AMILOIDOSE RENAL
Diego Ennes
1. INTRODUÇÃO
A amiloidose é um termo genérico para uma família de doenças caracterizadas por depósitos de material proteináceo nos espaços extracelulares. São depósitos de arranjos felt-like de fibrilas de 7,5-10 nm de largura e comprimento indefinido, rígidas, não-ramificadas e lineares.
Mais de 30 proteínas capazes de formação amiloide foram identificadas. Incluem: imunoglobulinas de cadeia leve (AL) e de cadeia pesada (AH) na amiloidose AL e AH, respectivamente; amiloide AA na amiloidose AA; Beta-2 microglobulina na artropatia associada à diálise; amiloide beta na doença de Alzheimer e Síndrome de Down.
O envolvimento renal ocorre tipicamente na amiloidose AL e AA, embora possa ocorrer em algumas formas hereditárias, como apolipoproteína A-I e A-II, cadeia alfa fibrinogênio A, lisozima e gelsolina.
2. AMILOIDOSE AL
Cadeias leves, subunidades de imunoglobulinas livres, secretadas por clones de células B é a causa da forma mais frequente e grave da amiloidose AL.
2.1 EPIDEMIOLOGIA
A amiloidose AL é a forma mais frequente da doença, sendo responsável por cerca de dois terços dos casos. Há relatos de nove casos a cada 1 milhão de pessoas. A idade média do diagnóstico ocorre perto dos 65 anos, com leve predileção pelo sexo masculino. Menos de 10% dos pacientes têm menos de 50 anos.
Por volta de 25% dos pacientes apresentam um distúrbio imunoproliferativo associado, sobretudo o mieloma múltiplo. Pacientes com amiloidose AL primária, sem preencher critérios
diagnósticos para mieloma, enquadram uma entidade recente intitulada de gamopatia monoclonal de significado renal (MGRS).
2.2 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Depósitos amiloides podem ocorrer em qualquer órgão, originando uma sintomatologia diversificada. Os sintomas mais comuns são macroglossia e púrpura peri-orbital (imagem 1). Acometimento cardíaco, com miocardiopatia restritiva, também é comum, podendo ocorrer em até 50% dos casos. Além disso, o trato gastrointestinal é frequentemente acometido, apresentando-se na forma de dismotilidade, disabsorção, hemorragias e obstrução. Pode haver acometimento articular, com sinovite assimétrica soronegativa.
Imagem 1 – Púrpura peri-orbital, não infiltrativa (Fonte: Ronco, 2019)
As manifestações renais, escopo de nossa revisão, variam conforme a localização do depósito amiloide nos compartimentos renais – podendo ocorrer em glomérulos, interstícios, túbulos e vasos. O mais comum, sem dúvida, é o depósito em região glomerular, tendo como manifestação clínico-laboratorial a presença de proteinúria de intensidade variável, podendo atingir valores maciços (maior que 20 gramas por dia). A função renal apresenta algum grau de redução, e doença renal crônica terminal pode ocorrer em 20% dos pacientes que se apresentam com síndrome nefrótica – o que confere prognóstico pior e maior mortalidade geral. O sedimento urinário costumar ser pobre em leucócitos e hemácias, exceto na presença de glomerulonefrite crescêntica, situação rara, tipicamente associada à forma AA da amiloidose. Quando o acometimento é tubulointersticial, mais incomum, pode ocorrer proteinúria subnefrótica, com redução progressiva da função renal. O acometimento
tubular isolado, atípico, pode se manifestar com síndromes tubulares: diabetes insipidus nefrogênico, acidose tubular e síndrome de Fanconi.
2.3 PATOGÊNESE
Amiloidose AL é uma displasia da série plasmocitária em que há produção, na medula óssea, de uma imunoglobulina monoclonal (proteína M). As cadeias leves da proteína M formam fibras insolúveis, que se depositam na matriz renal extracelular. O mesângio é o local inicial da formação amiloide, onde as células mesangiais alteram-se para um fenótipo macrofágico no reconhecimento dos precursos de cadeias leves. Tais cadeias amiloidogênicas são internalizadas no mesângio e entregues ao compartimento lisossomal, onde as fibrilas são formadas. Amiloide também inibe a atividade do fator de crescimento beta, o que dificulta o reparo e remodelação da matriz mesangial.
2.4 PATOLOGIA E DIAGNÓSTICO
A forma clássica e essencial para diagnóstico de amiloidose é através identificação, por histopatologia, do depósito amiloide, em particular, através da birrefringência verde através de luz polarizada, quando o fragmento é corado pelo vermelho do Congo (imagem 2). Apesar de tal achado específico, as demais ferramentas de análise na patologia renal tem suas particularidades que serão pormenorizadas a seguir.
• Microscopia ótica: depósito amiloide mesangial, acelular, amorfo, negativo à Prata de Jones, rosa pálido, com aspecto de “algodão-doce”. Quando há envolvimento da membrana basal glomerular, há formação de espículas alongadas e segmentares (imagem 3 e 4).
• Imunofluorescência: depósitos mesangiais borrados, que por vezes se estendem para alças capilares, artérias, arteríolas e interstícios.75% dos casos há presença de lambda (imagem 5).
• Microscopia eletrônica: depósitos mesangiais extracelulares, aleatoriamente arranjados, fibras retas de 9-11 nm de diâmetro. Pode envolver a membrana basal glomerular com proeminente obliteração dos processos podocitários (imagem 6).
Convém lembrar que, na impossibilidade de biópsia renal ou de outro órgão com acometimento suspeito, biópsia excecional de gordura abdominal é uma alternativa satisfatória.
Revisão recente de Garcia et. al. mostrou sensibilidade de próximo de 90% para diagnóstico de amiloidose AL, dependendo, sobretudo, da espessura do fragmento ( > 700 mm³).
