍNICA CHEFE

Profa. Jocelene Tenório Albuquerque Madruga Godoi

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA INTERNA COORDENADOR

Prof. José Ângelo Rizzo VICE-COORDENADOR

Prof. Edmundo Pessoa de Almeida Lopes Neto CORPO DOCENTE

Prof ᵃ. Ana Lúcia Coutinho Domingues Prof ᵃ. Ângela Luiza Branco Pinto Duarte

Prof. Brivaldo Markman Filho Prof. Décio Medeiros Peixoto Prof. Dinaldo Cavalcanti de Oliveira

Prof. Edgar Guimarães Victor

Prof. Edmundo Pessoa de Almeida Lopes Neto Prof. Emanuel Sávio de Cavalcanti Sarinho

Prof ᵃ. Heloísa Ramos Lacerda de Melo Prof. Hilton Justino de Oliveira

Prof. Jair Carneiro Leão Prof. José Ângelo Rizzo Prof. Lucio Villar Rabelo Filho

Prof ᵃ. Maria de Fátima Militão de Albuquerque Prof. Odwaldo Barbosa e Silva

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DEDICATÓRIA

Dedico esse trabalho

Aos meus filhos Pedro, Felipe e Carolina, que apesar de ansiarem pelo seu término, em busca de mais atenção, sempre colaboraram com a sua realização.

A Floriano, meu marido, que me substituiu em meus afazeres com dedicação e boa vontade.

Aos meus pais, Sylvia Maria e Martinelli (in memoriam†), que tanto me ensinaram, e ele, que hoje me ensina o verdadeiro sentido da palavra SAUDADE.

Aos doentes portadores de Doença Inflamatória Intestinal, maior razão deste estudo. Espero que os frutos desta dissertação originem uma contribuição, mesmo pequena, para esta enfermidade.

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AGRADECIMENTOS

Desde que me interessei pelo estudo das doenças inflamatórias intestinais, tive a oportunidade de conhecer e conviver com inúmeros profissionais, que muito acrescentaram à minha formação profissional e pessoal; a todos eles, minha gratidão.

Agradeço a minha orientadora Dra. Ana Lúcia Coutinho Domingues, referencial de padrões éticos e científicos, pela confiança, sempre disposta a conversar e orientar.

Ao meu co-orientador Carlos Brito, pela oportunidade de trabalhar ao seu lado e pela valiosa contribuição na realização desta dissertação, sempre com importantes sugestões.

A Dra. Norma Jucá que se dispôs a realizar TODOS os exames de histologia, sem nenhuma restrição, sempre disposta a discutir e fazer revisões.

A Dra. Norma Lucena que desde o início de nosso estudo, mostrou-se interessada e envolvida, organizando reuniões e dividindo tarefas, com metas ambiciosas que me estimularam a seguir em frente.

A Jurandir, Laís e especialmente a Renan, pela importante colaboração na realização das entrevistas, coleta das amostras, organização das planilhas, extração do DNA etc.

Ao IHENE, na pessoa de Adriana Barros, sem a qual não seria possível a coleta de sangue dos doadores.

A Silvana e Mônica, biomédicas, que se empenharam na realização dos exames sorológicas, sem hesitar devido à sobrecarga de trabalho.

Aos amigos residentes que sempre me ajudaram, principalmente nos cuidados aos doentes, com dedicação e carinho especial, e por muitas vezes, se sacrificaram pela minha ausência nos momentos que eu deveria estar realizando preceptoria.

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Aos amigos Dr. Fernando, Eduardo, Júlia, Rafaela e Hugo que souberam compreender minhas trocas, sem trocas, no Serviço de Endoscopia do RHP e que, ao absorverem minhas atividades, me proporcionaram tranquilidade e tempo para realização desta dissertação.

Aos amigos do Hospital da Restauração, principalmente nas pessoas de Dr. Admar,

Dr. Miguel Arcanjo e Kalina, pelo estímulo e incentivo, que sem isto não teria conseguido

comparecer as aulas e realizar este trabalho.

Aos funcionários do setor de endoscopia do LIKA-HC, nas pessoas de Uidete, Niedja,

Suely, Marlene, Rogéria, Noêmia, Joana, Edeilson e todos que trabalham no LIKA, sempre

disponíveis na realização de mais um exame de colonoscopia.

A Helena, minha fiel ajudante, sempre amável e disposta a colaborar.

Aos funcionários do setor de patologia, especialmente a Célia, por não medirem esforços para disponibilizarem o preparo das lâminas e os resultados dos exames.

Aos colegas Dr. Claúdio Panutti, Dr. Humberto Kishi, Dr. Alexandre, Lucy Vilas

Boas e Neila, Darcy, por terem aberto as portas do serviço do HC-USP.

