MARCIA JAQUELINE ALVES DE QUEIROZ
FATORES PROGNÓSTICOS ASSOCIADOS AO ÓBITO POR
LEISHMANIOSE VISCERAL (CALAZAR) EM CRIANÇAS
INTERNADAS NO INSTITUTO MATERNO INFANTIL DE
PERNAMBUCO
MARCIA JAQUELINE ALVES DE QUEIROZ
FATORES PROGNÓSTICOS ASSOCIADOS AO ÓBITO POR
LEISHMANIOSE VISCERAL (CALAZAR) EM CRIANÇAS
INTERNADAS NO INSTITUTO MATERNO INFANTIL DE
PERNAMBUCO
DISSERTAÇÃO APRESENTADA AO COLEGIADO DO CURSO DE MESTRADO EM SAÚDE MATERNO INFANTIL DE PERNAMBUCO COMO PARTE DOS REQUISITOS PARA OBTENÇÃO DO GRAU DE MESTRE EM SAÚDE MATERNO INFANTIL
ORIENTADOR: DR. JOÃO GUILHERME BEZERRA ALVES CO-ORIENTADOR: DR. JAILSON DE BARROS CORREIA
Cada homem deve decidir se deseja caminhar na luz do altruísmo criativo
ou na escuridão do egoísmo
destrutivo. A mais urgente e
persistente questão da vida é: o que você está fazendo pelos outros?
AGRADECIMENTOS
Ao meu marido Márcio, companheiro dedicado de todas as horas e incentivador das minhas realizações.
A meus pais, pelo suporte de toda uma vida, meus irmãos e sobrinhos, meu especial carinho.
Ao meu orientador Dr João Guilherme, sábio e humilde, um exemplo de dedicação. Ao meu co-orientador, Dr Jailson Correia, pela orientação transmitida com simplicidade e sabedoria.
Ao IMIP, maior responsável pela minha formação acadêmica, pelo incentivo e apoio.
Ao Prof. Natal Figueroa, que com sua paciência, tornou possível a realização de grande parte deste trabalho.
A todos os professores do mestrado pelo exemplo de dedicação.
A meus colegas do mestrado, pelos grandes momentos que passamos juntos. A Odimeres, secretária do Mestrado, sempre pronta a tender nossas reivindicações. Aos funcionários do Arquivo Médico do IMIP, em especial ao Sr Alberto pela valiosa contribuição.
A todos que de alguma forma contribuíram para a realização deste trabalho, em especial as crianças, vítimas constantes das desigualdades sociais.
SUMÁRIO
Página SUMÁRIO
LISTA DE TABELAS
LISTA DAS ABREVIATURAS E SIGLAS RESUMO
ABSTRACT
1. INTRODUÇÃO 1
1.1 Breve histórico 2
1.2 Epidemiologia 3
1.3 Etiologia e modo de transmissão 5
1.4 Fatores responsáveis pela infecção e doença 6
1.5 Achados clínicos 8
1.6 Achados laboratoriais 9
1.7 Associação com HIV 10
1.8 Tratamento 10
1.9 Letalidade por calazar e fatores associados 13
2. JUSTIFICATIVA 14 3. OBJETIVOS 20 3.1 Objetivo geral 20 3.2 Objetivos específicos 20 4. HIPÓTESE 21 5. MÉTODOS 21 5.1 Local de estudo 21 5.2 Desenho do estudo 21
5.3 Tamanho da amostra 22 5.4 Critérios e procedimentos para a seleção dos pacientes 23
5.4.1 Critérios de inclusão 23
5.4.2 Critérios de exclusão 24
5.5 Características da amostra 25
5.6 Variáveis de análise 25
5.6.1 Variável dependente 25
5.6.2 Variáveis independentes e fatores em estudo 25
Biológicas 25
Demográficas 25
Sócio-econômicas 26
Clínicas 27
Laboratoriais 29
5.7 Procedimentos, técnicas, testes e exames 29 5.8 Procedimentos para acompanhamento do paciente 30
5.9 Coleta dos dados 30
5.10 Instrumento de coleta de dados 31
5.11 Coleta de dados 31
5.12 PROCESSAMENTO E ANÁLISE DE DADOS 32
6. ASPECTOS ÉTICOS 34
7. RESULTADOS 35
7.1 Descrição da amostra: características biológicas, demográficas, sócio-econômicas, clínicas e laboratoriais das crianças com calazar
7.2 Associação entre as variáveis biológicas, demográficas,
sócio-econômicas, clínicas e laboratoriais das crianças com calazar
internadas no IMIP e a evolução para o óbito. 43 7.3 Análise logística multivariável dos fatores de risco para a morte
por calazar nas crianças internadas no IMIP. 50
8. DISCUSSÃO 52
9. CONCLUSÕES 78
10. RECOMENDAÇÕES 80
11. ANEXO 1. Formulário 81
LISTA DE ABREVIATURA, SIGLAS E SÍMBOLOS
LISTA DAS ABREVIATURAS, SIGLAS E SÍMBOLOS UTILIZADOS
Instituto Materno Infantil de Pernambuco Leishmaniose Visceral
Organização Mundial de Saúde Organização Panamericana de Saúde Fundação Nacional de Saúde
Região metropolitana do Recife
Síndrome da Imunodeficiência Adquirida Imunofluorescência Indireta
Teste de Aglutinação Direta Reação em Cadeia Polimerase Vírus da Imunodeficiência Humana IMIP LV OMS OPAS FUNASA RMR SIDA IFI DAT PCR HIV EPI-INFO 6.04b IC a 95% < ≥ NCHS
Software de domínio público para análise epidemiológica-versão 6.04b
Intervalo de confiança a 95% Menor que
Maior ou igual a
National Center of Health’s Statistics dos Estados Unidos.
Statistical Package for Social Sciences para Windows-versão 6.0.
Unidade de Terapia Intensiva Hemoglobina
SPSS 6.0 para Windows
UTI Hb
LISTA DE TABELAS
página 1. Distribuição anual das crianças internadas por calazar no IMIP no período de maio
de1996 a dezembro de 2001. 35
2. Distribuição de freqüência das características biológicas (sexo e idade) e sócio-econômicas (moradia, água e esgotamento) dos pacientes internados por calazar no IMIP no período de maio de1996 a dezembro de 2001. 36 Principais sintomas referidos pelos familiares de crianças internadas com calazar no período de maio de 1996 a dezembro de 2001. 37 4. Principais sinais físicos na admissão das crianças internadas com calazar no IMIP no período de maio de 1996 a dezembro de 2001. 38 5. Dados hematológicos das crianças internadas com calazar no IMIP no período de maio de 1996 a dezembro de 2001. 39
6.Características biológicas (sexo e idade) e sócio-econômicas (esgotamento e água) dos pacientes com calazar que foram a óbito por calazar no IMIP no período de maio de maio de 1996 a dezembro de 2001. 40 7. Principais causas imediatas de óbito em crianças internadas com calazar no IMIP no período de maio de 1996 a dezembro de 2001. 41 8. Distribuição dos casos confirmados e prováveis conforme sexo, idade,
procedência, estado nutricional e tempo de evolução da doença das crianças internadas com calazar comprovado e provável no IMIP no período de maio de 1996 a
dezembro de 2001. 42 9. Risco relativo de óbito por calazar, segundo sexo e idade nas crianças internadas por calazar no IMIP no período de maio de 1996 a dezembro de 2001. 43 10. Risco relativo de óbito por calazar, segundo procedência nas crianças internadas
no IMIP no período de maio de 1996 a dezembro de 2001. 44 11. Risco relativo de óbito por calazar, segundo escolaridade materna, ausência de água e esgotamento sanitário no domicílio nas crianças internadas por calazar no IMIP no período de maio de 1996 a dezembro de 2001. 44 12. Risco relativo de óbito por calazar, segundo tempo de evolução da doença nas crianças internadas por calazar no IMIP no período de maio de 1996 a dezembro de
2001. 45
13. Risco relativo de óbito por calazar, segundo estado nutricional nas crianças
internadas no IMIP no período de maio de 1996 a dezembro de 2001. 45 14. Risco relativo de óbito por calazar, segundo presença de edema, infecção,
dispnéia, icterícia, hemorragia, tratamento prévio e tamanho do baço nas crianças internadas no IMIP no período de maio de 1996 a dezembro de 2001. 47 15. Risco relativo de óbito por calazar, segundo necessidade de hemoderivados nas crianças internadas no IMIP no período de maio de 1996 a dezembro de 2001. 48 16. Risco relativo de óbito por calazar, segundo nível de hemoglobina, contagem de leucócitos, neutrófilos e plaquetas nas crianças internadas no IMIP no período de maio de 1996 a dezembro de 2001. 49 19. Modelo logístico multivariado para o risco de óbito por calazar em crianças internadas no IMIP no período de maio de 1996 a dezembro de 2001. 50
RESUMO
INTRODUÇÃO: A leishmaniose visceral é uma infecção do sistema reticuloendotelial que resulta em febre, hepatoesplenomegalia e pancitopenia e é fatal se não for tratada. A baixa idade, malnutrição severa, longa duração da doença, infecção e hemorragia estão associadas ao óbito.
