Medicina Evidências. Federação Rio

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piora dos sintomas de fraqueza

muscular. Neste contexto, foram avaliadas criticamente as evidências do uso de

imunoglobulina endovenosa como terapia de curta duração.

QUESTÃO CLÍNICA

Qual o benefício e dano associado ao uso endovenoso de imunoglobulina em

pacientes com Miastenia Gravis?

PERGUNTA ESTRUTURADA

P

Paciente com miastenia

I

Imunoglobulina endovenosa

C

placebo ou plasmaferese

O

melhora clínica

_______________________________________________________________

ESTRATÉGIA DE BUSCA

(3)

SELEÇÃO DA EVIDÊNCIA

Pelo título e resumo: foram descartados 9 trabalhos por não serem ensaios clínicos

randomizados

Pelo Texto Completo: 5 artigos foram avaliados criticamente, dos quais 3 foram

excluídos pelos motivos expostos em seguida:

Wolfe GI, Barohn RJ, Foster BM, Jackson CE, Kissel JT, Day JW, Thornton CA,

Nations SP, Bryan WW, Amato AA, Freimer ML, Parry GJ; Myasthenia Gravis-IVIG

Study Group. Randomized, controlled trial of intravenous immunoglobulin in

myasthenia gravis (Short Report). Muscle Nerve. 2002 Oct;26(4):549-52. – Estudo

contra placebo excluído da análise por escore igual a 2 na escala de Jadad. A falta

de estoque de Imunoglobulina EV justificou o número insuficiente de casos no grupo

intervenção composto por 5 pacientes, dos 6 randomizados. O grupo placebo incluiu

9 pacientes, perfazendo o total de 14 pacientes estudados no conjunto dos 7

diferentes serviços envolvidos. Os autores assumem na apresentação do trabalho

que os resultados apresentados são iniciais e preliminares.

Rønager J, Ravnborg M, Hermansen I, Vorstrup S. Immunoglobulin treatment versus

plasma exchange in patients with chronic moderate to severe myasthenia gravis.

Artif Organs. 2001 Dec;25(12):967-73. – Estudo comparado com plasmaferese,

excluído por escore igual a 2 na escala de Jadad. Os autores admitem que o número

insuficiente de pacientes, 12 pacientes dos 20 planejados no cálculo do tamanho da

amostra, pode justificar a ausência de diferença entre os grupos.

Gajdos P, Chevret S, Clair B, Tranchant C, Chastang C. Clinical trial of plasma

exchange and high-dose intravenous immunoglobulin in myasthenia gravis.

Myasthenia Gravis Clinical Study Group. Ann Neurol. 1997 Jun;41(6):789-96. –

Estudo comparado com plasmaferese excluído por escore igual a 2 na escala de

Jadad. Os autores, que são do mesmo grupo que gerou evidência de boa qualidade

no ensaio publicado 10 anos depois, admitem na conclusão deste trabalho que o

pequeno tamanho da amostra pode justificar a ausência de diferença entre os

grupos, e que novos estudos são necessários para avaliar a eficácia e a dose de

IgEV.

(4)

ANÁLISE DA EVIDÊNCIA DOS ARTIGOS SELECIONADOS

Título: IV immunoglobulin in patients with myasthenia gravis: a randomized controlled trial

Revista: Neurology. 2007 Mar 13;68(11):837-41. Autores: Zinman L, Ng E, Bril V.

P: Miastenia Gravis com piora da fraqueza I : imunoglobulina EV

C: placebo O: melhora clínica

Objetivo do estudo: avaliar benefício e dano da Imunoglobulina EV Desenho: Ensaio Clínico Randomizado

Critérios de Inclusão: portadores de MG com mais de 18 anos de idade, apresentando piora dos sintomas

Critérios de Exclusão: insuficiências orgânicas, risco de aspiração por disfagia, hiperviscosidade, necessidade de plasmaferese ou corticosteróides

Cálculo da amostra: 44 pacientes para diferença entre os grupos de 3,5 U ou mais na avaliação QMG, não especifica o valor do poder estatístico () Poder estatístico: 20% adicional de recrutamento, 52 pacientes, para compensar

eventuais perdas

Número de pacientes analisados: 51, sendo 24 no GI e 27 no GC (média 55 anos, 61% feminino) Características Prognósticas Iniciais: semelhantes nos 2 grupos

Tempo de Seguimento: 28 dias

Efeito do Tratamento Avaliado em: dias: 0 - 14 – 28 ( 0 ou 1) Randomização: 1

Descrição: em bloco (±1) Descrição Apropriada: 0

( 0 ou 1) Cegamento: 1

Descrição: duplo cego + avaliador (±1) Descrição Apropriada: 1

( 0 ou 1) Perdas dentro do limite: 1

Descrição: 1 drop-out, fluxograma de entrada e saída não apresentado ( 0 a 5) Jadad: 4

(5)

NNT (IC): valor expresso em média não possibilita o cálculo preciso do NNT, pois a média não corresponde ao ponto de corte que define o desfecho.

