Clínica Universitária de Pediatria
A Reemergência da Tosse Convulsa.
Revisão teórica ilustrada por caso clínico
Ana Raquel Mendes Claro
Clínica Universitária de Pediatria
A Reemergência da Tosse Convulsa.
Revisão teórica ilustrada por caso clínico
Ana Raquel Mendes Claro
Orientado por:
Dr.º António Figueiredo
Resumo
A Tosse Convulsa é uma doença infeciosa aguda do trato respiratório, que representa uma causa importante de mortalidade e morbilidade, particularmente em pequenos lactentes. Apesar da existência de vacinação eficaz, a sua incidência aumentou nas últimas décadas, permanecendo como uma das dez maiores causas de mortalidade em crianças com idade inferior a um ano, sendo a doença prevenível mais prevalente nos países desenvolvidos.
O objetivo deste trabalho é alertar para o reaparecimento da Tosse Convulsa com base numa revisão exaustiva. Para isso, será abordada simultaneamente informação atualizada sobre a doença, incluindo os dados mais recentes relativos ao nosso país produzidos pelo Grupo de Estudo Pediátrico Português da Tosse Convulsa, aspetos relacionados com a apresentação clínica, a partir da descrição de um caso clínico paradigmático da gravidade que pode assumir, as atuais recomendações de vacinação, em particular na gravidez, e novas estratégias de combate à doença.
Abstract
Whooping Cough is an infectious disease of the respiratory tract which represents an important cause of morbility and mortality in infants. Despite the fact that an effective vaccine exists, its incidence has risen over the past few decades, remaining as one of the main ten causes of death in children under one year old and the most prevalent preventable disease in developed countries.
The purpose of this paper is to raise attention to the re-emergence of Whooping Cough based on an exhaustive review.
In order to do that we will discuss the most up-to-date information on Whooping Cough, including the most recent data from Portugal produced by the Portuguese Pediatric Study Group on Whooping Cough, aspects related to clinical presentation, describing a paradigmatic case illustrating the severity it can assume, the current vaccination recommendations, particularly in pregnancy, and new strategies to fight the disease.
Palavras chave: Tosse convulsa; Reemergência; Revisão teórica; Vacinação e novas estratégias; Crianças
Key words: Pertussis; Re-emergence; Review; Vaccination and new strategies;
Children
O trabalho exprime a opinião do autor e não da FML
Índice
Introdução: A Tosse Convulsa como uma doença reemergente ... 4
Etiologia ... 6
Transmissão ... 7
Epidemiologia: O Retrato em Portugal ... 8
Fisiopatologia ... 11
Quadro clínico, radiológico e laboratorial ... 12
Fatores de gravidade ... 15
Complicações e Pertussis crítica ... 16
Diagnóstico ... 17
Tratamento ... 18
Notificação ... 20
Caso clínico ... 21
Ideias-chave a reter ... 23
Vacinação e a necessidade de novas estratégias no combate à doença ... 24
Recomendações atuais e vacinação na gravidez ... 26
Considerações Finais ... 28
Agradecimentos: ... 29
Bibliografia: ... 30
Introdução: A Tosse Convulsa como uma doença reemergente
A Tosse Convulsa é uma doença infeciosa, altamente contagiosa, que afeta o trato respiratório, causada pela bactéria Bordetella pertussis. É um agente patogénico exclusivamente do Homem.
Em Portugal, antes da vacinação infantil ser introduzida em 1965, a Tosse Convulsa era uma das principais causas de morte na população infantil. A vacinação universal de crianças resultou na redução significativa da sua morbilidade e mortalidade. A partir da década de 90, tem sido observado um aumento de notificações de casos de Tosse Convulsa em vários países1. Esta tornou-se a doença prevenível mais prevalente nos países industrializados2–5.
