artigo original
rESUMo
objetivo: Avaliar a eficiência da triancinolona (TRI) como agente modulador da resposta inflamatória e cicatricial em coelhos submetidos à cirurgia de estrabismo. Métodos: Foi realizado estudo prospectivo, mascarado, em dois estágios. No primeiro estágio dez coelhos foram submetidos a retrocesso do músculo reto superior em ambos os olhos, aplicando-se triancinolona (40 mg/ml) em um dos olhos e, como controle, solução salina nos olhos contralaterais. Quize dias e trinta dias depois, os animais foram exenterados e o material do sítio de reinserção muscular foi submetido à análise qualitativa e quantitativa. No segundo estágio, com incrementação da agressão cirúrgica, 16 coelhos foram submetidos aos mesmos procedimentos com exenteração e análise dos tecidos após 15 dias. resultados: Houve efeito inibitório da TRI na resposta inflamatória dos olhos tratados quando comparados aos olhos-controle. Conclusão: Nas condições de realização do presente estudo o uso peroperatório da TRI foi efetivo no controle da resposta inflamatória em olhos de coelhos submetidos à cirurgia de estrabismo.
Descritores: Estrabismo/cirurgia; Cicatriz; Aderências; Triancinolona aBStraCt
objective: to assess the efficacy of triamcinolone (TRI) as a healing and inflammatory response modulating agent in rabbits, following strabismus surgery. Methods: A prospective, double-blind, two-phase trial was done. In the first phase, ten rabbits suffered a recession of the superior rectus muscle of both eyes, with triamcinolone (40 mg/ml) being injected on one eye and, as control, saline solution on the contralateral eye. Fifteen and thirty days latter, the animals were exenterated and the material of the site of muscle reinsertion was submitted to qualitative and quantitative analyses. On the second phase, with an increment in surgical aggression, sixteen rabbits suffered the same procedure with exenteration and tissue analysis after fifteen days. results: TRI inhibited inflammatory response in the treated eyes, as compared to control. Conclusion: under the conditions of the present study, the perioperative use of TRI was effective in the control of the inflammatory response in the eyes of rabbits that underwent strabismus surgery.
Keywords: Strabismus/surgery; Cicatrix; Adhesions; Triamcinolone
introDUÇÃo
O tratamento cirúrgico do estrabismo tem passado por diversos estágios, mas a previsibilidade do ato operatório continua a ser perseguida(1). Não sabemos como as operações funcionam(2) e qual o problema existente com retrocessos e ressecções nos quais a aderência dos músculos extra-oculares com a esclera se dá de forma anômala.
A gerência do estrabismo complicado por aderências é sempre difícil e as cirurgias realizadas para eliminá-las usualmente criam novas dificuldades(3). Brown, por meio de comunicação pessoal a Edward Dunlap, postulou que, uma vez existentes, as aderências não podem ser totalmente eliminadas e sua recorrência não pode ser completamente prevenida(3).
Aderências podem ocorrer em vários locais:
• entre o ventre muscular ou seu tendão e o globo ocular; • entre o músculo ou a casula e a conjuntiva
suprajacente;
• entre a esclera ou tecido intermuscular e a conjuntiva. Diversos materiais, usualmente empregados para atuar como barreiras mecânicas, foram utilizados entre as estruturas potencialmente adesivas. Lâmina de silicone(4), Seprafilm®(5-6) e a matriz gelatinosa ADCON-L®(7) são exemplos desta linha de conduta.
Drogas antimetabólicas, como a mitomicina C, têm sido utilizadas para a redução da inflamação e suposta inibição da formação de fibrose(8-12). Os resultados, porém, são contraditórios e a busca por outros recursos terapêuticos continua.
Dominguez(13), motivado pelos estudos de Tano(14-15), discorreu, em 1994, sobre os dispositivos e medicamentos introduzidos intra-ocularmente para o tratamento de enfermidades do olho. Descreveu a utilização de 1 mg de triancinolona ao final da realização de vitrectomia. Utilizou triancinolona do laboratório Squibb e a dose empregada foi de 2 mg. Comparando-se com uma megadose sistêmica
Utilização da triancinolona como agente modulador da
resposta inflamatória na cirurgia de estrabismo em coelhos
Experimental strabismus surgery with triamcinolone:
outcomes and effects on inflammatory response
Luis Eduardo Morato Rebouças de Carvalho*
Trabalho realizado na Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, com anuência e participação da Universidade de São Paulo – USP, São Paulo (SP), Brasil.
