Pequeno comprometimento do encéfalo em ratos Holtzman imunossuprimidos e infectados por Trypanosoma cruzi

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Pequeno comprometimento do encéfalo em ratos Holtzman

imunossuprimidos e infectados por

imunossuprimidos e infectados por Trypanosoma cruzi

Trypanosoma cruzi

João Roberto da Mata, Fabiana Ribeiro da Mata, Guilherme Nobre Lima do Nascimento

e Tales Alexandre Aversi Ferreira

*

Departamento de Anatomia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Goiás, 74001-970, Campus Samambaia, Goiânia, Goiás, Brasil. *Autor para correspondência. E-mail: aversiferreira@gmail.com

RESUMO. A tripanossomíase americana ainda constitui problema de saúde pública. O curso da infecção depende das características de cada isolado de Trypanosoma cruzi e do hospedeiro considerado. Foi aventada a hipótese de tropismo para o sistema nervoso central (SNC) de algumas cepas. Neste trabalho, foi testado o grau de infecção de encéfalos de ratos Holtzman imunossuprimidos. Foram utilizadas as cepas Y e PNM e o clone CL-Brener em ratos Holtzman irradiados (irradiação gama 700 rad) aos 29 dias de idade e inoculados aos 30 dias. A imunossupressão aumentou a parasitemia sanguínea pelo T. cruzi para todas as cepas analisadas em relação aos animais-controle. Entretanto, para as condições do experimento atual não se verificou o neurotropismo do parasito, como se verifica na literatura. A parasitemia encontrada no SNC foi pequena em relação aos dados já publicados, possivelmente pelo pouco tempo de exposição ao parasita.

Palavras-chave: imunossupressão, T. cruzi, encéfalo, ratos Holtzman.

ABSTRACT.Encephalic damage in Holtzman rats submitted to immunosuppression and infected by Trypanosoma cruzi. American trypanosomiasis is still a public health problem in Brazil and Latin America. The infection depends on the characteristics of each isolate of Trypanosoma cruzi and its host. The hypothesis of central nervous system (CNS) tropism has been proposed for certain strains. This work tested the infection rate of the encephalon of immunosuppressed Holtzman rats. The Y and PNM strains were used as well as the CL-Brener clone, inoculated in Holtzman rats irradiated (700 rad gamma) at 29 days of age and inoculated at 30 days of age. Immunosuppression increased the parasitemia by T. cruzi on SNC for all analyzed strains in comparison to the control animals. Neurotropism not was verified of T. cruzi under these conditions as in the literature. The parasitemia detected in the SNC was small compared to literature data, perhaps due to the short time of parasite exposure.

Key words: immunosuppression, T. cruzi, encephalon, Holtzman rats.

Introdução IntroduçãoIntrodução Introdução

A tripanossomíase americana ainda se constitui em problema de saúde pública sendo reconhecida atualmente como doença negligenciada (DNDi, 2006; OLIVEIRA et al., 2007). Amplamente distribuída pela América Latina, afeta milhões de pessoas com alto impacto de morbidade e mortalidade (DIAS et al., 2002). O curso da infecção depende das características de cada isolado de Trypanosoma cruzi (T. cruzi) e ao longo dos estudos das infecções experimentais pelo parasita foi aventada a hipótese de tropismo para o sistema nervoso central (SNC) de algumas cepas (AMARAL et al., 1975; MARIN-NETO et al., 1999). Em cerca de 10% dos casos de doença de Chagas há alguma alteração neurológica, sendo os quadros mais graves em crianças abaixo de dois anos de idade e

indivíduos em imunossupressão pela síndrome da

imunodeficiência adquirida (AIDS) ou em

tratamento para transplante de órgãos (PRATA, 1994).

A exacerbação da infecção induzida pelo T. cruzi com envolvimento do SNC está relatada em casos de leucemia linfoblástica aguda (RIVERO et al., 1974; TANOWITZ et al., 1992) e em pacientes imunossuprimidos para transplante de órgão (JOST et al., 1977; SEVLEVER et al., 1987; LEIGUARDA et al., 1990; JARDIM; TAKAYANAGUI, 1994) ou por AIDS (CASTILLO et al., 1990; LABARCA et al., 1992; SOLARI et al., 1993; PIMENTEL et al., 1996; MADALOSSO et al., 2004; CORTI; YAMPOLSKY, 2006). A reacutização da infecção pelo T. cruzi com envolvimento do SNC também

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ROSEMBERG et al., 1992; ROCHA et al., 1993; NISHIOKA et al., 1993; GLUCKSTEIN et al., 1994; SARTORI et al., 1995; PENTREATH, 1995; SANTOS et al., 2002; SARTORI et al., 2002; RIVERA et al., 2004).