Benefícios secundários: no dia 14, a diferença do PIS para melhora (25% no GI e 6% no GC), e para manter-se inalterado foi estatísticamente

significante. NNT (IC): 5,2 (PIS)

Dano principal: ausência de efeito adverso grave, o mais freqüente foi a ocorrência de cefaléia (75 vs 19%).

NNH (IC): 1,8 (cefaléia) Danos secundários: irrelevante

NNH (IC): não se aplica

Síntese da Evidência: Em paciente portador de miastenia grave com piora dos sintomas, há evidência de benefício, 14 dias após a administração endovenosa da imunoglobulina, quando comparado ao placebo, que não se manteve aos 28 dias. Cefaléia foi o efeito adverso considerado relevante. Novos estudos são necessários para esclarecer se os pacientes mais graves apresentam resposta mais efetiva, ou se os pacientes menos graves não apresentam benefício com o uso da imunoglobulina.

Financiamento: Talecris (ex-Bayer)

Conflito de Interesse: os autores declaram não ter havido conflito de interesse no planejamento e análise

(6)

Título: Treatment of myasthenia gravis exacerbation with intravenous immunoglobulin: a randomized double-blind clinical trial Revista: Arch Neurol. 2005 Nov;62(11):1689-93.

Autores: Gajdos P, Tranchant C, Clair B, Bolgert F, Eymard B, Stojkovic T, Attarian S, Chevret S; Myasthenia Gravis Clinical Study Group.

P: Miastenia Gravis com piora da fraqueza I : imunoglobulina EV na dose de 2g/kg (grupo 2) C: imunoglobulina EV na dose de 1g/kg (grupo1) O: melhora clínica

Objetivo do estudo: mostrar que a IgEV na dose de 2g/kg apresenta benefício superior que a dose de 1g/kg

Desenho: ECR

Critérios de Inclusão: pacientes entre 15 e 85 com exacerbação aguda dos sintomas de MG

Critérios de Exclusão: sobrepeso, gravidez, introdução ou modificação da dose de corticosteróide (4 sem), plasmaferese (6 sem), ou IgEV nas últimas 12 semanas

Cálculo da amostra: sim

Poder estatístico: calculado com 90% de poder e 95% de significância para detectar a diferença de 8 pontos no MSS sendo 16 pontos no grupo1 e 24 pontos no grupo2, resultando em 170 pacientes. Número de pacientes analisados: 160 dos 173 randomizados, 77 do grupo 1 (3 exclusões

diagnósticas e 4 interrupções), 83 do grupo 2 (1 exclusão diagnóstica, 1 perda de dados, 4 interrupções)

Características Prognósticas Iniciais: semelhantes

Tempo de Seguimento: 15 dias para todos os desfechos, com exceção da sorologia para VHB em 4 meses

Efeito do Tratamento Avaliado em: dias: 0, 2, 4, 6, 9, 12 e 15 ( 0 ou 1) Randomização: 1

Descrição: estratificada por central sigilosa (±1) Descrição Apropriada: 1

( 0 ou 1) Cegamento: 1

Descrição: duplo cego + avaliador + placebo (±1) Descrição Apropriada: 1

(7)

Resultados A mudança no escore médio com 1g/kg foi de 15,49 pontos (IC95% 12,09-18,90 ) vs 19,33 pontos (IC95% 15,82-22,85 ) com 2g/kg

Benefício principal: Não houve significância estatística (p=0,12) para a diferença entre os grupos quanto a variação média no MMS (3,84 com IC95% de -1,03 a 8,71)

NNT (IC): não calculado

Benefícios secundários: proporção de pacientes que apresentaram pelo menos uma resposta favorável (44/77 G1 vs 52/83 G2), tempo médio de resposta semelhante 13,5 dias no G1 vs 12 dias no G2 (p=0,48) NNT (IC): 18,1 com IC95%_{de -10,3 a 4,8 ou RRA=0,0551 com IC}95%_de

-0,0967 a 0,2069 na proporção de pacientes com resposta favorável (IC95% http://graphpad.com/quickcalcs/NNT1.cfm) Dano principal: Cefaléia

NNH (IC): 50 sem significância estatística Danos secundários: Aumento da creatinina

NNH (IC): 15 sem significância estatística (ARA 0,0568 com IC95%de -4,13% a 15,49%)

Síntese da Evidência: A diferença de efeito entre as dosagem de 2g/kg e 1g/kg de IgEV não apresentou significância estatística, tanto para os benefícios como para os danos observados.

Financiamento: LFB - The Laboratoire Français du Fractionnement et Des Biotechnologies e Association Française Centre les Myopathies Conflito de Interesse: Não declarado

SÍNTESE DA EVIDÊNCIA

O uso endovenoso de imunoglobulina melhorou a fraqueza muscular por até duas

semanas em pacientes portadores de miastenia gravis, que apresentam piora dos

sintomas apesar do tratamento convencional. A melhora não se manteve aos 28

dias. Cefaléia de fácil controle foi o efeito adverso mais freqüente. Os estudos que

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