* Médico Assistente do Departamento de Oftalmologia da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, São Paulo (SP), Brasil.
Autor correspondente: Luis Eduardo Morato Rebouças de Carvalho – Rua Dr. José Rodrigues Alves Sobrinho, 87 – 9º andar – Alto de Pinheiros – CEP 054466-040 – São Paulo (SP), Brasil – Tel.: 11 3224-9380 – e-mail: rahal-carvalho@uol.com.br
de 1.000 mg, a injeção in situ de 2 mg (sem levar em conta a penetração relativa, nem a liberação lenta) alcança nível tissular intra-ocular vinte vezes maior, enquanto o nível sistêmico é quinhentas vezes menor.
Em que pese o eventual aumento da pressão intra-ocular, a utilização da triancinolona é um recurso terapêutico a ser considerado. Merece destaque a propriedade de inibição do desenvolvimento de neovascularização por meio da inibição da proliferação fibroblástica no olho(16) e da resposta neovascular e fibroproliferativa no modelo desenvolvido em coelhos com retinopatia vitreoproliferativa(13,17). Trabalhos subseqüentes corroboram as investigações prévias que propõem o uso do acetonido de triancinolona como potencial tratamento de doenças como as membranas neovasculares coroidais em humanos(18-19).
oBJEtiVo
O objetivo deste estudo foi avaliar a influência do acetonido de triancinolona na resposta inflamatória e cicatricial na cirurgia de estrabismo. Para isso, foram realizadas análises histológicas quantitativas e semiquantitativas após o retrocesso do músculo reto superior em coelhos.
MÉtoDoS
Desenho Experimental
O estudo, em modelo animal, foi analítico, experimental, prospectivo, aleatório e mascarado. Foram utilizadas duas etapas.
animais
Vinte e seis coelhos albinos da linhagem Nova Zelândia foram utilizados. Cada coelho foi anestesiado com injeção intramuscular de uma mistura de cloridrato de cetamina (Ketalar® – Parke Davis – 20 mg/ml), na dose de 25 mg/kg de peso e solução aquosa a 2% de 2-(2,6-xilidino)-5,6 diidro-4H-1,3-tiazina (Rompum® – Bayer – 7 mg/ml) na dose de 5 mg/kg. Para analgesia ocular, foram instiladas duas gotas de colírio de cloridrato de proximetacaína tópica (Anestalcon® – Alcon – 0,5%). aspectos éticos
Todos os procedimentos aos quais os animais foram submetidos foram aprovados previamente por meio de revisão do protocolo de pesquisa, em reunião da Comissão de Ética em Experimentação Animal da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo e com a aquiescência da Comissão de Ética para Análise de Projetos e Pesquisa – CAPPesq da Diretoria Clínica do
Hospital das Clínicas e da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Foram seguidos os princípios éticos do Colégio Brasileiro de Experimentação em Animais (COBEA) e da Associação para Pesquisa em Visão e Oftalmologia(20) (ARVO), dos Estados Unidos. Primeira etapa: monitoramento da resposta inflamatória Dez coelhos tiveram ambos os músculos reto superiores (RS) retrocedidos em 2 mm, como descrito na literatura(21). Em um olho, aleatoriamente escolhido, foi realizada a cirurgia de estrabismo, seguida da aplicação de solução salina 0,9% (sal); no outro olho, após o mesmo procedimento cirúrgico, foi feita aplicação de 6 mg de acetonido de triancinolona (tri), representando volume de 0,15 ml (40 mg/ml fabricado por Ophthalmos Indústria Farmacêutica). Os animais foram divididos em dois grupos. No grupo 1, 15 dias após o ato cirúrgico, cinco animais foram sacrificados e as órbitas foram cuidadosamente exenteradas, de modo que não fosse lesada a junção musculoescleral. Os olhos foram, então, processados para análise histológica seguida da comparação entre os olhos tratados e os olhos-controle. No grupo 2, outros cinco animais permaneceram em cativeiro por um mês e foram submetidos à mesma seqüência de eventos que os do grupo 1.