OBJETIVOS: determinar os fatores prognósticos para o óbito, a letalidade e as principais causas associadas à morte por leishmaniose visceral (calazar), em crianças internadas no IMIP.
MÉTODOS: foi realizado um estudo de coorte retrospectivo, analisando-se o prontuário de 431 crianças até 14 anos que foram internadas no IMIP por calazar durante o período de maio de 1996 a dezembro de 2001. O grupo de diagnóstico comprovado foi daquele com mielograma positivo (encontro da leishmania no esfregaço) ou com sorologia (DAT OU IFI) positiva para leishmania e o grupo provável foi de pacientes com os dois exames anteriores negativos, mas que apresentaram evidência epidemiológica, clínica (febre e esplenomegalia) e laboratorial (pancitopenia) da doença. Foi pesquisada a associação entre as variáveis biológicas, demográficas, sócio-econômicas, clínicas e laboratoriais e o óbito em crianças com calazar. Para a análise estatística, utilizaram-se os programas estatísticos EPI-INFO 6,04b e SPSS 6,0 para Windows. A associação entre as variáveis e óbito foi determinada por análise univariável e o modelo de regressão logística foi utilizado para determinar o Odds Ratio ajustado para o óbito, controlando os fatores de confusão. Ao final foi construído um modelo que identificou as variáveis mais fortemente associadas ao óbito.
RESULTADOS: a letalidade global foi de 10,2% e as principais causas associadas de óbito foram infecção, hemorragia, anemia e a associação entre infecção e/ou hemorragia e/ou insuficiência hepática. Não se encontrou associação entre sexo, procedência, escolaridade materna, ausência de água ou esgotamento sanitário no domicílio e óbito. Encontrou-se um risco significativamente elevado de óbito para cada desses fatores: crianças com idade inferior a cinco anos, desnutridos graves, edema, hemorragia, icterícia, dispnéia e infecção presentes na admissão. A transfusão de hemácias ou de plasma ou de plaquetas durante o internamento também apresentou associação significativa com o óbito. O nível de hemoglobina <5/dl, contagem de plaquetas abaixo de 50.000/mm³ e neutropenia grave (<500/mm³) estiveram associadas ao óbito.
CONCLUSÕES: a letalidade por calazar foi alta e as principais causas associadas de óbito foram infecção, hemorragia, anemia grave e insuficiência hepática. Crianças de baixa idade, subnutridas graves com icterícia ou edema ou hemorragia ou infecção ou dispnéia ou que receberam hemoderivados durante o internamento ou com neutropenia grave e plaquetopenia tiveram maior risco de óbito. Os fatores prognósticos que se mostraram mais fortemente associados ao óbito foram: icterícia, infecção, dispnéia, neutropenia grave e plaquetopenia.
ABSTRACT
INTRODUTION: Visceral leishmaniasis is a infection of reticuloendothelial system resulting in fever, hepatosplenomegaly and pancytopenia and is fatal unless treated. Young children, severe malnutrition, long duration of illness, infection and bleeding are overrepresented among those who die.
OBJECTIVES: To determine the prognostic factors for death, the lethality and the main causes of death by Visceral Leishmaniasis (Kala-azar), in children admitted in IMIP.
METHODS: The type of study carried out was a cohort retrospective using 431 children under 14 years admitted at IMIP with kala-azar, during the period of May 1996 to December 2001. The diagnosis of Visceral Leishmaniasis was supported by the identification of leishmania chagasi in smears obtained by marrow aspiration or serologically (DAT or IFA) (confirmed cases) or clinical features (hepatosplenomegaly and fever) and laboratory findings (pancitopenia) compatible with the diagnosis (probable cases). The biological, demographics, social, economics, clinical and laboratorial variables and their association with deaths were analyzed. A standard questionnaire codified for computer analysis was adopted for research. The statistical analysis was performed in Epi-info 6.0 4b and SPSS for Windows. Association between variables and death was assessed by univariable analysis and the model of multiple logistic regression to determine adjust odds ration for death, controlling confound factors. Then it was performed a model to identify the most strongly variables relate to death.
RESULTS: The lethality was 10,2% and the death was often due infection, bleeding, anemia and liver failure. Sex, origin, mother school graduation, lack of
water and sewerage system was not associated with death. Children under five years, severe malnutrition, edema, bleeding, jaundice, dyspnea, infection, blood transfusions are associated with death. Hemoglobin < 5g/dl, platelets < 50.000/mm³ and severe neutropenia (<500/ mm³) were associated with death.
CONCLUSION: the lethality was high and the main death causes were infection, bleeding, severe anemia and liver failure. The following risk factors for death were identified: younger age, severe malnutrition, edema, bleeding, edema, jaundice, dyspnea, infection, blood transfusions, sever anemia, neutropenia and thrombocytopenia. The most important risk factors for death were: jaundice, infection, dyspnea, severe neutropenia and thrombocytopenia.
FATORES PROGNÓSTICOS ASSOCIADOS AO ÓBITO EM CRIANÇAS PORTADORAS DE LEISHMANIOSE VISCERAL (CALAZAR) INTERNADAS NO INSTITUTO MATERNO INFANTIL DE PERNAMBUCO (IMIP)
1. INTRODUÇÃO
Nas últimas décadas ocorreu, no Brasil, diminuição de algumas doenças transmissíveis e ao mesmo tempo um incremento das doenças cardiovasculares e da morbimortalidade por acidentes e violência. No entanto, as doenças infecciosas e parasitárias continuam em evidência ocorrendo casos cada vez mais numerosos em áreas urbanizadas (BRASIL, Ministério da Saúde, 1999).
Neste sentido, merece destaque a leishmaniose visceral (LV), agravo de ampla distribuição geográfica, que nas últimas décadas tem mostrado forte tendência à urbanização, com a ocorrência de surtos epidêmicos em várias capitais (BRASIL, Ministério da Saúde, 1999) constituindo um sério problema de saúde pública que ameaça a população e preocupa as autoridades sanitárias.
Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), as leishmanioses afetam cerca de dois milhões de pessoas por ano, com 500 mil casos da forma visceral. Estima-se que 350 milhões de pessoas estão expostas ao risco de infecção, com prevalência anual de 12 milhões de infectados (PEARSON, 1996; ORGANIZAÇÃO PANAMERICANA DE SAÚDE-OPAS, 1997).
A leishmaniose visceral ou calazar é uma infecção sistêmica causada por um protozoário do gênero Leishmania. O nome Kala-azar (doença negra) se originou na Índia, onde os pacientes apresentam pigmentação escura da pele. No Brasil, o principal vetor é o Lutzomya longipalpis, conhecido vulgarmente como mosquito palha, sendo o
cão doméstico o reservatório mais importante e o homem, o hospedeiro final (BRASIL, Ministério da Saúde,1999).
A doença caracteriza-se classicamente por febre prolongada, esplenomegalia volumosa e pancitopenia e o diagnóstico baseia-se no encontro do parasita em tecido de medula óssea, baço, fígado ou linfonodos e em testes sorológicos (ALVES, 1996).
A LV tem alta letalidade quando não tratada precoce e adequadamente. Os antimoniais pentavalentes são a droga de primeira escolha para o tratamento e a anfotericina B é a droga de segunda linha, em casos de resistência ao antimoniato (BRASIL, Ministério da Saúde,1999).
Infecções, hemorragias e anemia grave são responsáveis pela maioria das mortes e o retardo no diagnóstico, a baixa idade e a desnutrição, são implicados como importantes fatores que contribuem para o óbito (ALVES, 1996; BRASIL, Ministério da Saúde, 1999).
1.1 Breve Histórico
A leishmaniose visceral foi descrita no século XVIII na Grécia e Índia. Em 1903, Laveran e Mesnil descreveram o parasito, quase que ao mesmo tempo, em material fornecido por Leishman e Donovan. Em 1908, na Tunísia, Nicolle aponta o cão como reservatório e na Índia em 1915 Mackie aponta o flebótomo como vetor (ALENCAR, 1982). No Brasil, o primeiro registro de calazar data de 1913, um caso proveniente, provavelmente, do Mato Grosso e diagnosticado por Migone no Paraguai (BRASIL, Ministério da Saúde, 1999). Em 1913, Gaspar Viana descobre o uso do tártaro emético para tratamento da leishmaniose tegumentar. Em 1923, o médico pernambucano Armando Tavares, em relato verbal à Sociedade de Medicina de Pernambuco,
comunicou o primeiro caso de leishmaniose visceral em Pernambuco (PEREIRA, 1985). Evandro Chagas, em 1936 aponta o Lutzomya longipalpis como vetor (ALENCAR, 1982) e documenta o primeiro caso em pessoa viva à época do diagnóstico (MACHADO, 1987). Castro e Ferreira reconhecem o cão como reservatório em 1937. A partir da década de 50, com os trabalhos de Deane no Ceará, a doença passa a ser reconhecida em todo território nacional (MACHADO, 1987).