Ao meu marido Floriano e aos meus filhos, pelo amor, carinho, pela paciência na ‘’fase mestrado’’ e pela compreensão dos constantes momentos de ausência.

Aos pacientes que tornaram possível a realização desse estudo, minha homenagem e agradecimento especiais.

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“A cada dia que vivo, mais me convenço de que o desperdício da vida está no amor que não damos, nas forças que não usamos, na prudência egoísta que nada arrisca, e que, esquivando se do sofrimento, perdemos também a felicidade”

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SUMÁRIO

LISTA DE TABELAS... xii

LISTA DE QUADROS... xiv

LISTA DE FIGURAS... xv

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS... xvi

RESUMO... xvii ABSTRACT... xviii APRESENTAÇÃO... 01 Referências... 05 CAPÍTULO I... 07 1. REFERENCIAL TEÓRICO... 07 1.1 INTRODUÇÃO... 07

1.1.1 Doença inflamatória intestinal... 07

1.1.2 Citomegalovírus e Doença Inflamatória Intestinal... 12

1.2 JUSTIFICATIVA... 22 1.3 OBJETIVOS... 23 1.3.1 Objetivo geral... 23 1.3.2 Objetivos específicos... 23 1.4 HIPÓTESES... 24 1.5 REFERÊNCIAS... 25

1.6 ARTIGO DE REVISÃO SISTEMÁTICO... 37

Papel do citomegalovírus na doença intestinal inflamatória... 37

RESUMO... 37

ABSTRACT... 37

INTRODUÇÃO... 38

Estratégia de pesquisa... 38

Critérios de seleção... 38

Análise dos dados... 38

Resultados... 39

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Seleção dos casos e tamanho da amostra... 42

Diagnóstico do CMV: como fazer?... 42

CMV: Patógeno ou subproduto da inflamação? Quando tratar?... 44

CONCLUSÕES... 44

REFERÊNCIAS... 44

1.7 ATUALIZAÇÃO DO ARTIGO DE REVISÃO... 46

REFERÊNCIAS... 47

CAPÍTULO II... 48

2. MÉTODOS... 48

2.1 Métodos do artigo 1... 48

2.1.1 Delineamento do Estudo... 48

2.1.2 Local e período de realização do estudo... 48

2.1.3 População em estudo... 48

2.1.3.1 Critérios de inclusão... 48

2.1.3.2 Critérios de exclusão... 48

2.1.4 Tipo e definição do tamanho amostral... 49

2.1.5 Definição e categorização das variáveis... 49

2.1.5.1 Diagnóstico da DII... 49

2.1.5.2 Diagnóstico da infecção pelo CMV... 49

2.1.6 Elenco de variáveis... 50

2.1.6.1 Variável dependente... 50

2.1.6.2 Variáveis independentes... 53

2.1.7 Etapas e métodos de coleta dos dados... 53

2.1.7.1 Etapas... 53

2.1.8 Métodos laboratoriais... 55

2.1.8.1Análise sorológica... 55

2.1.8.2 Análise histológica... 55

2.1.8.3 Imunohistoquímica (IHQ)... 56

2.1.9 Tabulação dos dados... 58

2.1.10 Análise estatística... 58

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2.2 Métodos do artigo 2... 59

2.2.1 Delineamento do estudo... 59

2.2.2 Local e período de realização do estudo... 59

2.2.3 População em estudo... 59

2.2.3.1 Critérios de inclusão... 59

2.2.3.2 Critérios de exclusão... 59

2.2.4 Tipo e definição do tamanho amostral... 59

2.2.5 Definição e categorização das variáveis... 59

2.2.5.1 Diagnóstico da DII... 59

2.2.6 Elenco de variáveis... 60

2.2.6.1 Variável dependente... 60

2.2.6.2 Variáveis independentes... 60

2.2.7 Etapas e métodos de coleta dos dados... 61

2.2.7.1 Etapas... 61

2.2.8 Tabulação dos dados e análise estatística... 61

2.2.9 Aspectos éticos... 61

2.1.10 Referências... 62

CAPÍTULO III... 64

3. ARTIGOS ORIGINAIS... 64

3.1 ARTIGO ORIGINAL 1………..….... 64

Ocorrência de infecção pelo Citomegalovírus em pacientes com doença inflamatória intestinal em hospital de referência no Nordeste do Brasil... 65

RESUMO... 66 ABSTRACT... 68 INTRODUÇÃO... 70 MÉTODOS... 71 Pacientes e Controle... 71 Procedimentos……… 71

Critérios para diagnóstico……….……. 72

Análise estatística……… 73

RESULTADOS……….. 73

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Prevalência de infecção e doença pelo CMV... 73