Segunda etapa: incremento da resposta inflamatória e teste da triancinolona
Dezesseis coelhos foram submetidos a retrocesso de 2 mm no RS de ambos os olhos, como descrito na primeira etapa. A diferença técnica, introduzida entre os atos cirúrgicos, foi a realização da cauterização de uma área de 1 cm² do leito escleral subjacente. Utilizou-se o mesmo método, com aplicação de solução salina em um dos olhos e de triancinolona no outro. Após 15 dias os coelhos foram sacrificados e as órbitas exenteradas. análise histológica e morfometria
Os olhos envolvidos no estudo foram fixados em formol tamponado a 10% e embebidos em parafina. Três cortes sagitais e consecutivos foram realizados na área de inserção pós-cirúrgica do reto superior. Os tecidos foram examinados macroscopicamente e microscopicamente usando-se coloração de hematoxilina-eosina (HE) e coloração de tricromo de Masson (TM), com a finalidade de avaliar o grau de inflamação e da reação granulomatosa ao redor do material de sutura utilizado para fixação do músculo à esclera. A graduação da inflamação foi feita por análise semiquantitativa(22), realizada por um patologista mascarado.
Foram definidos:
0: infiltrado inflamatório ausente/ausência de proliferação fibrosa;
1: infiltrado inflamatório discreto (predomínio de linfócitos)/pequena área de fibrose;
2: infiltrado inflamatório moderado (predomínio de linfócitos, plasmócitos e esparsos macrófagos)/ moderada área de fibrose;
3: infiltrado inflamatório intenso (presença de linfócitos, plasmócitos, macrófagos e neutrófilos)/presença de áreas de necrose/extensa área de fibrose.
Além da avaliação histológica, as lâminas foram revisadas pelo autor e por médicos pertencentes ao Departamento de Morfologia da FCMSC–SP. Utilizou-se microscópio Zeiss modelo Axioskop 40, acoplado a computador com processador Intel Pentium III e com auxílio do programa Axiovision 3.1, para delimitação da área com reação granulomatosa ao redor do material de sutura utilizado para fixar o RS à esclera. A referida área foi medida com uso do cursor nos diversos campos, com o aumento de 50X.
Todas as lâminas foram medidas e fotografadas, perfazendo um total de 112 fotos. A quantidade de registros fotográficos foi determinada pela necessidade de mensurar a área total a ser analisada, o que, por vezes, fez determinada lâmina ser fotografada mais de uma vez. análise Estatística
Estatística analítica ou comparativa dos dados gerais
Foram analisados um fator (tipo de tratamento) e quatro níveis (área de reação granulomatosa, de acordo com a substância aplicada e a coloração utilizada), obtendo-se medidas repetidas(23). Os níveis do fator foram:
• solução salina e coloração HE; • triancinolona e coloração HE; • solução salina e coloração TM; • triancinolona e coloração TM.
Foram construídos contrastes para comparações entre as seguintes médias:
• solução salina e coloração HE versus triancinolona e coloração HE;
• solução salina e coloração TM versus triancinolona e coloração TM;
• solução salina e coloração HE versus solução salina e coloração TM;
• triancinolona e coloração HE versus triancinolona e coloração TM.
Utilizou-se o método de análise de variância (ANOVA) para comparação entre duas ou mais médias. A ANOVA é utilizada para verificar se existem diferenças significativas entre os níveis dos fatores.
Para verificar se a intensidade da reação inflamatória (ausente ou leve; moderada ou intensa) e o tipo de substância utilizada (tri e sal) eram independentes, utilizou-se o teste do χ2 (qui-quadrado).
A dependência entre a área de reação granulomatosa e o peso dos animais foi calculada usando-se coeficientes de correlação de Pearson e expressa por meio da construção de diagramas de dispersão(24).
O nível mínimo de significância estatística empregada em todos os testes aplicados foi de 95% (p < 0,05).