1.2 Epidemiologia
A leishmaniose visceral tem ampla distribuição nas Américas do Sul e Central, Bacia do Mediterrâneo, África e Ásia (OPAS, 1997) e foi incluída pela OMS entre as seis doenças infectoparasitárias de maior importância no Brasil e na América Latina (GUIMARÃES, et al, 2000)
O calazar está amplamente difundido no Brasil, com casos autóctones notificados em pelo menos 19 estados da federação, distribuídos em quatro das cinco regiões permanecendo indene apenas o Sul (BRASIL, Ministério da Saúde, 1999). Entre 1984 e 2000 foram notificados 67.231 casos de LV. A taxa de incidência média entre 1984 e 2000 foi de 2,74/100.000 habitantes, registrando-se períodos de pico nos anos de 1984, 1995 e 2000, sugerindo uma tendência cíclica (SIMPLÍCIO, e cols, 2002). Na região Nordeste, onde a doença já se apresentava há muitos anos sob forma endêmica, concentram-se mais de 90% das notificações, 33.078 casos acumulados de 1995 a 1998, com registro de casos em todas as suas unidades federadas. De 1990 a 1997 foram notificados 1.203 casos em Pernambuco (CORREIA, 1998).
A doença é mais freqüente em zonas semi-áridas, secas, com vegetação escassa e xerófila. Recentemente foram descobertos focos de transmissão em áreas mais úmidas
como Roraima e Pará (ARIAS, 1996). O ambiente propício à ocorrência do calazar é aquele de baixo nível sócio-econômico, prevalente no meio rural e periferia das grandes cidades, onde as condições sanitárias são deficientes. É raro que a forma clássica da doença acometa a classe média mesmo em áreas endêmicas (BRASIL, Ministério da Saúde, 1999).
Considerada, até bem pouco tempo, como uma endemia focal de áreas rurais e pobres, comuns no Nordeste brasileiro, sua distribuição geográfica vem se modificando consideravelmente desde meados dos anos 80, quando se observou claramente sua expansão para regiões rurais indenes e para a periferia de alguns centros urbanos (ARIAS, 1996; BRASIL, Ministério da Saúde, 1999). Esta tendência é, em grande parte, resultante de processos externos ao setor saúde tais como o crescimento da população, as transformações ambientais (desmatamento), a ampliação das fronteiras agrícolas, os processos migratórios, a urbanização acelerada e desordenada e a não disponibilidade de instrumentos de prevenção (BRASIL, Ministério da Saúde, 1999), que acarretaram a expansão das áreas endêmicas, levando ao aparecimento da doença na periferia de grandes cidades, como observado no Rio de Janeiro (MARZOCHI e cols, 1985), Terezina (COSTA e cols, 1990), Natal (JERÔNIMO et al, 1994) e Petrolina (CESSE, 1999).
As correntes migratórias de pessoas e animais domésticos, de regiões endêmicas para as regiões onde existe uma grande densidade de população de susceptíveis, proporcionam as condições necessárias para as epidemias, em associação com o aumento da população de flebotomínios no local (COSTA, 1990).
Em Pernambuco, a leishmaniose visceral que se encontrava basicamente no litoral e alto sertão, atualmente atinge quase todo o Estado. Embora haja registro de LV nos anos
anteriores, só a partir de 1984 é que essa endemia passou a ser considerada problema de saúde pública. (SILVA, e cols, 2001).
A região metropolitana do Recife (RMR) está também sob risco. Por exemplo, a endemia está firmemente estabelecida no bairro do Janga (município de Paulista), desde1984-85 (ANDRADE, 1996).
Para melhores definições do caráter epidemiológico da doença são necessários o acompanhamento do paciente, o esclarecimento à população, os cuidados preventivos contra os vetores e reservatórios, além da capacitação do pessoal envolvido nos serviços de assistência médica global nas áreas endêmicas (SILVA, e cols, 2001).
1.3 Etiologia e modo de transmissão
Estudos indicam que o calazar foi introduzido nas Américas por cães ou pacientes vindos da bacia do Mediterrâneo e se adaptou a um ecossistema em que o cão, o homem e os flebotomíneos do gênero Lutzomya mantêm o ciclo parasitário. No Brasil, a forma visceral da doença é causada pela Leishmania chagasi (BRASIL, Ministério da Saúde, 1999), um protozoário tripanosomatídeo, com uma forma flagelada ou promastigota, encontrada no tubo digestivo do vetor, e outra aflagelada ou amastigota, encontrada nos tecidos dos vertebrados.
Na maioria dos casos, o vetor é a Lutzomya longipalpis. Como este vetor é bem adaptável ao peridomicílio doméstico o seu controle é muito importante na interrupção da doença (MARZOCHI et al, 1985),.
Os cães domésticos são os reservatórios na transmissão e disseminação urbano-endêmica do calazar. O calazar canino é mais prevalente que o humano e precede a endemia. É de evolução lenta, levando a acentuado emagrecimento, perda de pelos e
apatia, porém é freqüentemente assintomático, embora com alto grau de parasitismo na pele sã e nas vísceras (MARZOCHI, et al, 1985). Em situações especiais, outros animais selvagens, como a raposa, podem manter e propagar essa zoonose (ARIAS, 1996).
O protozoário é transmitido de um mamífero hospedeiro para outros, incluindo humanos, primariamente pela picada do mosquito que se alimentou em cão infectado (BRASIL, Ministério da Saúde, 1999). Transmissões mais raras como a vertical (mãe-filho), através de transfusão sanguínea e transplante já foram documentadas (CUMMINS et al, 1995).
No Brasil, apesar de já discutido o fato de que a população humana, sendo mais numerosa que a canina, poder ser fonte de infecção durante os surtos epidêmicos, existe a necessidade de estudos mais aprofundados acerca do potencial de transmissão do ser humano, enquanto reservatório, antes de se comparar o comportamento destas epidemias com o calazar indiano, onde não existe reservatório animal e a transmissão se dá diretamente homem-vetor-homem (ALENCAR, 1982).
1.4 Fatores responsáveis pela infecção e doença
No Brasil, a leishmaniose visceral é mais freqüente em crianças com idade compreendida entre zero e nove anos (BRASIL, Ministério da Saúde, 1999). Crianças menores de cinco anos, do sexo masculino, portadoras de desnutrição e a concomitância com outras infecções contribuem para o aumento da incidência da LV na infância (BADARÓ, 1988; PEREIRA, et al 1994; ARIAS, 1996; CORREIA, 1998).
O sexo masculino é mais afetado, provavelmente, em virtude da maior área corporal exposta (não usam camisa no dia-a-dia) e talvez exista uma modulação, geneticamente determinada e ligada ao sexo (COSTA, 1990).
A correlação entre idade e desenvolvimento da doença independe do estado nutricional da criança (EVANS, et al, 1992). Em Pernambuco, entre 1990 e1997, a idade média dos pacientes foi de sete anos e 38% dos pacientes tinham menos de cinco anos (CORREIA, 1998).
A imunidade, duradoura, cresce com a idade. A relação doença/sorologia positiva indicou uma associação entre idade inferior a cinco anos e maior incidência da doença versus idade maior de cinco anos e maior prevalência da infecção (BADARÓ, 1988).
A desnutrição, per se, é um fator de risco para desenvolvimento da doença. O risco relativo de desenvolvimento da doença é 8.7 vezes maior em uma criança com desnutrição moderada e grave do que em uma criança, da mesma comunidade, não desnutrida (BADARÓ, 1988).
Qualquer condição que diminua a imunidade celular torna a leishmaniose visceral mais provável, atípica e mais resistente ao tratamento. A epidemia de SIDA tem tornado este fenômeno mais aparente (PEARSON, 1996).
Em estudo realizado no Ceará, não houve diferença quanto à presença de cachorros nos domicílios de crianças que tiveram calazar ou que desenvolveram a doença quando comparado a de seus vizinhos (EVANS, et al 1992).