Imagem 2 – Depósito amiloide em artéria, arteríola e mesângio (Coloração Vermelho do Congo). Fonte: Fogo AB, 2014.
Imagem 3 – Depósito amiloide (pálido, acelular, eosinofílico) arteriolar (asterisco), mesângio (seta vermelha) e alça capilar (seta preta). Fonte: Fogo AB, 2014.
Imagem 4 – depósito acelular eosinofílico em mesângio e alças capilares (nestas, notáveis por espículas irregulares que se assemelham a plumas). Fonte: Fogo AB, 2015.
Imagem 6 – Amiloidose AL com fibras aleatórias e diâmetro de 10-12 nm. Fonte: Fogo AB, 2015.
2.5 TRATAMENTO E PROGNÓSTICO
Consiste principalmente em quimioterapia para suprimir o clone de células plasmocitárias. Pacientes de baixo risco são candidatos a altas doses de melfalan, seguido de transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas. Os pacientes de risco intermediário e alto não são candidatos a transplante, devido o risco elevado de complicações. Nesses casos, opta-se por quimioterapia exclusiva, sendo diversos esquemas validados, em sua grande maioria, por estudos observacionais, o que dificulta evidências robustas de opção ao melhor esquema. Dentre as opções, destacam-se: Melfalan-dexametasona (MDex), ciclofosfamida-bortezomibe-dexametasona (CyBorD), Bortezomib-Melfalan-Dexametasona (BMDex) e ciclofosfamida-talidomida-dexametasona (CTD).
Em pacientes que evoluem para necessidade de terapia renal substitutiva, a sobrevida de pacientes em diálise é de 26 a 39 meses, sendo a coexistência de amiloidose cardíaca o principal preditor de mortalidade em pacientes dialíticos. Até o momento, não há preferência para a terapia de escolha (peritoneal ou hemodiálise), e o manejo dos pacientes durante qualquer uma dessas terapias é complicado por fatores como episódios de hipotensão intradialítica frequentes, hemorragia gastrointestinal, diarreia crônica e dificuldade de preservação de acessos vasculares.
3. AMILOIDOSE AA
Amiloidose AA, previamente denominada amiloidose secundária, ocorre em pacientes com condições inflamatórias crônicas. Artrite reumatoide é a principal causa atualmente, sendo responsável por cerca de 40% dos casos. Dentre outras doenças associadas, encontram-se: infecções crônicas (bronquiectasias, osteomielite, tuberculose), doença inflamatória intestinal, espondilite anquilosante, artrite psoriásica, Febre Familiar do Mediterrâneo.
A patogênese ocorre devido à produção hepática excessiva da amiloide sérica A (SAA), processo impulsionado pela circulação de citocinas inflamatórias nas condições clínicas supra-citadas. A clivagem da SAA, por macrófagos e monócitos circulantes, liberam fragmentos AA, os quais levam a depósito tissular.
Apesar de a epidemiologia no Brasil não ser significante, a Febre Familiar do Mediterrâneo é a causa mais frequente de amiloidose familiar e representa uma causa particular de amiloidose AA. De herança autossômica recessiva, causa mutação no gene MEFV, que decodifica a proteína pirina, cujos fenótipos da doença se manifestam como surtos febris de serosite, ou de insulto renal, por elevação exuberante da SAA. Dessa forma, há acometimento renal, especialmente glomerular, nessa condição, levando a doença renal crônica terminal em fases precoces da vida.
O tratamento consiste, em princípio, no controle da doença que gera o estado inflamatório. Coortes que analisaram desfechos clínicos, de pacientes diagnosticados com amiloidose AA, baseados na dosagem da SAA, evidenciou que valores menores de 10 mg/L estavam associados à regressão de depósito amiloide, além de melhora na sobrevida. Valores de SAA excessivamente elevados, quando maiores de 87 mg/L, estavam associado a risco 17 vezes maior de morte.
4. AMILOIDOSE RENAL HEREDITÁRIA
A amiloidose renal hereditária é uma desordem rara, em que mutações em determinadas proteínas podem resultar em depósito renal de maneira seletiva. Incluem: transtiretina, cadeia alfa A do fibrinogênio, lisozima, apolipoproteína A-I e A-II, e gelsolina (AGel).
Pacientes com amiloidose hereditária e gamopatia monoclonal de significado indeterminado podem ter um falso diagnóstico de amiloidose AL, uma vez que 3% dos indivíduos acima dos 50 anos e 5% dos acima de 70 anos, apresentam proteína monoclonal. Viu-se que, em coortes robustas de pacientes diagnosticados como tendo a forma de amiloidose AL, 10% apresentavam mutação genética associada a formas hereditárias de amiloidose. Tais achados reforçam que a presença de proteína monoclonal não é o suficiente para firmar o diagnóstico de amiloidose AL; a determinação da proteína amiloide tem papel essencial, seja por técnica de imunohistoquímica ou, pelo padrão-ouro, de análise proteômica por espectrometria de massa.
Portanto, a presença de pico monoclonal, associado a achados histopatológicos, deve ser interpretada com cautela para o diagnóstico de Amiloidose AL. Na impossibilidade de análise imuno-histoquímica, estudo genético deve ser indicado, a fim de um diagnóstico preciso, evitando exposição desnecessária a quimioterápicos.
1. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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3. Fogo AB et al. Fundamentals of renal pathology. Springer: 2014. 2. ed. p. 185-189.
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9. Ronco P, Aucouturier P, Moulin B. Renal amyloidosis and glomerular diseases with monoclonal immunoglobulin deposition. In: Feehally J et al. Comprehensive clinical nephrology. Elsevier; 2019. 6. ed. p. 320-332.