Todos os testes estatísticos foram realizados com o auxílio do programa de computador SPSSTM (acrônimo de Statistical Package for the Social Sciences – pacote esta-tístico para as ciências sociais) e orientados pelo serviço de estatística disponibilizado no Departamento de Oftalmologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. rESUltaDoS
Obedecendo aos critérios descritos na primeira etapa, foram avaliados 10 coelhos (20 olhos). Tanto nos cinco animais do grupo 1 quanto nos cinco do grupo 2, a reação inflamatória foi ausente ou leve, o que impossibilitou a avaliação da ação antiinflamatória e cicatricial da triancinolona.
Na segunda etapa, com o incremento da agressão cirúrgica, as respostas inflamatórias e cicatriciais foram evidenciadas e os dados obtidos podem ser avaliados nas tabelas 1 a 4 e figuras 1 a 7.
Utilizando-se a ANOVA com medidas repetidas, o resultado foi de que as médias dos quatro grupos não eram iguais (p < 0,01).
Utilizando-se a ANOVA por meio dos contrastes, os resultados foram:
tabela 1. Medidas descritivas para a área de reação granulomatosa, segundo o tipo de
substância em cada coloração
Coloração Salina triancinolona
HE Média 584.361 311.242 Desvio-padrão 373.915 209.984 Mínimo 74.240 39.240 Mediana 493.010 260.443 Máximo 1.459.552 659.343 TM Média 632.349 321.961 Desvio-padrão 366.180 192.253 Mínimo 72.157 41.572 Mediana 565.837 311.603 Máximo 1.409.530 635.433 Total Média 608.355 316.602 Desvio-padrão 364.865 198.115 Mínimo 72.157 39.240 Mediana 528.754 298.964 Máximo 1459.552 659.343
Obs.: As medidas das áreas de reação granulomatosa estão expressas em μm²
tabela 2. Número (e porcentagem) de animais segundo a intensidade da inflamação e o
tipo de substância
ausente ou leve Moderado ou intenso total
n (%) n (%) n (%)
Salina 2 (12,50) 14 (87,50) 16 (100)
Triancinolona 13 (81,25) 3 (18,75) 16 (100)
Figura 2. Perfil individual para a área do granuloma segundo o tipo de substância
na coloração TM
Figura 3. Perfil médio para a área do granuloma segundo o tipo de substância
em cada coloração
Figura 4. Box plot da área segundo o grau de inflamação na coloração HE
Figura 5. Box plot da área segundo o grau de inflamação na coloração TM Figura 1. Perfil individual para a área do granuloma segundo o tipo de substância
na coloração HE
1. na coloração HE, a área média para a salina foi maior do que para a triancinolona (p = 0,005);
2. na coloração TM, a área média para a salina foi maior do que para a triancinolona (p = 0,003);
3. no grupo submetido à aplicação de solução salina, a área medida quando se utilizou a coloração TM foi, em média, a mesma obtida quando se utilizou a coloração HE (p = 0,225);
4. no grupo submetido à aplicação de triancinolona, a área medida quando se utilizou a coloração TM foi, em média, a mesma obtida quando se utilizou a coloração HE (p = 0,565).
tabela 3. Medidas descritivas para o peso dos animais em estudo
Peso (Kg) Média 2,5 Desvio-padrão 0,2 Mínimo 2,0 Mediana 2,5 Máximo 2,9 Nº de animais 16
tabela 4. Coeficientes de correlação de Pearson entre as variáveis em estudo Peso Área sal-HE Área tri-HE
Area sal-HE 0,533(*)
Area sal-TM 0,475 0,916(**)
Área tri-HE 0,276
Área tri-TM 0,128 0,938(**)
Por meio do teste qui-quadrado, conclui-se que a intensidade da inflamação é dependente do tipo de substância utilizada (p < 0,001) e a proporção de inflamação moderada ou intensa é maior para a substância salina. DiSCUSSÃo
A triancinolona é cerca de uma a duas vezes mais potente que a prednisona; na forma combinada com a acetona (acetonido), a potência passa a ser cerca de oito vezes aquela inicial.
Este estudo foi desenhado para examinar os efeitos do acetonido de triancinolona na reação inflamatória e cicatricial decorrente da cirurgia de estrabismo em coelhos.