As variáveis que controlam o desenvolvimento da doença clínica após infecção ainda não foram totalmente elucidadas. Embora a baixa idade, a falta de imunidade previamente documentada e a anemia estejam associadas com o desenvolvimento do
calazar, estudos adicionais pesquisando fatores ecológicos, genéticos, vetores e reservatórios são necessários (EVANS, et al 1992).
1.5 Achados clínicos
O período de incubação da doença está pobremente definido variando de semanas, meses ou anos (MARZOCHI, 1994). Na maioria das vezes, varia de 10 dias a 34 meses, geralmente de 3 a 8 meses (ALVES,1996).
O início dos sintomas é geralmente insidioso, porém em algumas ocasiões é abrupto, simulando outras infecções agudas (PEARSON, 1996). Estudos em vários países da África, na Itália e no Brasil indicam que só a minoria (20%) dos casos infectados com leishmania evoluem para a forma clássica da doença. A maioria dos casos é de infecção assintomática ou que desenvolvem sintomas moderados ou transitórios (BADARÓ, 1986). Estes sintomas são inespecíficos como diarréia, tosse seca, adinamia, febrícula, sudorese e discreta hepatoesplenomegalia. Os sintomas persistem por três a seis meses e podem evoluir ou não para a forma clássica da doença. A forma aguda da doença caracteriza-se por febre alta, tosse, diarréia, hepatoesplenomegalia pouco expressiva e alterações hematológicas discretas. O quadro clássico consiste de febre e hepatoesplenomegalia, com esplenomegalia volumosa. Observa-se com freqüência perda de peso, dor e distensão abdominal, tosse, diarréia e edema. Icterícia e envolvimento renal com proteinúria e hematúria têm sido descritos. Linfadenomegalia generalizada é mais comum na África e a mudança da coloração da pele é comum na Índia, mas não foi descrita no Brasil (ALVES, 1996). Na fase mais
tardia da doença os pacientes podem desenvolver edema e ascite, secundárias a hipoalbuminemia (PEARSON, 1996).
Formas atípicas de apresentação da doença incluem hepatite aguda (HERVÁS, et al 1991), hipertensão portal (MIKOU, et al 1991), síndrome de Guillain-Barré (BERMAN, 1997) e a combinação de sintomas como febre, emagrecimento, tosse e diarréia, porém sem esplenomegalia (OPAS, 1997).
Os principais diagnósticos diferenciais incluem as leucemias e linfomas, além de doenças infecciosas como febre tifóide, esquistossomose aguda, enterobacteriose septicêmica prolongada, tuberculose, SIDA, hepatite crônica, hipertensão portal (cirrose ou esquistossomose) e malária (ALVES, 1996; OPAS, 1997).
1.6 Achados laboratoriais
Anemia, leucopenia e plaquetopenia são achados presentes em quase todos os casos clássicos da doença, bem como hipoalbuminemia e hipergamaglobulinemia (ALVES, 1996; CORREIA, 2001).
A confirmação se faz pelo achado da leishmania em biópsia de baço, fígado ou medula óssea. A maior especificidade ocorre na punção esplênica (98%), porém requer um técnico experiente para sua realização, além do risco de hemorragia e ruptura esplênica. Em Pernambuco, o método mais utilizado é a punção de medula, com uma sensibilidade que varia de 85 a 90 % e com uma especificidade que pode chegar a 100% (ALVES, 1996). O mielograma é um teste invasivo e doloroso, e requer um especialista para realizá-lo, o que o torna menos viável em regiões mais pobres e distantes dos grandes centros. Em Pernambuco, entre 1990 e 1997, o diagnóstico parasitológico só foi possível em 18% dos casos, sugerindo uma distribuição desigual das facilidades para o
diagnóstico (CORREIA, 1998). Na tentativa de facilitar o diagnóstico várias reações sorológicas vêem sendo desenvolvidas como fixação do complemento, imunofluorescência indireta (IFI), teste de aglutinação direta (DAT), Elisa e Dot-Elisa e reação em cadeia da polimerase (PCR), porém persistem alguns problemas quanto à sensibilidade, especificidade e custo (ARIAS, 1996). No DAT, o uso do soro costuma produzir melhores resultados e pode ser realizado nos centros de atenção primária de saúde, fora do laboratório (OPAS, 1997). No acompanhamento de aproximadamente um ano de 70 pessoas suspeitas de calazar no agreste pernambucano, o diagnóstico clínico e epidemiológico foi confirmado com o diagnóstico sorológico (IFI ou DAT) em 91,4% dos pacientes (SILVA, et al, 2001). O teste de aglutinação do látex, utilizando urina como substrato, pode ser mais facilmente realizado e vem se mostrando muito promissor (CORREIA, 1998).
Nos locais onde não é possível o diagnóstico parasitológico, utiliza-se com freqüência a prova terapêutica, baseada na procedência da criança, sinais e sintomas clássicos da doença e os achados laboratoriais de pancitopenia e hipergamaglobulinemia, uma vez que a doença sintomática não é benigna ou autolimitada e, em geral, é fatal quando não tratada (CAMPOS JR, 1995; OPAS, 1997).
1.7 Associação com HIV
A associação com o HIV é um problema importante. Na Europa, mil casos foram detectados em 1997. No Brasil a associação tem sido pequena e até outubro de 2000 haviam sido registrados 24 casos da co-infecção calazar/HIV, a maioria em adultos (CASTRO, et al, 2001). A apresentação clínica, nestes casos, é variável. São descritas formas clássicas e atípicas (gastro-intestinal) da doença. O diagnóstico é baseado no
encontro do parasita, sendo a sensibilidade sorológica comumente baixa (OPAS, 1997). A resposta ao tratamento não é satisfatória e a taxa de mortalidade é alta (PEARSON, 1996). No melhor dos casos, a expectativa de vida é de apenas doze meses e apenas 16% sobrevivem mais de três anos (OPAS, 1997).
1.8 Tratamento
Os antimoniais pentavalentes continuam sendo a droga de escolha para o tratamento da leishmaniose visceral em todo mundo (BERMAN, 1996). Após a introdução dos antimoniais no arsenal terapêutico por Gaspar Viana em 1912, a letalidade desta doença diminuiu bastante, porém a toxicidade desta medicação, associada à gravidade da doença, requer quase sempre internação do paciente.
A maioria dos autores relata resistência, ao antimoniato, em 5 a 8% dos casos, mas alguns estudos na Índia referem uma resistência de até 34 a 45% dos casos (CHANDRA, et al, 1995). No Brasil, o percentual de não-responsividade não alcança 5% dos casos com o esquema proposto pela OMS, sendo o principal fator determinante para a falha terapêutica a dose e/ou tempo de tratamento insuficientes e a resposta dos linfócitos T à infecção (BRASIL, Ministério da Saúde, 1999; GAMA, et al, 2000).
Na maioria dos casos, os pacientes ficam afebris após quatro a cinco dias do início do tratamento, melhoram o estado geral no final da primeira semana e ocorre diminuição de 50% do tamanho do baço no final do tratamento com retorno ao tamanho de origem em torno de dois meses (BERMAN, 1996). Efeitos colaterais da droga incluem artralgia, mialgia, dor e abscesso no local da injeção, rash, hepatotoxicidade (com elevação de transaminases), insuficiência renal e cardiotoxicidade.
Os fatores estimuladores de colônias de granulócitos e macrófagos (G-CSF e GM-CSF) associados ao glucantime em pacientes neutropênicos (< 1500 neutrófilos/mm³) mostraram redução das infecções virais e bacterianas nos pacientes hospitalizados e do tempo de hospitalização, com poucos efeitos colaterais (BADARÓ, 1998).
É importante corrigir anemia severa e sintomática com hemotransfusão, sangramento com transfusão de hemácias e plaquetas e tratar adequadamente as infecções e parasitoses associadas (KHALDI, et al, 1991; SOLEIMANZADECH, et al, 1993).
O custo do tratamento é alto. Para um paciente de 60kg, o custo aproximado, apenas do glucantime é de 120 dólares (OPAS, 1997), chegando a 595 dólares por cada vida salva, uma vez que custos consideráveis não associados aos medicamentos devem ser incluídos como: internação hospitalar, alimentação, transporte e perda de renda para os acompanhantes. Em condições ideais todos os pacientes deveriam ser tratados no hospital. Na prática, o ônus do tratamento hospitalar significa que nos países com menos recursos para a saúde, o tratamento dos casos de LV é realizado mediante injeções diárias no ambulatório ou em casa, por agentes de saúde, e apenas alguns casos são encaminhados ao hospital para internação. Os critérios para encaminhamento dos pacientes para tratamento hospitalar incluem: anemia grave (hemoglobina inferior a 5g/dl), diarréia grave ou prolongada, emaciação grave e ausência de resposta ao tratamento (OPAS, 1997).