Fatores associados com a infecção pelo CMV... 78

Utilidades dos métodos diagnósticos………..……… 80

DISCUSSÃO………..…... 81

Prevalência de CMV Infecção……….. 81

Prevalência de CMV doença………. 82

Fatores associados com infecção pelo CMV... 84

Imunossupressores... 84

Fatores associados: Sexo e idade... 84

Métodos diagnósticos……….……… 85

Significado clínico da infecção pelo CMV... 86

CONCLUSÃO... 87

REFERÊNCIAS... 88

3.2 ARTIGO ORIGINAL 2... 93

Perfil clínico-epidemiológico dos pacientes com doença inflamatória intestinal atendidos em hospital de referência no Nordeste do Brasil... 94

RESUMO... 95 ABSTRACT... 96 INTRODUÇÃO... 97 MÉTODOS... 98 Critérios de inclusão... 99 RESULTADOS... 100 Dados epidemiológicos... 100 Dados clínicos... 101 DISCUSSÃO... 104 CONCLUSÃO... 109 REFERÊNCIAS... 110

CONCLUSÕES E CONSIDERAÇÕES FINAIS... 114

APÊNDICES... 116

APÊNDICE A... 116

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Termo de consentimento livre e esclarecido... 117

APÊNDICE B... 118

Ficha Clínica... 118

ANEXOS... 123

ANEXO A – Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa... 123

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LISTA DE TABELAS

Artigo Original 1

Ocorrência de infecção pelo Citomegalovírus em pacientes com doença inflamatória intestinal em hospital de referência no Nordeste do Brasil.

Tabela 1 Dados demográficos, clínicos e medicamentos dos pacientes com

doença inflamatória intestinal, Recife, 2012... 74 Tabela 2 Características endoscópicas dos 117 pacientes com doença

inflamatória intestinal, Recife, 2012... 75 Tabela 3 Distribuição do grau de atividade histológica em 117 pacientes

com doença inflamatória intestinal, Recife , 2012... 75 Tabela 4. Soroprevalência do citomegalovírus nos paciente com doença

inflamatória intestinal, Recife, 2012... 77 Tabela 5. Soroprevalência do citomegalovírus nos pacientes com doença

inflamatória intestinal e nos doadores de sangue, Recife, 2012.... 78 Tabela 6. Comparação dos diversos graus de atividade da doença

inflamatória intestinal com e sem citomegalovírus, Recife, 2012.. 78 Tabela 7. Características demográficas, clínicas e terapêuticas: doença

inflamatória intestinal com e sem citomegalovírus, Recife, 2012.. 79 Tabela 8. Padrão 2x2 comparando os resultados dos testes de

imunohistoquímica com IgM – CMV, Recife, 2012... 80 Tabela 9. Cálculo da sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo,

valor preditivo negativo e prevalência, utilizando-se a comparação entre os métodos da imunohistoquímica e anti-citomegalovirus IgM com intervalo de confiança inferior e

superior de 95%, Recife, 2012... 80 Tabela 10. Padrão 2x2 comparando os resultados dos testes de

imunohistoquímica com hematoxilina-eosina, Recife, 2012... 80 Tabela 11. Cálculo da sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo,

valor preditivo negativo e prevalência, utilizando-se a comparação entre os métodos da imunohistoquímica e hematoxilina-eosina com intervalo de confiança inferior e

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Artigo Original 2

Perfil clínico-epidemiológico dos pacientes com doença inflamatória intestinal atendidos em hospital de referência no Nordeste do Brasil

Tabela 1. Características demográficas e clínicas dos 220 pacientes com

doença inflamatória intestinal atendidos em Recife, 2012... 100 Tabela 2. Distribuição de acordo com a faixa etária de 220 pacientes com

doença inflamatória intestinal atendidos em Recife, 2012... 100 Tabela 3. Distribuição de acordo com a localização (L) da doença pela

classificação de Montreal de 72 pacientes com doença de Crohn

atendidos em Recife, 2012... 102 Tabela 4. Distribuição de acordo com o comportamento da doença (B) e

acometimento perianal (p) segundo a classificação de Montreal de

72 pacientes com doença de Crohn atendidos em Recife, 2012... 102 Tabela 5. Distribuição de acordo com a extensão do comprometimento

intestinal pela classificação de Montreal de 143 pacientes com

retocolite ulcerativa atendidos em Recife, 2012... 103 Tabela 6. Distribuição de pacientes com doença de Crohn e retocolite

ulcerativa em relação à presença de manifestações extraintestinais

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LISTA DE QUADROS

Quadro 1. Métodos diagnósticos da infecção pelo CMV... 19

Quadro 2. Métodos diagnósticos da infecção pelo CMV intestinal e utilidade na prática clínica... 20