Para o estudo sobre infecção do SNC por T. cruzi, têm sido utilizadas diferentes raças de ratos por vários autores (ROBERSON et al., 1973; MELO; BRENER, 1978; TANOWITZ et al., 1992). A raça Holtzman tem sido amplamente estudada nesse escopo por ter-se mostrado adequada pela capacidade de sobreviver aos experimentos e por estarem à disposição no biotério da UFMG em quantidades que permitissem o presente estudo (MELO, 1999; MATA et al., 2000).

Animais submetidos à imunossupressão antes ou após a inoculação do T. cruzi apresentam variado grau de exacerbação do processo infeccioso em diversos órgãos (ROBERSON et al., 1973; CALABRESE et al., 1991; MELO; MACHADO, 1998; ANDRADE et al., 1997; MELO, 1999). Em animais experimentais mais velhos, ocorre maior grau de refratariedade do SNC ao T. cruzi (MELO; BRENER, 1978; COSTA et al., 1986).

Assim, neste trabalho foi testado o grau de infecção de encéfalos de ratos Holtzman jovens sob efeito de imunossupressão.

Material e métodos Material e métodosMaterial e métodos Material e métodos

Este trabalho foi submetido ao Conselho de Ética da Universidade Federal de Minas Gerais, inserido no projeto sobre ‘Doenças de Chagas’ do Laboratório de Neurobiologia do Instituto de Ciências Biológicas da UFMG.

Para a infecção dos animais, foram utilizadas formas tripomastigotas de Trypanosoma cruzi das cepas Y (Silva e Nussenzweig, 1953) e PNM (BRENER; CHIARI, 1963) e do clone CL-Brener (BRENER; CHIARI, 1963).

Foram utilizados ratos Holtzman provenientes do biotério da UFMG, irradiados aos 29 dias de idade e inoculados aos 30 dias de idade com dose única de 700 rad (Gammacell 220, Atomic Energy of Canadá Ltda., Ottawa, Canadá – cobalto 60).

Os animais foram separados em três grupos experimentais, que foram infectados com as cepas Y, PNM ou CL-Brener, respectivamente. Cada grupo

experimental foi subdividido nos seguintes

subgrupos, cada um contendo cinco animais: A) ratos sem tratamento (controle normal); B) ratos apenas irradiados; C) ratos apenas infectados, para

exame de histologia; D) ratos irradiados e infectados, para exame de histologia; E) ratos apenas infectados, para exame de parasitemia; F) ratos irradiados e infectados, para exame de parasitemia.

O controle da eficácia da irradiação gama no grupo B (apenas irradiado) foi verificado por meio da contagem global de leucócitos no sangue periférico. Para este experimento, as contagens foram realizadas no dia anterior (dia 0, aos 29 dias de idade) à infecção e nos dias 5 e 10 após a irradiação gama (4º e 9º dia de infecção). Os animais foram sacrificados no 13º dia de infecção.

Animais dos grupos C-F (infectados e irradiados+infectados) foram inoculados aos 30 dias com 5.000 tripomastigotas 50 g-1_{das populações Y,} PNM ou clone CL-Brener do T. cruzi.

Para os exames histológicos (grupos A-D), os animais foram sacrificados no 15º dia após a inoculação. Os animais foram anestesiados com cloral hidratado (Reagen) e perfundidos inicialmente com uma solução de NaCl a 0,9% e, em seguida, com paraformaldeído a 4% em tampão fosfato 0,1 M (pH 7,2). O encéfalo foi removido da cavidade craniana e seccionado transversalmente em nível do quiasma óptico, infundíbulo da hipófise e porção média da ponte. Os fragmentos foram fixados por imersão em paraformaldeído a 4% em tampão fosfato 0,1 M (pH 7,2), desidratados em etanol, diafanizados em xilol e incluídos em Paraplast. As inclusões foram seccionadas em micrótomo e coradas com hematoxilina e eosina. O número de nódulos gliais (média ± desvio-padrão) no encéfalo dos ratos foi determinado por exame de 30 secções por subgrupo (seis por animal, havendo cinco animais por grupo). Para a comparação entre as médias foi feito o teste ‘t’ com p < 0,001.

O controle da parasitemia (grupos E e F) foi realizado em dias alternados, a partir do terceiro dia da inoculação (BRENER, 1962).

Resultados ResultadosResultados Resultados

O controle da eficácia da irradiação gama foi verificado pela contagem global de leucócitos no sangue periférico. Houve queda acentuada destas células, restando de 2,5 a 4,5% do total de leucócitos nos animais dos grupos irradiados e dos grupos irradiados+infectados com qualquer uma das três cepas do T. cruzi em relação às contagens dos animais-controle (Tabela 1).