No Brasil, a droga de escolha para o tratamento é o glucantime e nas situações onde existem condições de seguimento, pode ser feito ambulatorialmente (BRASIL, Ministério da Saúde,1999).
Os pacientes com calazar devem ser seguidos por, pelo menos, seis meses após término do tratamento para verificar se ocorre recaída. A contagem de plaquetas e o tamanho do baço são fatores úteis para ditar o prognóstico (BERMAN, 1996; BADARÓ, 1998).
A anfotericina B é a droga de segunda escolha e tem efeitos colaterais que requerem hospitalização (BRASIL, Ministério da Saúde, 1999). Sua associação com lipossomas é utilizada na tentativa de diminuir estes efeitos colaterais, porém seu alto custo é o maior problema em países pobres. A associação do antimoniato ao interferon-gama e ao alopurinol mostra resultados variáveis quanto à eficácia. Recentemente, uma nova droga de administração oral, a miltefosina tem-se mostrado efetiva no tratamento da leishmaniose visceral na Índia (BERMAN, et al, 1999).
A vacinação é uma das medidas mais promissoras no controle das leishmanioses, pois pode diminuir drasticamente o número de casos. No entanto, nenhuma vacina está disponível no momento para uso rotineiros em cães ou humanos (BARRAL, 2000).
1.9 Letalidade por calazar e fatores associados
As taxas de letalidade por calazar são difíceis de analisar, uma vez que os casos geralmente notificados são aqueles que ocorrem nos primeiros dias de tratamento, ainda internados em hospitais. Naqueles casos que recebem alta e não têm seguimento adequado não há como determinar a letalidade relacionada à doença (CORREIA, 1998).
Sabe-se que a letalidade é muito alta nos doentes não tratados (95%) e mesmo com o tratamento, varia de 5 a 30% nas áreas onde a doença é endêmica (PEARSON, 1996 AHASAN et al, 1996). No Brasil, no período entre 1984-2000, foram registrados 1.840 óbitos para os quais a LV é apontada como causa básica. A taxa de letalidade geral para
o Brasil variou de aproximadamente 4 a 8%, com marcantes diferenças regionais. O Nordeste, região onde se concentram 90% dos casos, exibe as menores taxas de letalidade. Igualmente, no Brasil, se constata uma relação temporal inversa entre a incidência (ascendente) e a letalidade (descendente) (VIEIRA, e cols, 2002). Em Feira de Santana (Bahia) a letalidade é de 8,5% (OLIVEIRA, 2001) enquanto em Natal situa-se em torno de 10% (JERONIMO, et al, 1994) situa-semelhante àquela encontrada no IMIP (10%) (ALVES, 1996).
O óbito pode ocorrer mesmo no período de estado ou clássico da doença, quando surgem as complicações ou quando elas são mais graves. É durante esse estágio que a maioria das pessoas chega ao ambulatório e ao hospital e se tem a oportunidade de firmar o diagnóstico. Já no período final da doença, o óbito é uma conseqüência, quase sempre presente, mesmo com o paciente em tratamento (ALENCAR, 1982). Existem casos diagnosticados clínico e laboratorialmente que mesmo com o tratamento adequado evoluem para o óbito (NUNES, et al, 2001).
A elevada mortalidade está na associação de diversos fatores complicadores: o paciente só é encaminhado ao hospital quando o estado da doença já está avançado, está em geral subnutrido e o médico muitas vezes não inclui desde o início o calazar entre as hipóteses diagnósticas (SECRETARIA DE SAÚDE DE PERNAMBUCO, 1999).
Óbitos ocorridos no Rio de Janeiro foram associados ao início tardio da terapêutica, em pacientes com estado geral muito comprometido e agravado por complicações como sepse e hemorragia digestiva (MARZOCHI, et al 1994).
Na forma mais grave da doença, a morte pode ocorrer antes do início do tratamento,na fase inicial do tratamento por retardo ou ausência de resposta ao antimonial, geralmente com complicações como sepse bacteriana e/ou hemorragia séria.
Durante os primeiros dias de tratamento o agravamento do estado clínico pode resultar de uma reação tipo Herxheimer ao antimonial, particularmente em casos avançados da doença (KHALDI, et al, 1991; MARZOCHI, et al, 1994).
As complicações associadas com maior freqüência ao calazar são infecções bacterianas e sangramentos (OPAS, 1997; CORREIA, 2001).
As infecções bacterianas são descritas em até 53% dos pacientes e representam a principal causa de morte (GUERREIRO et al, 1985). O aumento da suscetibilidade a infecções em pacientes com calazar já é esperado. Comumente, estes pacientes são subnutridos, a leucopenia faz parte quase que invariável do quadro da doença e diversas alterações da imunidade celular têm sido documentadas. Não se sabe, entretanto, qual desses fatores é realmente responsável pela maior suscetibilidade à ocorrência de infecção bacteriana (BADARÓ, 1985). Infecções como sarampo, diarréia, pneumonia bacteriana, tuberculose, infecções urinárias, sepse, diarréia, entre outras, são comuns na fase tardia da doença e freqüentemente contribuem com o óbito (PERSON, 1996; AHASAN, et al, 1996; GUIMARÃES, 2001).
Além de infecções outras causas contribuem para o óbito como hemorragia, edema de pulmão, nefrose, insuficiência cardíaca, caquexia, infarto esplênico, morte súbita e anemia intensa ou progressiva, esta última implicada como sinal de mau prognóstico, provavelmente por indicar maior intensidade do parasitismo ou concomitância com complicações secundárias (ALENCAR, 1982; MACHADO, 1987, AHASAN, et al, 1996).
Em estudo realizado no Maranhão, avaliando os óbitos em crianças, todos os pacientes que morreram apresentavam pelo menos um fator complicador como infecção bacteriana, sangramento ou icterícia (NUNES, et al, 2001).
O envolvimento hepático no calazar é raro e não é considerado um dos principais sintomas da doença, porém, níveis elevados de enzimas hepáticas e hiperbilirrubinemia foram observados nos pacientes em Natal, Brasil, provavelmente devido à própria infecção pela leishmania (JERONIMO, et al, 1994). Têm sido registrados, também, alguns casos com citólise moderada a severa, colestase e sinais de falência hepática (KHALDI, et al, 1991). A gravidade da patologia hepática é diretamente proporcional à severidade e duração da doença. É raro que a hepatite aguda seja a sua primeira manifestação (HERVÁS, et al, 1991; KHALDI, et al, 1991). Apesar de raramente descrita associada ao calazar, a insuficiência hepática tem alta mortalidade, em torno de 80% (MOREIRA, et al, 2001).
Em estudo realizado no Marrocos, durante cinco anos, em 1.501 pacientes, os óbitos ocorreram em conseqüência de complicações hepáticas ou coagulação intravascular disseminada. Os autores, entretanto, não conseguiram precisar quantos pacientes faleceram após a alta, por causa do calazar ou outras doenças, pois não conseguiram fazer o seguimento dessas pessoas por tempo prolongado (SOLEIMANZADEH, et al, 1993).
Em pacientes internados com insuficiência hepática tem sido observada participação da síndrome hemofagocítica, que freqüentemente se acompanha de disfunção hepática grave. No entanto, o parasitismo hepático intenso talvez seja a causa da insuficiência hepática aguda (MOREIRA, et al, 2001). Muitos pacientes são admitidos com sinais clínicos e laboratoriais de lesão hepática antes do início do tratamento e alguns deles evoluem bem mesmo mantendo a terapêutica com o glucantime. Nestes casos não haveria participação do antimonial na falência hepática (MOREIRA, et al, 1991; KHALDI, et al, 1991). Porém, o glucantime pode ser a causa
de morte, em virtude de sua hepatotoxicidade (AHASAN, et al, 1996). No entanto, uma vez que a toxicidade da droga é cumulativa, sendo mais evidente quando seu uso se prolonga por mais de 20 dias, seria importante relacionar o óbito com a duração do tratamento (BERMAN, 1996; BRASIL, Ministério da Saúde, 1999).
A gravidade da doença está associada à baixa idade, desnutrição prévia e tempo de doença clínica, estando a letalidade associada à ocorrência de infecção secundária como pneumonia e sepse. Nesta série, os fatores que influenciaram a letalidade foram à presença de sufusões hemorrágicas e dispnéia no momento da admissão (REY, 2000).
No IMIP, os principais achados agravantes para o óbito foram: idade inferior a um ano, associação com infecção bacteriana, principalmente do trato respiratório, retardo no diagnóstico e presença de icterícia (ALVES, 1996).
ELNOUR (2001) implica como fatores de mau prognóstico a baixa idade, perda de peso severa, anemia severa, trombocitopenia e coagulopatia.