Quadro 3. Classificação de Montreal para retocolite ulcerativa quanto à extensão... 51

Quadro 4. Classificação de Montreal para DC... 51

Quadro 5. Índice de atividade (IA) inflamatória na doença de Crohn... 51

Quadro 6. Classificação da RCU quanto à gravidade do surto agudo... 52

Quadro 7. Escore de Mayo... 52

Quadro 8. Índice endoscópico simplificado de gravidade endoscópica (SES-CD)... 52

Quadro 9. Pontuação de Rutgeerts para recorrência endoscópica pós-ressecção na DC... 52

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LISTA DE FIGURAS

Figura 1. Reativação e replicação do CMV na DII... 21 Figura 2. Fluxograma... 54 Figura 3. Corte histológico em HE, mostrando célula de inclusão

citomegálica (200x)... 56 Figura 4 Cortes histológicos com reação IHQ positiva para o CMV,

demonstrando a imunomarcação preferencial dos núcleos (coloração marrom) notando-se também partículas no citoplasma

(400X)... 57

Artigo Original 1

Ocorrência de colite pelo Citomegalovírus em pacientes com Doença Inflamatória Intestinal em Hospital de referência em Recife-PE

Figura 1. Fluxograma de 117 pacientes com DII submetidos a colonoscopia

e pesquisa do CMV intestinal pela IHQ... 76 Figura 2. Topografia do CMV intestinal... 77 Figura 3. Corte histológico em HE, mostrando célula de inclusão

citomegálica (200x)... 81 Figura 4. Corte histológico com reação IHQ positiva para o CMV

(400x),demonstrando a imunomarcação preferencial dos núcleos

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LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

Ac – anticorpos

ASCA – Anti-saccharomyces cerevisiae CI – colite indeterminada

CMV – citomegalovirus CNC – colite não classificada DC – Doença de Crohn

DII – Doença Inflamatória Intestinal DNA – ácido desoxirribonucleico HE – hematoxilina-eosina

HIV – vírus da imunodeficiência humana IC – intervalo de confiança IgG – imunoglobulina G IgM – imunoglobulina M IHG – imunohistoquímimica IL – interleucina nm – nanômetros

p-ANCA – anticitoplasma de neutrófilos padrão periférico PCR – Reação em Cadeia da Polimerase

RCU – Retocolite ulcerativa RM – Ressonância magnética

SES-DC – Índice endoscópico simplificado de gravidade endoscópica para Doença de Crohn

AIDS – Síndrome da Imunodeficiência Adquirida TC – tomografia computadorizada

TNF – fator de necrose tumoral VPN – valor preditivo negativo VPP – valor preditivo positivo

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RESUMO

A Doença Inflamatória Intestinal (DII) compreende a Retocolite Ulcerativa e a Doença de Crohn. Portadores de DII são considerados de risco para reativação do citomegalovírus (CMV). A relação entre CMV e a DII é complexa e ainda está para ser determinada. Pacientes com doença intensa e/ou refratários ao tratamento com imunossupressores devem ser investigados quanto a infecção pelo CMV. A colite pelo CMV mimetiza o quadro clínico da atividade da DII e o diagnóstico diferencial se faz necessário devido a diferentes abordagens de tratamento. A frequência do CMV como causa de colite nos pacientes com DII varia em função do método utilizado para o diagnóstico e de acordo com o grupo de paciente estudado. O objetivo do presente estudo foi estabelecer a frequência do CMV na DII em hospital de referência no Nordeste do Brasil (artigo original 1), descrever o perfil clínico e epidemiológico destes pacientes (artigo original 2) e realizar uma revisão da literatura sobre a infecção do CMV nos pacientes com DII (artigo de revisão). Para a pesquisa da infecção pelo CMV foi realizado sorologia para CMV, histologia pela hematoxilina-eosina (HE) e imunohistoquímica (IHQ) nos fragmentos da biópsia intestinal. O diagnóstico do CMV foi correlacionado com as diferentes fases de atividade, com a refratariedade ao tratamento e com o uso de medicamentos. Resultados: Infecção por CMV foi diagnosticada pela IHQ em 21,4% de 117 pacientes submetidos à colonoscopia, com positividade em 19% (16/84) para os casos de RCU e de 27% (9/33) para DC. A sorologia e a coloração por HE apresentaram baixa sensibilidade de 12% e 16% respectivamente. O CMV foi encontrado nos portadores de DII em suas diferentes formas clínicas, com predomínio nas formas moderada e intensa, não sendo encontrado na mucosa histologicamente normal. Sorologia positiva para anti-CMV IgG em 106 (90,6%) portadores de DII e em 85(86,8%) casos do grupo controle de doadores de sangue. Na análise do perfil clínico e epidemiológico 220 pacientes com DII foram estudados, 65% apresentavam RCU, 32,7% apresentavam DC e 2,3% colite não classificada (CNC). Predominou na RCU (51,8%) acometimento pancolônico e para os casos de DC acometido do íleo terminal (54,2%), com padrão de doença estenosante e/ou penetrante atingindo 69,5% destes pacientes. Conclusões: Embora o CMV seja considerado marcador de doença grave e causa de refratariedade ao tratamento, também pode ser encontrado nos pacientes com formas leve e inativa da DII. O diagnóstico realizado através da sorologia anti-CMV e histologia apresenta baixa positividade, fazendo necessário uso de técnicas com maior sensibilidade e especificidade. No perfil clínico dos pacientes no ambulatório do hospital estudado, houve uma preponderância das formas mais extensas na RCU e complicadas na DC. Foi observado intervalo diagnóstico demasiadamente longo, o que pode ter contribuído para maior agressividade da doença.