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Ocorreu alta mortalidade entre os ratos de 29 dias submetidos apenas à irradiação e nos irradiados+infectados (63% até o 13º dia após a irradiação). Os animais apresentaram um ou mais dos seguintes sintomas: sinais externos de anemia, hemorragia no focinho e orelhas, pelos arrepiados, diarreia, prostração e debilidade geral.

Tabela 1. Número global de leucócitos no sangue periférico de ratos Holtzman nos grupos controle (normal), irradiados e irradiados+infectados. Cada grupo continha cinco animais e estes foram sacrificados no 13º dia de infecção.

Cepa Y Cepa PNM Clone Cl-Brener

D ia s Normal Irradiado Irradiado + Infectado Irradiado Irradiado + Infectado Irradiado Irradiado + Infectado 0 11.530 9.258 10.460 8.730 10.670 9.020 10.805 5 10.640 240.000 250.000 180.000 300.000 365.000 95.000 10 11.720 304.000 373.000 580.000 430.000 565.000 575.000

A parasitemia nos animais inoculados com a cepa Y manteve-se crescente em quatro dos cinco animais até a morte, que ocorreu entre o 11º e o 19º dia após o inóculo (Figura 1). Os valores de parasitemia foram significativamente mais elevados do que os obtidos nos animais-controle apenas infectados para

p < 0,001 (Figura 1). Os animais

irradiados+inoculados com a cepa PNM (Figura 2) ou com o clone CL-Brener (Figura 3) também apresentaram acentuada parasitemia, e todos os animais morreram com altos níveis parasitêmicos entre 11º e 17º (PNM) ou entre 15º e 19º (CL-Brener) dias após a inoculação.

T ri p o m a s ti g o ta s 5 µµµµ L -1 d e s a n g u e 0 5000 10000 15000 20000 25000 30000 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 Rato 1 Rato 2 Rato 3 Rato 4 Rato 5 Controles (média)

Dias após a inoculação

Figura 1. Curva de parasitemia de cada um dos cinco ratos Holtzman irradiados aos 29 dias e inoculados aos 30 dias de idade com 5.000 tripomastigotas 50 g da cepa Y do Trypanosoma cruzi. O valor médio da parasitemia de cinco animais-controle (apenas infectados) também é mostrado.

Os animais dos subgrupos apenas infectados ou irradiados+infectados apresentaram número de nódulos gliais (Figura 4) baixo e semelhante entre as três cepas de T. cruzi (Tabela 2).

T ri p o m a s ti g o ta s 5µµµµ L -1 d e s a n g u e 0 10000 20000 30000 40000 50000 60000 70000 80000 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 T ri p o m a s ti g o ta s /5 µ L d e s a n g u e Rato 1 Rato 2 Rato 3 Rato 4 Rato 5 Controles (média)

Figura 2. Curva de parasitemia de cada um dos cinco ratos Holtzman irradiados aos 29 dias e inoculados aos 30 dias de idade com 5.000 tripomastigotas 50g da cepa PNM do Trypanosoma cruzi. O valor médio da parasitemia de cinco animais-controle (apenas infectados) também é mostrado.

T ri p o m a s ti g o ta s 5 µµµµ L -1 d e s a n g u e 0 5000 10000 15000 20000 25000 30000 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 Rato 1 Rato 2 Rato 3 Rato 4 Rato 5 Controles (média)

Figura 3. Curva de parasitemia de cada um dos cinco ratos Holtzman irradiados aos 29 dias e inoculados aos 30 dias de idade com 5.000 tripomastigotas 50 g do clone CL-Brener Trypanosoma cruzi. O valor médio da parasitemia de cinco animais-controle (apenas infectados) também é mostrado.

Figura 4. Cerebelo de rato inoculado aos 30 dias de idade com 5.000 tripomastigotas 50 g de peso corporal e sacrificado no 13º dia de infecção. Nota-se nódulo inflamatório na camada molecular de um animal irradiado+infectado. Hematoxilinaeosina, objetiva de 100X.

Em ratos-controle (sem tratamento ou apenas irradiados), nenhum nódulo foi encontrado. Os

valores apresentados foram estatisticamente

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Tabela 2. Número de nódulos gliais (média ± desvio padrão) no encéfalo de ratos Holtzman infectados ou infectados+irradiados. Foram examinadas 30 secções por grupo (seis por animal), havendo cinco animais por grupo. Os animais foram sacrificados no 15º após o inóculo. Valores mínimos e máximos entre parênteses.