No Sudão, um estudo realizado em adultos e crianças com calazar identificou os seguintes fatores associados ao óbito: idade dos pacientes (menores de cinco anos e maiores de 45 anos), duração longa da doença (maior ou igual a cinco meses), nível de hemoglobina marcadamente baixo (menor que 6g/dl), subnutrição importante, baço grande (maior que dez cm), alta densidade parasitária e vômitos pelo menos uma vez durante o tratamento. Hemorragia e diarréia não estiveram associadas com o desfecho letal. Na análise logística multivariada de um subgrupo de 1.207 adultos, as variáveis que se mantiveram associadas ao óbito foram: longa duração da doença, idade maior que 45 anos, nível de hemoglobina menor que 6g/dl e subnutrição grave.
Encontramos na literatura, apenas o trabalho de SEAMAN (1996), realizando um estudo analítico com estimativa de risco dos diversos fatores relacionados ao óbito em
crianças e adultos com calazar. Em virtude deste fato, além da alta letalidade e gravidade da doença, nossa proposta é determinar quais são os fatores prognósticos para o óbito em crianças internadas com calazar.
2. JUSTIFICATIVA
A leishmaniose visceral permanece como um grave problema de saúde pública, de incidência elevada em grandes centros urbanos, principalmente, da região nordeste do Brasil. Essa doença tem alta letalidade, quando não diagnosticada precocemente, com alta demanda hospitalar e dos serviços públicos.
A recrudescência do calazar, com o aumento do número de casos em todo Brasil, incluindo Pernambuco, a expansão da doença para novas regiões do estado, a sua urbanização, a maior freqüência e gravidade dos casos em crianças e a alta taxa de letalidade revelam a importância de conhecer as características dessa endemia em Pernambuco.
Apesar de existirem trabalhos que identifiquem alguns fatores agravantes para o óbito, o conhecimento dos fatores de risco em crianças internadas no IMIP, pode permitir a melhor compreensão das peculiaridades da doença em Pernambuco, uma vez que este hospital é de referência para o diagnóstico e tratamento de calazar neste estado.
Pode também ser possível, desde o momento da admissão, identificar as crianças que necessitam de tratamento imediato e de suporte mais intensivos. Com base neste conhecimento, os pacientes graves seriam transferidos para os centros de referência e as crianças de maior risco poderiam permanecer internadas por um período mais prolongado, a fim de prevenir um possível óbito fora do hospital.
Por fim, o estudo proposto poderia ajudar aos médicos e as autoridades de saúde a determinar estratégias para o controle e tratamento da leishmaniose visceral em Pernambuco.
OBJETIVOS
Objetivo geral: Determinar os fatores prognósticos associados ao óbito em crianças portadoras de leishmaniose visceral (calazar) internadas no Instituto Materno Infantil de Pernambuco (IMIP).
Objetivos específicos:
1. Descrever algumas características biológicas, demográficas, sócio-econômicas, clínicas e laboratoriais das crianças com calazar no IMIP, no momento da admissão. 2. Determinar a letalidade e as principais causas de óbito por calazar em crianças
internadas no IMIP.
3. Determinar associação entre óbito e variáveis biológicas: sexo e idade.
4. Determinar a associação entre óbito e variáveis demográficas (procedência), e sócio-econômicas (escolaridade materna, água encanada e esgotamento sanitário no domicílio).
5. Determinar a associação entre óbito e variáveis clínicas: tempo de evolução da doença, grau de nutrição, edema, hemorragia, icterícia, dispnéia, tamanho do baço, presença de infecção, necessidade de transfusão de hemácias, plaquetas e plasma e tratamento prévio com drogas específicas para a doença.
6. Determinar a associação entre óbito e variáveis laboratoriais: nível de hemoglobina, contagem global de leucócitos, contagem total de neutrófilos e contagem de plaquetas.
7. Determinar os principais fatores prognósticos para o óbito por calazar depois de controlado o efeito das variáveis potencialmente confundidoras, através de análise multivariável.
4. HIPÓTESE
Há uma associação entre fatores biológicos, demográficos, sócio-econômicos, clínicos e laboratoriais presentes no momento do internamento e o óbito nos pacientes com leishmaniose visceral.
5. MÉTODOS
5.1. Local do estudo:
O estudo foi desenvolvido no IMIP, Centro de Referência Nacional do Ministério da Saúde para a assistência materno-infantil, credenciado também, pelo Ministério da Educação, como Hospital de Ensino, que está localizado na cidade do Recife, capital do estado de Pernambuco, Brasil. Desenvolve atividades de graduação curricular e na área de pós-graduação tem Residência em Medicina e Enfermagem. Oferece também Mestrado na área Materno-Infantil. A unidade de pediatria abriga 174 leitos onde são internados, em média, 800 pacientes por mês. Além da área de internamento, a pediatria do IMIP conta com uma emergência pediátrica com 23 leitos para observação, que atende cerca de 250 crianças por mês, além de uma UTI, com 12 leitos, que recebe em média 100 pacientes por mês. Conta, ainda com suporte laboratorial e radiológico 24 horas. É um dos hospitais de referência do Estado de Pernambuco para tratamento de pacientes com calazar (FUNDAÇÃO ALICE FIGUIRA DE APOIO AO IMIP, 2001).
5.2 Desenho de estudo
Foi realizado um estudo de coorte retrospectiva para avaliar os fatores prognósticos associados ao óbito em pacientes internados com calazar. Designou-se o estudo como
coorte porque no momento da admissão na pesquisa o desfecho (óbito por calazar) não teria acontecido. Considerou-se o estudo de coorte retrospectiva porque a seleção e classificação de seus elementos ocorreram no presente enquanto o início e fim do acompanhamento ocorreram no passado, antes do momento da realização da pesquisa (ALMEIDA FILHO E ROUQUAYROL, 1999). Optou-se por um estudo retrospectivo pela relativa simplicidade, menor intervalo de tempo para sua realização e baixo custo, tornando-se de mais fácil realização em relação a outros tipos de estudos. Além disso, no estudo de coorte a realização de análise comparativa produz medidas de associação que permitem expressar o risco relativo (ALMEIDA FILHO E ROUQUAYROL, 1999). Como limitações pode-se citar a falta de controle de qualidade sobre as mensurações, a perda de informações e os dados sobre os antecedentes podem estar incompletos (EBRAHIM, 1996). Configurou-se a coorte de 431 pacientes no período estudado, caracterizando-se a seguir como exposição os fatores prognósticos e como desfecho, o óbito. Os prontuários foram avaliados em relação a múltiplas exposições, em indivíduos numa população conhecida de pacientes com calazar, obtendo-se informações sobre a exposição e o desfecho em todos os indivíduos estudados.
Inicialmente avaliaram-se as características biológicas, demográficas, clínicas e laboratoriais das crianças admitidas no IMIP com calazar no período analisado. A seguir, identificaram-se dois grupos de pacientes para análise comparativa: os casos de óbito por calazar e os sobreviventes. Analisou-se então a associação entre o desfecho (óbito) e a exposição (determinadas características das crianças com calazar).
Como este é o primeiro estudo realizado em Pernambuco sobre fatores de risco para o óbito por calazar, não dispúnhamos de informações necessárias ao cálculo do tamanho da amostra, tais como a freqüência do óbito de acordo com os principais fatores prognósticos. Assim, a proposta foi a realização de um projeto piloto utilizando 150 prontuários de crianças internadas por calazar no ano de 2000. Após a análise univariada, calculou-se o risco relativo e intervalo de confiança para cada uma das variáveis estudadas, utilizando o programa EPI-INFO 6.04b. Selecionou-se então, a variável idade menor que um ano por ter um menor risco relativo, necessitando um maior tamanho amostral, considerando o intervalo de confiança (IC) de 95%, o poder do teste de 80% e uma relação não exposto/ exposto de 10:1. Ao término da análise, conclui-se ser necessário o estudo de 429 crianças, tornando possível, desta forma, a quantificação do risco da maioria dos fatores prognósticos pesquisados, a um nível de significância de 5%.
5.4 Critérios e procedimentos para a seleção dos pacientes.
Analisaram-se 431 prontuários de pacientes internados no IMIP no período de maio de 1996 a dezembro de 2001, com diagnóstico de calazar. Utilizaram-se os critérios de inclusão abaixo descritos em virtude da necessidade de definição de alguns casos baseados em fatores clínicos, epidemiológicos e laboratoriais.