Palavras-chave: Doenças inflamatórias intestinais. Citomegalovírus. Prevalência. Patogenicidade. Métodos diagnósticos.

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ABSTRACT

The Inflammatory Bowel Disease (IBD) includes ulcerative colitis and Crohn's disease. Patients with IBD are at risk for cytomegalovirus (CMV) reactivation. The relationship between CMV and IBD is complex and has not clear yet. CMV colitis mimics flares of IBD and the differential diagnosis is necessary due to different treatment approaches. Patients with severe and / or refractory to treatment with immunosuppressive drugs should be tested for CMV infection. The frequency of the colitis due to CMV infection depends on the method used for diagnosis and according to the IBD patient group studied. The aims of this study were to establish the frequency of CMV in IBD in a reference hospital in a developing country (first original article), describe clinical-epidemiological profile of this IBD patients ( second original article) and realize a review of the literature about the role of CMV in IBD and its frequency (review article). The diagnostic methods used by the researchers to detect CMV infection were the review article: CMV serology and histology with hematoxylin-eosin (HE) and immunohistochemistry (IHQ) in intestinal biopsy fragments. The CMV infection was associated with different IBD activity phases, resistance to treatment and medications. Results: CMV infection was diagnosed by IHQ in 21.4% (25/117) of patients with IBD, representing 19% (16/84) of positivity for the UC cases, and 27% (9/33) for DC. Serology and HE staining showed a low sensitivity of 12% and 16% respectively. CMV was found in IBD patients presenting different clinical forms more often in moderate or severe forms, but it was not found in histologically normal mucosa. Seropositive for anti-CMV IgG in 106 (90.6%) patients with IBD and in 85 (86.8%) patients in the health blood donors. The profile clinical-epidemiological analysis, 220 patients with IBD were studied, of whom 65 had ulcerative colitis (UC), 32.7% had Crohn's disease (CD) and 2.3% indeterminate colitis. Ulcerative colitis was more often with the involvement all colon (51.8%), CD mainly in the terminal ileum (54.2%) with 69.5% stricturing and/or penetrating. Conclusions: Although CMV is considered a marker of severe illness and cause of resistance to treatment, it can also be found in patients with the mild and inactive IBD. CMV detection based on serology and anti-CMV histology positivity is low, reinforcing the necessity of techniques with greater sensitivity and specificity for diagnosing CMV active infection.The clinical and epidemiological profile of patients with IBD treated at this hospital was the preponderance of the most extensive in the UC and complicated in the DC, and was observed a too long interval the diagnosis that may have contributed to more aggressive disease.

Key words: Inflammatory bowel disease. Cytomegalovirus. Prevalence. Pathogenicity. Diagnostic methods.

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APRESENTAÇÃO

A Doença Inflamatória Intestinal (DII) é uma denominação geral para um grupo de distúrbios inflamatórios do trato gastrintestinal de causa ainda não plenamente conhecida, que incluem a Retocolite Ulcerativa (RCU) e a doença de Crohn (DC). A incidência e a prevalência da DII tem aumentado nos últimos 50 anos em todo mundo(1).

A doença apresenta dois picos de incidência, um com predomínio dos 15 aos 30 anos e, outro menos evidente, dos 60 a 80 anos. Está associada a importante morbidade, caracterizada pela sua cronicidade com frequentes recidivas e necessidade de uso prolongado de medicamentos. Complicações graves como hemorragias, obstrução intestinal, megacólon tóxico, perfuração e necessidade de cirurgias reforçam ainda mais o impacto da doença. A etiopatogenia da doença envolve interação de fatores imunológicos, genéticos e ambientais. Os fatores ambientais, prováveis gatilhos da doença, nos indivíduos geneticamente predispostos, desencadeiariam uma resposta imunológica descontrolada e exarcebada, culminando com inflamação crônica cujo principal órgão é o intestino. O surgimento da DII em áreas antes não existentes pode ser explicado pela participação dos fatores ambientais, levando ao aumento da incidência da DII. Os fatores ambientais podem predispor, desencadear ou modular o curso do desfecho de DII(2).