Populações de Trypanosoma cruzi Grupos Cepa Y Cepa PNM Clone CL-Brener Ratos apenas infectados 1,8 ± 1,48 (0 – 4) 0,4 ± 0,55 (0 -1) 0,6 ± 0,55 (0 -1) Ratos irradiados + infectados 1,4 ± 1,34 (0 – 3) 0,8 ± 1,30 (0 – 3) 0,2 ± 0,45 (0 -1) Discussão DiscussãoDiscussão Discussão

Os dados indicaram que a irradiação gama induziu queda drástica do número de leucócitos no

sangue periférico dos ratos Holtzman,

demonstrando a existência da imunossupressão sobre os animais. Tais dados são idênticos aos observados por Melo e Machado (1998), que relataram elevação da parasitemia em animais irradiados (TANIWAKI et al., 2005). Apesar da parasitemia elevada apresentada pelos animais irradiados+infectados, houve pequeno número de nódulos gliais em todos os três grupos de animais infectados com as três populações de T. cruzi, ao contrário do que era esperado.

Apesar de relatos de neurotropismo do T. cruzi (AMARAL et al., 1975; MARIN-NETO et al., 1999), tal característica não foi encontrada nestes experimentos com as populações utilizadas do parasita, fato que reforça a ausência de tropismo destas populações para o tecido nervoso (MELO; BRENER, 1978; COSTA et al., 1986). O estado de imunossupressão nas condições utilizadas não favoreceu o parasitismo encefálico, o que se assemelha aos relatos de Melo e Brener (1978) em camundongos letalmente irradiados. Por outro lado, há relatos de que imunossupressão experimental seguida de infecção pelo T. cruzi induz intensificação do parasitismo cardíaco (ROBERSON et al., 1973; MELO; MACHADO, 1998; MELO, 1999). Neste

sentido, reforça-se a premissa de maior

refratariedade do SNC ao T. cruzi em relação ao comprometimento cardíaco (MELO; BRENER, 1978; COSTA et al., 1986; PRATA, 1994).

Os resultados com ratos Holtzman estão conflitantes com vários relatos de indivíduos imunossuprimidos para tratamentos de transplantes de órgãos ou acometidos por AIDS que desenvolveram infecção chagásica encefálica (JOST et al., 1977; SOLARI et al., 1993; JARDIM; TAKAYANAGUI, 1994; PIMENTEL et al., 1996; MADALOSSO et al., 2004; CORTI; YAMPOLSKY, 2006). Para justificar a alta parasitemia presente

nestes pacientes, pode-se considerar o acesso do T. cruzi ao SNC. Entretanto, este fato não foi observado neste trabalho quando animais foram submetidos à alteração do sistema imune induzindo alta parasitemia, talvez pelo pouco tempo de exposição à parasitemia.

A parasitemia verificada neste estudo foi mais elevada do que a observada quando ratos foram inoculados aos 10 dias com 250.000 tripomastigotas das mesmas cepas (MATA et al., 2000).

Nos relatos de casos de infecção chagásica encefálica em pacientes de transplantes de órgãos não está claro se os pacientes já eram portadores da infecção chagásica ou a adquiriram pelo evento do transplante, ou mesmo após este. O fato é que a baixa

imunidade induzida nesses pacientes parece

determinar a encefalite chagásica. A maioria dos relatos de aidéticos que desenvolvem encefalite chagásica aponta a reacutização da doença como fator de comprometimento do SNC. Assim, para o pouco envolvimento do SNC nestes experimentos poderia aventar-se a hipótese de que o período de tempo do experimento (fase aguda) teria sido insuficiente para permitir o acesso do T. cruzi ao SNC. Outra hipótese é que a baixa imunidade nos casos relatados de infecção chagásica encefálica induziria não a entrada intensa no SNC do parasito, mas a exacerbação da infecção encefálica já previamente estabelecida. Outra

possibilidade ainda seria a de que o

comprometimento da barreira encefálica pela AIDS (ST’ASTNY et al., 2000), em concomitância com a infecção chagásica, poderia ser um elemento facilitador de entrada do parasito no encéfalo. Assim, um esquema experimental que permita infecção chagásica e baixa imunidade mais prolongada, ou então uma alteração na permeabilidade da barreira hematoencefálica conjuntamente à infecção pelo T. cruzi, poderia fornecer dados que auxiliem no entendimento mais apropriado do comprometimento do SNC pelo T. cruzi.

Ressalta-se que novas pesquisas devem ser realizadas em modelos apropriados para o estudo dos comprometimentos do SNC pela ação do T. cruzi, para verificar as diferentes fases de evolução da doença em hospedeiros diferentes e/ou em um mesmo hospedeiro derivados de ambientes diversos. Conclusão

ConclusãoConclusão Conclusão

Imunossupressão aumentou o parasitismo pelo T. cruzi para todas as cepas analisadas em relação aos animais-controle. Entretanto, para as condições do experimento atual, não se verificou neurotropismo do parasita, como se verifica na literatura, e a

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parasitemia encontrada no SNC foi pequena em relação aos dados literários.

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Received on February 18, 2008. Accepted on December 15, 2008.

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