5.4.1 Critérios de inclusão Criança até 14 anos.
Clinica compatível com leishmaniose visceral (febre e esplenomegalia) e pesquisa direta da leishmania em esfregaço de medula óssea positiva (obtida através de punção de medula óssea) denominando-se este grupo como calazar comprovado.
ou
Clinica compatível com leishmaniose visceral e sorologia positiva para leishmania (DAT ou IFI) denominando-se este grupo também como calazar comprovado.
ou
Procedência de zona endêmica para calazar associada ao quadro clínico (febre prolongada e esplenomegalia) e laboratorial (pancitopenia) compatíveis com a doença, (quando afastadas doenças que pudessem ter quadro clínico semelhante como leucemia, febre tifóide, enterobacteriose septicêmica prolongada e linfoma) e na ausência de leishmania no esfregaço de medula óssea ou sorologia positivas para leishmania, denominando-se este grupo como calazar provável.
5.4.2 Critérios de exclusão
Diagnóstico inicial de calazar, porém afastado no diagnóstico definitivo do paciente quando da alta.
5.5 Características da amostra
Caracterização da amostra das crianças internadas com calazar no IMIP no período de maio de 1996 a dezembro de 2001. CALAZAR Critérios de inclusão N % Mielograma 311 72,2 DAT 28 6,5 IFI 3 0,7
Critério epidemiológico, clínico e laboratorial 89 20,6
Total 431 100
5.6 Variáveis de análise.
5.6.1 Variável dependente ou desfecho: • Óbito por calazar.
5.6.2 Variáveis independentes e fatores em estudo:
Calazar: doença comprovada por biópsia de medula óssea ou através de sorologia (DAT ou IFI) ou provável, aqueles casos com forte suspeita clínica e demais exames não puderam ser realizados ou foram negativos, através de critérios clínicos, epidemiológicos e hemograma.
Critérios epidemiológicos: proceder de zona endêmica do estado de Pernambuco (BRASIL, MINISTÉRIO DA SAÚDE, 1999).
Critérios laboratoriais: pancitopenia (ALVES, 1996).
Leucopenia: contagem de leucócitos ≤ 5.000/mm³ (CORREIA, 2001).
Anemia: nível de hemoglobina < 11g/dl entre sete meses e cinco anos e < 11,5g/dl entre seis e nove anos< 12 g/dl e 12,5 g/dl nos adolescentes do sexo masculino e feminino, respectivamente (OMS).
Plaquetopenia: contagem de plaquetas < 150.000/mm³ (CORREIA, 2001).
Variáveis independentes: Biológicas:
• Idade: intervalo entre a data de nascimento até a data do internamento da criança. Expressa em duas categorias < 5 anos e ≥5 anos.
• Sexo: duas categorias: masculino/feminino.
Demográficas:
• Procedência: município de residência da criança registrado no prontuário. Na análise foi dividido em duas categorias: 1) Região Metropolitana do Recife (RMR), ou seja Abreu e Lima, Araçoiaba, Cabo de Santo Agostinho, Camaragibe, Igarassu, Ipojuca, Itamaracá, Itapissuma, Jaboatão dos Guararapes, Moreno, Olinda, Paulista e São Lourenço da Mata e 2) Interior, compreendendo as outras cidades do estado de Pernambuco (INSTITUTO BRASILEIRO DE GEOGRAFIA E ESTATÍSTICA, 2001).
• Escolaridade materna: expressa em número de anos estudados e categorizada para análise em quatro categorias: analfabeta, 1ª a 4ª série, 5ª a 8ª série, 2º/3º graus.
• Água encanada: duas categorias: sim/não. • Saneamento básico: duas categorias: sim/não.
Clínicas:
• Tempo de evolução da doença: tempo em dias transcorridos desde os primeiros sintomas percebidos pela mãe até a admissão no IMIP. Foi dicotomizada para análise em < 60 e ≥ 60 dias.
• Grau de nutrição: avaliada a partir do índice peso por idade (P/I), no momento da admissão, considerando como padrão de referência a curva do National Center of Health’s Statistics dos Estados Unidos (NCHS) em eutrófico: entre os percentis 10 e 90 (em torno:- 1 e –2 desvio padrão); desnutrição leve: inferior ao percentil 10, moderada entre os percentis 3 e 1(em torno: –2 e –3desvio padrão); desnutrição grave abaixo do percentil 1 (em torno:-3desvio padrão). Crianças com edema simétrico envolvendo, no mínimo, os pés foram consideradas gravemente desnutridas (desnutrição edematosa). Para estudar a associação com o óbito e determinar a razão de risco, recodificou-se o estado nutricional em duas categorias: desnutrição moderada e grave/ leve e eutrófico (WORLD HEALTH ORGANIZATION (WHO), 1995).
• Edema: na avaliação clínica no momento da admissão.Variável dicotômica: sim/não.
• Hemorragia: Em qualquer sítio do organismo, referida pelo médico no momento da admissão: Variável dicotômica: sim/não.
• Icterícia: Variável nominal dicotômica (sim/não) presente no momento da admissão.
• Dispnéia: Variável nominal dicotômica (sim/não) presente no momento da admissão.
• Tamanho do baço: variável numérica contínua obtida através do registro do prontuário médico no momento da admissão, determinado como o ponto de corte (definido a partir da curva de distribuição dos valores encontrados) em menor/maior ou igual a 10 cm.
• Infecção: variável nominal dicotômica (sim/não), observada na avaliação clínica no momento da admissão: pneumonia, sepse, diarréia e infecção urinária. Foi obtida através do registro no prontuário médico, aceitando-se a definição do médico acompanhante.
• Necessidade de transfusão de hemácias: variável nominal dicotômica (sim/não) obtida através do registro no prontuário médico durante o internamento.
• Necessidade de transfusão de plasma: variável nominal dicotômica (sim/não) obtida através do registro no prontuário médico durante o internamento.
• Necessidade de transfusão de plaquetas: variável nominal dicotômica (sim/não) obtida através do registro no prontuário médico durante o internamento.
• Tratamento prévio: Referido pelo acompanhante ou através de resumo de alta (antimonial pentavalente ou anfotericina B). Variável nominal dicotômica (sim/não).
Laboratoriais:
• Nível de hemoglobina: variável numérica contínua obtida através do primeiro hemograma registrado no prontuário, após admissão no IMIP, expressa em g/dl. Consideraram-se duas categorias : < 5/dl / ≥ 5g/dl, nível considerado pela OMS como anemia grave e indicação de internamento.
• Contagem global de leucócitos: variável numérica obtida através do primeiro hemograma registrado no prontuário, após admissão no IMIP, expressa em número de leucócitos por milímetro cúbico. Duas categorias: < 2.500 / ≥ 2.500/mm³.
• Contagem total de neutrófilos: Obtida através do primeiro hemograma da criança após sua admissão no IMIP, expressa em número de neutrófilos por milímetro cúbico e para análise utilizamos o conceito de neutropenia grave: < 500/mm³ e ≥ 500/mm³.
• Contagem de plaquetas: Obtida através do primeiro hemograma registrado no prontuário, expressa em número de plaquetas por milímetro cúbico. Duas categorias: < 50.000/mm³ e ≥ 50.000, uma vez que abaixo desde valor há maior risco de sangramento.
5.7 Procedimentos, técnicas, testes e exames:
• Mielograma: Colhido através de punção medular do esterno ou crista ilíaca. A leitura da lâmina bem como a coleta foi realizada no IMIP por hematologista do
serviço. É considerado positivo quando há visualização das formas amastigotas do parasito pelo exame direto da lâmina (BRASIL, MINISTÉRIO DA SAÚDE, 1999). • DAT (teste de aglutinação direta): Sangue coletado no IMIP e enviado para
realização no laboratório de genética da Universidade Federal de Pernambuco, considerado positivo quando ≥ 1/1.600.
• IFI (imunofluorescência indireta): Sangue coletado no IMIP e enviado para realização no laboratório central da Secretaria de Saúde de Pernambuco, considerado positivo quando ≥ 1/40 (BRASIL, MINISTÉRIO DA SAÚDE,1999).
5.8 Procedimentos para o acompanhamento do paciente Tratamento com glucantime:
• Contínuo: 20mg/kg/dia intramuscular ou endovenosa durante no mínimo 20 dias e no máximo 40 dias consecutivos.
• Intermitente: 20mg/kg/dia intramuscular ou endovenosa durante 10 dias consecutivos, repetido após um intervalo de 15 dias.
Tratamento com anfotericina B
• Anfotericina B: 1µg/kg/dia até completar a dose de 25µg/kg, utilizada em caso de resistência ao glucantime (utilizado durante 40 dias consecutivos sem melhora clínica) ou efeitos colaterais importantes do glucantime (insuficiência hepática e alteração do ritmo cardíaco).
5.9 Coleta de dados
5.9.1 Instrumento de coleta de dados
Os dados foram coletados utilizando-se um formulário padrão, pré-codificado para a entrada de dados no computador (ANEXO 1). Este instrumento foi testado em um estudo piloto, realizado nos primeiros 20 casos analisados, tendo sofrido as modificações necessárias para se adequar aos objetivos da pesquisa.