Entre os fatores de risco notadamente de importância na fisiopatogenia e desencadeamento da doença estão os agentes infecciosos. Microorganismos como

Clostridium difficile, Listeria monocytogenes, Chlamydia tracomatis, Escherichia coli, Saccharomyces cerevisiae, Mycobacterium paratuberculosis, Helicobacter pylori, Citomegalovirus (CMV) e vírus Epstein-Barr têm sido estudados(3,4).

Citomegalovírus é um vírus DNA, membro da família dos Herpesviridae, subfamília

Betaherpesvirinae e gênero citomegalovírus, agente causal de uma frequente infecção em

humanos, atingindo 40 a 100 % dos adultos(5). É caracterizado por possuir ciclos reprodutivos longos, aumento das células infectadas e múltiplos sítios de latência. A primo-infecção é habitualmente assintomática em imunocompetentes, podendo levar em 5% dos casos a uma síndrome mononucleose-Like, febre isolada ou hepatite leve embora casos de colite, miocardite e encefalite tenham sido descritos Por outro lado, pode ser grave e mesmo fatal se ocorrer antes do nascimento ou em indivíduos imunocomprometidos(6). Nos indivíduos

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imunocompetentes, a infecção tornar-se crônica e o vírus fica latente, podendo reativar caso os pacientes apresentem imunossupressão.

Os pacientes com DII são considerados de maior risco para desenvolver colite pelo CMV. A imunodeficiência secundária ao uso da terapia imunossupressora, a desnutrição e as alterações imunológicas da doença tornam os pacientes com DII susceptíveis a reativação do CMV(7). O CMV tem tropismo pelo tecido intestinal inflamado. Com a liberação das citocinas pró-inflamatórias na DII em atividade, particularmente o TNF α, ocorre a reativação viral que perpetua a inflamação através da liberação da interleucina-6 (IL-6) pelas células infectadas com CMV(8).

A relação entre CMV e DII está para ser determinada. O vírus poderia ser o agente desencadeador do processo em indivíduo geneticamente predisposto(9), estar envolvido apenas nas recidivas da doença ou em casos de doença ativa refratária ao tratamento(10) ou ainda, ser um mero achado, isto é, uma colonização não patogênica(11). Estudos de incidência de CMV em DII têm apresentado resultados variáveis, mas também utilizam diferentes metodologias para o diagnóstico da infecção bem como diferentes grupos de pacientes(8).

Colite pelo CMV é a apresentação mais frequente nos pacientes imunocomprometidos caracterizada por diarreia, hematoquezia, dor abdominal, febre, anorexia e perda de peso. A colite por CMV pode mimetizar um quadro de exarcebação da doença(12) onde o indivíduo apresenta, em ambas as situações, diarreia sanguinolenta, dor abdominal e febre. A coexistência de colite pelo CMV com DII desafia clínicos e patologistas a estabelecer o diagnóstico correto.

É importante estabelecer a diferença entre CMV infecção, onde o indivíduo está infectado com o vírus, mas não apresenta características de dano tecidual, causado pelo vírus e CMV doença onde a reativação do vírus leva a dano tecidual e sintomas clínicos. Um número significativo da população mundial está infectada com o vírus, embora a maioria dos casos não apresentem doença.

Diferenciação entre CMV infecção e doença pode ser realizada através de exames de sangue e biópsia intestinal. Os métodos disponíveis para diagnóstico da infecção e da doença pelo CMV são: sorologia, cultura, histologia (hematoxilina-eosina – HE) e (imunohistoquímica – IHQ), identificação de antígenos virais (antigenemia) e ácidos nucléicos (Reação em Cadeia da Polimerase – PCR).

A prevalência de CMV infecção gira em torno de 70% nos pacientes com DII(13). A prevalência de CMV na colite aguda intensa gira em torno de 21 a 34% e a prevalência no subgrupo de pacientes refratários ao corticoide é de 33 a 36%(14). A refratariedade ao

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tratamento com imunossupressores implica no uso de uma terapia mais agressiva, quer seja com potentes drogas imunossupressoras ou cirurgia, ressaltando a necessidade do diagnóstico diferencial entre colite pelo CMV e atividade da DII.

O mais recente guideline da Organização Europeia de Doença de Crohn e RCU recomenda a pesquisa do CMV-DNA por PCR ou IHQ no tecido intestinal para investigar CMV em todos os pacientes com DII nas formas graves e/ou refratários a terapia com imunossupressores15.