Trabalhos publicados anteriormente demonstraram as propriedades antiinflamatórias e a capacidade de inibição da formação de neovascularização da triancinolona(14-16), mas a ação desta droga só fora experimentada na estrabismologia de forma precária por Oh e Lee(25),os quais a compararam com hialuronato de sódio, que funciona como barreira mecânica e tem, portanto, outro mecanismo de ação.
Seguindo modelo animal sugerido por Minguini et al.(12), modificou-se a convencional cirurgia de estrabismo, incrementando-se a agressão, por meio da cauterização do leito escleral subjacente à nova inserção muscular. A intenção foi a de exacerbar o trauma e destacar as eventuais diferenças entre os olhos analisados com e sem o tri. A importância da cauterização fica evidente quando observamos os resultados: no primeiro estágio não foi possível notar diferenças entre os olhos que receberam triancinolona e aqueles em que se Figura 6. Diagrama de dispersão da área granulomatosa em função do peso
na coloração HE
Figura 7. Diagrama de dispersão da área granulomatosa em função do peso
na coloração TM
utilizou a solução salina, enquanto no segundo estágio, com a exacerbação da agressão cirúrgica e conseqüente aumento da resposta inflamatória, fica patente a diferença decorrente da substância aplicada.
Dois métodos de coloração foram realizados de acordo com as características biológicas e químicas dos tecidos avaliados. A hematoxilina e eosina (HE) é útil por demonstrar que tipo de reação tecidual está presente, constituindo-se na coloração mais utilizada na pratica médica. Hematoxilina é um corante básico que cora estruturas ácidas como a cromatina nuclear, produzindo tom azul. Eosina é um corante ácido, portanto cora substâncias básicas no citoplasma, produzindo intenso tom de rosa. A coloração tricromo de Masson (TM) é útil para identificar o colágeno em meio ao tecido muscular, pois mostra as fibras musculares em vermelho e o referido colágeno em tom de azul.
Além de propiciar melhor avaliação da estruturas envolvidas na análise histológica, as colorações empregadas constituíram dois parâmetros de análise e serviram para validar o método de análise qualitativo.
A análise do infiltrado inflamatório presente nos cortes realizados nas áreas de estudo demonstrou maior intensidade da resposta nos olhos-controle, com predomínio de linhagem celular (neutrófilos e macrófagos) típica dos processos inflamatórios mais intensos (figura 8).
A presença de fibrose é achado comum e representa importante complicação da inflamação granulomatosa. Embora não tenha havido a medida direta da fibrose, os resultados obtidos sugerem sua proporcionalidade à gravidade do processo inflamatório instalado.
No presente estudo, o método quantitativo utilizado incorpora modo inédito de mensurar as áreas da reação granulomatosa e confere a possibilidade de obtenção de medida objetiva (figura 9). Isto possibilitou, em concomitância à análise das características histológicas dos tecidos presentes no local da nova inserção muscular, a conseqüente análise estatística, demonstrando, nos olhos tratados com triancinolona, redução significativa na área de reação granulomatosa quando comparados com os olhos-controle.
Realizou-se a correlação do peso dos animais com a resposta inflamatória obtida. Esperava-se avaliar se os animais de maior porte seriam aqueles com as respostas mais intensas, porém, apesar de haver predomínio de casos com tal comportamento, a análise estatística (coeficiente de correlação de Pearson) não se revelou significativa. ConClUSÃo
Nas condições de realização do presente estudo, o acetonido de triancinolona, na concentração de 40 mg/ml, mostrou-se eficaz na redução da inflamação, diminuindo a intensidade do infiltrado inflamatório e as áreas de reação granulomatosa.
agraDECiMEntoS
Os autores agradecem a todos os membros dos departamentos de Cirurgia Experimental, Morfologia e
Figura 9. Aspecto histológico do RS, com destaque para a reação granulomatosa
(delimitada com linha vermelha) ao redor do material de sutura. TM; magnificação original 50X
Patologia da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo e da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, por suas contribuições.
rEFErÊnCiaS
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Figura 8. Aspecto histológico do RS no olho tratado com tri (a) e no olho-controle (B). Comparado com o olho tratado, o controle apresenta reação inflamatória mais
proeminente. HE; magnificação original 50X
a