As informações das variáveis categóricas foram pré-codificadas e as variáveis contínuas foram expressas em seu próprio valor numérico e só no momento da análise os resultados foram categorizados.
5.9.2 Coleta de dados
Obtiveram-se os registros dos prontuários de pacientes com calazar a partir de uma listagem fornecida pelo Serviço de Informática e Núcleo de Epidemiologia do IMIP, sendo encaminhada à listagem ao Arquivo do IMIP que forneceu os prontuários. Os dados foram coletados do prontuário dos pacientes pela mestranda no período de dezembro de 2001 a março de 2002 no Serviço de Arquivo Médico e de Estatística do IMIP. Os formulários foram revisados minuciosamente pela pesquisadora a cada dez formulários preenchidos para checar possíveis falhas.
5.10. Processamento e análise de dados
Os dados do formulário utilizado foram digitados em banco de dados específico criado no programa EPI-INFO 6.04b. Os mesmos foram digitados duplamente e comparados, para realizar a conferência dos mesmos, procedendo as devidas correções quando necessário Quando ocorreram erros, os formulários arquivados foram revisados. Após uma revisão final da lista de todas as variáveis obteve-se uma listagem final com a freqüência das variáveis, criou-se o banco de dados definitivo que foi submetido a testes de limpeza e consistência das informações, gerando-se cópias em disquetes. O banco foi, então, encaminhado para os programas de análise estatística.
A análise dos dados foi realizada pela própria mestranda, seu orientador e um estatístico utilizando-se o programa estatístico EPI-INFO 6.04b (CDC-Atlanta).
Foram construídas tabelas de contingência 2×2, para testar a associação entre a variável dependente (óbito por calazar), e as independentes (biológicas, demográficas, sociais, clínicas e laboratoriais), utilizando-se o teste do qui-quadrado a um nível de significância de 5%. A magnitude das associações entre as variáveis e o óbito foi estimada calculando-se o risco relativo, com o intervalo de confiança de 95%. Em seguida, foram definidas as variáveis que entraram em um modelo de regressão logística, para determinação do risco ajustado de óbito, controlando-se os possíveis fatores confundidores. No processo de seleção das variáveis para entrada no modelo de regressão logística, consideraram-se parâmetros que pudessem ser úteis ao médico no momento de admissão da criança, no intuito de prever a gravidade da doença, sem a realização de exames laboratoriais sofisticados e/ou demorados. Desta forma, construiu-se um modelo com aquelas variáveis que, na análiconstruiu-se bivariada, apreconstruiu-sentaram-construiu-se
associadas ao óbito com um valor p menor que 20%. O modelo final foi ajustado através do procedimento “backward”, ficando no mesmo as variáveis com nível de significância menor que 5%. As variáveis quantitativas foram categorizadas ou entraram como variáveis numéricas no modelo, e em seguida todas as variáveis categóricas ou categorizadas foram transformadas em dicotômicas (sim/não), da seguinte forma:
Variável dependente Óbito (1=sim/0=não)
Variáveis independentes: Idade (1=< 5 anos/0=≥5anos) Sexo (1=masculino/0=feminino)
Subnutrição (1=abaixo do percentil 3/0=igual ou acima do percentil 3) Edema (1=sim/0=não)
Infecção (1=sim/0=não) Icterícia (1=sim/0=não) Hemorragia (1=sim/0=não) Dispnéia (1=sim/0=não)
Nível de hemoglobina (1=menor 5mg/dl/ ≥5mg/dl) Contagem global de leucócitos (1=<2500/0≥2500) Número total de neutrófilos (mm³) (1=<500/0=≥500) Contagem de plaquetas (mm³) (1=<50.000/0=≥50.000)
Nenhuma variável sócio-econômica ou demográfica foi significativa (p>0,20) e, por isso, não participaram na construção do modelo. Como o maior interesse foi construir um modelo que pudesse ser utilizado no momento da admissão, optou-se por retirar as variáveis: transfusão de hemácias, plaquetas e plasma, uma vez que a utilização de hemoderivados ocorreu durante o internamento.
6. ASPECTOS ÉTICOS
O presente estudo atende às determinações da DECLARAÇÃO DE HELSINQUE (emenda em Hong-Kong, 1989) e à resolução 196/96 da Comissão Nacional de Ética e Pesquisa em seres humanos e obteve a aprovação da Comissão de Ética do IMIP, em relação ao seu aspecto ético e científico antes do início da coleta de dados.
7. RESULTADOS
7.1 Descrição da amostra
Foram internados 445 casos de calazar no IMIP no período de maio de 1996 a dezembro de 2001. Oito prontuários não foram encontrados e os demais foram excluídos porque apesar do diagnóstico final constar como calazar não preencheram os critérios de inclusão da pesquisa. Obtivemos, então, o prontuário de 431 pacientes, sendo que 44 foram a óbito (10,2%). A distribuição dos casos ao longo dos anos está apresentada na Tabela 1. O maior número de casos (180) ocorreu no ano de 2000, porém a maior letalidade foi observada em 1999 (14,8%).
Tabela1. Distribuição anual das crianças internadas por calazar no IMIP, no período de maio de 1996 a dezembro de 2001.
Ano Casos Óbitos
No. % 1996 25 - - 1997 34 2 5,9 1998 26 2 7,2 1999 94 14 14,8 2000 180 18 10,0 2001 72 08 11,1 Total 431 44 10,2 Fonte:Pesquisa HGP/IMIP.
As características biológicas e sócio-econômicas estão apresentadas na Tabela 2.
Em relação ao sexo, 50,3% das crianças eram do sexo feminino. A média de idade foi de 4,2 anos. A criança mais nova tinha 4 meses e a mais velha 13,7 anos. A faixa
etária de maior número de casos foi de menores de 5 anos (68,2% dos casos) e 9% das crianças internadas eram menores de 1 ano.
Tabela 2. Distribuição de freqüência das características biológicas (sexo e idade) e sócio-econômicas (moradia, esgotamento sanitário e água encanada) dos pacientes internados com calazar no IMIP no período de maio de 1996 a dezembro de 2001.
Fonte: Pesquisa HGP/IMIP.
Dos 317 pacientes em que foi possível obter a informação sobre escolaridade materna, constatou-se que o tempo médio de permanência na escola foi de 3,1 anos. Dentre as características do domicílio, foi possível obter a informação sobre a existência ou não de água em 358 prontuários e cerca de 70% não dispunham de água encanada. Foi possível obter a informação sobre a presença ou não de esgotamento sanitário em 359 prontuários e 70,2% não dispunham de esgotamento, enquanto 69,8% das crianças residiam em casa de alvenaria.
Variáveis No. % Idade <5 Idade ≥5 294 137 68,2 32,8 Total 431 100,0 Sexo Masculino 214 49,7 Feminino 217 50,3 Total 431 100,0 Moradia Taipa 110 30,2 Tijolo 254 69,8 Total 364 100,0 Esgotamento Sim 107 29,8 Não 252 70,2 Total 359 100,0 Água encanada Sim 109 30,4 Não 249 69,6 Total 358 100,0
A maioria dos pacientes procedia do Estado de Pernambuco (99%), três eram de Alagoas e um da Paraíba. Do total das crianças, 82,5% concentravam sua origem no interior de Pernambuco e 14,8% eram da região metropolitana do Recife.
Em relação à situação nutricional, verificou-se uma freqüência de subnutrição na população estudada de 44,5%, sendo que 26,9% de todas as crianças eram desnutridas graves. A duração da doença desde o início dos sintomas até a hospitalização variou de 2 a 365 dias (média de 42,7 dias), sendo que 88,7% dos casos arrastaram-se com os sintomas por período menor que 60 dias. O tempo médio de internamento foi de 11,2 dias, variando de zero a 47 dias. Entre os sintomas referidos pelos familiares, ressalta-se a febre, o aumento do volume abdominal, a palidez, a anorexia e a tosse como os mais freqüentes (Tabela 3). Aproximadamente 50% das mães disseram ter utilizado algum tipo de medicação, principalmente antibiótico. Houve relato de uso prévio de tratamento específico para calazar por quinze genitoras.
Tabela 3. Principais sintomas referidos pelos familiares das crianças internadas com calazar no IMIP, no período de maio de 1996 a dezembro de 2001.
Sintomas No. % Febre 412 95,6 Aumento abdômen 277 64,3 Palidez 250 58,0 Anorexia 215 49,9 Tosse 181 42,0 Emagrecimento 163 37,8 Astenia 163 37,8 Dor abdominal 73 16,9 Diarréia 55 12,8 Edema 71 16,5 Infecção 50 11,6