A maioria dos estudos foi realizada em centros de países desenvolvidos, onde as condições socioeconômicas diferem da nossa realidade. O CMV é um vírus que predomina principalmente em regiões pobres e carentes de recursos, educação e higiene, pois se propaga através do contágio. Consequentemente, esperamos encontrar neste trabalho, uma prevalência de infecção pelo CMV maior que os achados na literatura mundial. No entanto, os poucos casos de colite pelo CMV diagnosticados em nossa prática médica e, consequentemente, o pouco uso de terapia antiviral levanta a questão sobre a patogenicidade deste vírus neste grupo de pacientes. O CMV deve ser responsável pela gravidade e/ou refratariedade aos imunossupressores numa parcela de pacientes com DII, principalmente RCU. Porém, na maioria da vezes, deve representar apenas uma colonizacão não patogênica.

Em nosso meio, não se conhece a frequência do CMV doença nos pacientes com DII. Os métodos utilizados na nossa prática médica, sorologia (IgG e IgM) e histologia (HE) não são adequados para o diagnóstico da colite. A sorologia diagnostica infecção, sendo a maioria dos adultos positivos para IgG e negativos para IgM e a histologia pelo HE apresenta baixa sensibilidade para o diagnóstico da doença. Os métodos mais sensíveis e específicos para diagnóstico da colite pelo CMV são a PCR no sangue, no tecido ou nas fezes, e a IHQ, que são caros e inaccessíveis a maioria dos serviços médicos em nosso país.

O desconhecimento acerca dessa frequência, revelada pela escassez de estudos nessa população específica em países em desenvolvimento, ressalta a importância deste trabalho, cujo objetivo foi determinar a ocorrência do CMV doença em pacientes com DII num hospital de referência do Nordeste do Brasil através da IHQ, método laboratorial considerado padrão ouro.

O presente estudo foi realizado pelo Programa de Pós-Graduação em Ciências em Saúde, no ambulatório de especialidade de doença inflamatória intestinal, da disciplina de Gastroenterologia do HC-UFPE, tendo como orientadora a Prof. Dra. Ana Lúcia Coutinho Domingues e como co-orientador o Prof. Dr. Carlos Alexandre Antunes Brito.

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Esta dissertação de mestrado será apresentada em três artigos. O primeiro intitulado: “Papel do Citomegalovírus na Doença Inflamatória Intestinal”, artigo de revisão sistemática publicado no Jornal Brasileiro de Gastroenterologia, estrato B5, na área Medicina I, ISSN 1678-5436. Neste artigo o objetivo foi identificar, a frequência do CMV nos pacientes com RCU e DC nas diferentes fases de atividade da doença, os métodos laboratoriais para o diagnóstico, bem como a relação da infecção com a história natural da doença.

O segundo artigo intitulado: Ocorrência da infecção oportunista pelo CMV nos pacientes com DII atendidos num hospital de referência no Nordeste do Brasil, será submetido como artigo original na revista World Journal of Gastroenterology , estrato B1, na área de Medicina I , ISSN 1007-9327 . Neste artigo o objetivo foi determinar a ocorrência de CMV nos pacientes com RCU e DC em suas diferentes fases da atividade da doença através de diferentes métodos laboratoriais.

O terceiro artigo intitulado: “Perfil clínico-epidemiológico dos pacientes com doença inflamatória intestinal atendidos em hospital de referência no Nordeste do Brasil”, que será submetido como artigo original na revista World Journal of Gastroenterology, estrato B1, na área de Medicina I, ISSN 1007-9327. Neste artigo o objetivo foi fazer levantamento de nossa casuística, no sentido de verificar possíveis diferenças nas características epidemiológicas e clínicas quando comparadas com aspectos existentes na literatura nacional e internacional.

O projeto desta dissertação é derivado de um outro grande projeto intitulado “Associação de Polimorfismo Genético com a Susceptibilidade a Doença Inflamatória Intestinal ”, que está sendo realizado no CPqAM/Fiocruz , coordenado pela pesquisadora Dra Norma Lucena Cavalcanti Licínio da Silva e tem como autores Dr Carlos Alexandre Brito, Dra Valéria Martinelli e pelo aluno de mestrado em Biociências e Biotecnologia em Saúde (CPqAM) Renan Garcia Gomes.

Ao final da dissertação foram realizadas sugestões para realizações de futuros trabalhos utilizando o método quantitativo da pesquisa do DNA viral (Reação em Cadeia da Polimerase em tempo real) nos pacientes com DII sabidamente portadores do CMV intestinal não tratados com antivirais e compará-los com os pacientes com DII cuja pesquisa do CMV por IHQ foram negativas quanto aos parâmetros de número de recaídas, refratariedade ao tratamento, necessidade de corticoides, frequência de internações e cirurgias.

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Referências

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2. Danese, S.; Sans, M.; Fiocchi, C. Inflammatory bowel disease: the role of environmental factors. Autoimmunity Reviews, Netherlands, v. 3, n. 5, p. 394–400, 2004.

3. Hommes, D.W. et al. The pathogenicity of cytomegalovirus in inflammatory bowel disease: a systematic review and evidence-based recommendations for future research. Inflammatory Bowel Diseases, United States, v. 10, n. 3, p. 245–250, 2004.

4. Bertalot, G. et al. Evidence of Epstein-Barr virus infection in ulcerative colitis. Digestive and liver disease: Official Journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver, United States, v. 33, n. 7, p. 551–558, 2001.

5. Krech, U. Complement-fixing antibodies against cytomegalovirus in different parts of the world. Bulletin of the World Health Organization, United States, v. 49, n. 1, p. 103– 106, 1973.

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7. Papadakis, K.A. et al. Outcome of cytomegalovirus infections in patients with

inflammatory bowel disease. The American Journal of Gastroenterology, United States, v. 96, n. 7, p. 2137–2142, 2001.

8. Rahbar, A. et al. Evidence of active cytomegalovirus infection and increased production of IL-6 in tissue specimens obtained from patients with inflammatory bowel diseases. Inflammatory Bowel Diseases, United States, v. 9, n. 3, p. 154–161, 2003.

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12. Rezania, D. et al. CMV colitis mimicking recurrent inflammatory bowel disease: report of three cases. The American Surgeon, United States, v. 73, n. 1, p. 58–61, 2007.

13. Lawlor, G.; Moss, A.C. Cytomegalovirus in inflammatory bowel disease: pathogen or innocent bystander? Inflammatory Bowel Diseases, United States, v. 16, n. 9, p. 1620– 7, 2010.

14. Ahmed, S.A. et al. The prevalence of human cytomegalovirus seropositivity among blood donors at the Unit of Blood Transfusion Medicine, Hospital Universiti Sains Malaysia. The Southeast Asian Journal of Tropical Medicine and Public Health, United States, v. 37, n. 2, p. 294–6, 2006.

15. Rahier, J. F. et al. European evidence-based consensus on the prevention, diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease. Journal Crohn’s Colitis, Netherlands,v. 3, n.1, p.47–91, 2009.

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CAPÍTULO I

REFERENCIAL TEÓRICO

1.1 Introdução

1.1.1 Doença inflamatória intestinal

Doença inflamatória intestinal (DII) é um termo amplo, empregado para designar principalmente a doença de Crohn (DC) e a retocolite ulcerativa (RCU), enfermidades imunologicamente mediadas, de curso recorrente, responsáveis por algumas das manifestações mais graves de doença gastrointestinal(1).

A DC foi descrita pela primeira vez, como entidade nosológica, em 1932, quando Crohn, Ginnzburg e Oppenheimer, do Mount Sinai Hospital, em Nova York, EUA, descreveram uma série de casos de pacientes com enterite granulomatosa submetidos a tratamento cirúrgico(2). Já a RCU, data de 1859, com o relato da necrópsia do primeiro caso da enfermidade, encaminhado por carta ao Medical Times and Gazette, por Samuel Wilks, do Hospital Guy de Londres, Inglaterra(3).

A partir de então, são muitas as evidências de que as DII têm sido cada vez mais reconhecidas ao redor do mundo(4). Esse aumento tornou-se ainda mais evidente após a segunda guerra mundial, época em que as mesmas só eram encontradas na América do Norte e no norte da Europa. Passado esse período, começaram a ser diagnosticadas com mais frequência na Europa Central e Ocidental, Japão e Austrália, seguidos pela América do Sul e Europa Oriental sendo, na última década, evidenciado os primeiros relatos no eixo Ásia-Pacífico, com aumento constante de sua incidência em vários países asiáticos(4–7).

Atualmente, esta incidência continua em ascensão em praticamente todo o planeta, mas ainda de maneira heterogênea, sendo menos pronunciada em países já altamente afetados, tendendo a estabilização nestas regiões(4,7-9). A doença é, tradicionalmente, mais comum em populações sócioeconomicamente favorecidas que residem em áreas urbanas de países industrializados e desenvolvidos, em comparação com aquelas de regiões em desenvolvimento(8–10).

Sua incidência geral pode ser dividida em zonas geográficas: as de alta incidência (América do Norte e norte europeu), as de incidência intermediária (sul da Europa, África do Sul, Austrália e Nova Zelândia) e as de baixa incidência (Ásia e América do Sul)(9,11). As demais localidades permanecem com incidência desconhecida(10).

Referências

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