Das doenças incluídas no Programa Nacional de Vacinação, esta é uma das que se encontra menos controlada nos países desenvolvidos, permanecendo endémica em todo o mundo. Em Portugal, mesmo com a vacina e uma cobertura vacinal de mais de 90%, desde 2004 que se notou um aumento do número de casos notificados atingindo os 78 casos nesse ano, com um aumento progressivo até 2016 onde foram confirmados laboratorialmente 251 casos6, de acordo com o Grupo de Estudo Pediátrico Português da Tosse Convulsa. Este aparente ressurgimento da doença constitui, portanto, uma preocupação a nível de saúde pública.
A principal explicação proposta para tal aumento na incidência é a perda de imunidade, que ocorre após a infeção natural e vacinação, pois nem a infeção nem a vacinação conferem imunidade permanente7. O impacto epidemiológico deste facto depende essencialmente da durabilidade da proteção na população, que continua a ser notoriamente difícil de estimar.
O ressurgimento da Tosse Convulsa tem sido também atribuído a vários outros fatores, entre os quais a maior suspeição clínica da doença, a melhoria dos métodos de diagnóstico e dos serviços de vigilância epidemiológica, a menor cobertura de vacinação, a adoção de vacinas menos eficazes e a adaptação da bactéria à vacina8,9.
apoia a necessidade de investigar estratégias mais efetivas de proteger os bebés o mais precocemente possível. Nesse sentido foi agora inserida no novo Programa Nacional de Vacinação de 2017, a vacinação das grávidas.
A vigilância da Tosse Convulsa é de primordial importância porque tem como objetivos principais sustentar a intervenção a nível dos principais fatores de risco para a doença e avaliar a eficácia do esquema de vacinação.
O objetivo deste trabalho é alertar para o reaparecimento da Tosse Convulsa com base numa revisão exaustiva. A informação para esta revisão foi obtida através da pesquisa na base de dados PUBMED utilizando as palavras-chave Pertussis e Whooping Cough/Tosse Convulsa, e review/revisão, epidemiology/epidemiologia e vaccination/vacinação. Foram consultados os livros de texto como o Feijin (FEIJIN et al. Textbook of Pediatric Infectious Diseases 6th Edition, Volume 1. Saunders Elsevier) e Sarah Long (LONG, Sarah et all. Pediatric Infectious Diseases 5th edition. Elsevier) e a base de dados do programa uptodate. Os dados mais recentes sobre a realidade da doença em Portugal foram cedidos pelo Grupo de Estudo Pediátrico Português da Tosse Convulsa e o caso clínico descrito pertence ao arquivo do hospital Prof. Doutor Fernando Fonseca, EPE.
Etiologia
A Tosse Convulsa (TC) é causada por um cocobacilo pleomórfico Gram-negativo fastidioso, a Bordetella pertussis10,11, um agente patogénico com múltiplas atividades biológicas que se encontra na boca, nariz e restante trato respiratório superior.
Outra espécie de Bordetella, a Bordetella parapertussis12,13, é responsável por uma minoria dos casos (cerca de 14%)14 e não é capaz de provocar uma doença tão grave, não sendo rara a coinfeção pelos dois agentes.
Também é muito frequente a coinfecção por outros microrganismos, em particular vírus:
Figura 1 - Frequência de coinfeção de outros microrganismos respiratórios em pacientes com infeção por Bordetella pertussis32 [Adaptado de Bellettini CV, de Oliveira AW, Tusset C, et al.
Preditores clínicos, laboratoriais e radiográficos para infeção por Bordetella pertussis. Rev Paul Pediatr. 2014;32(4):292-298. doi:10.1590/S0103-05822014000400003]
Transmissão
Os humanos são o único reservatório da Bordetella pertussis. A transmissão ocorre de pessoa para pessoa15 por contacto com gotículas respiratórias por tosse ou espirro de pessoas infetadas, especialmente na fase catarral e início da fase paroxística16, adiante descritas.
O período de incubação pode variar entre 6 e 21 dias, mas frequentemente dura menos de 10 dias.15
Em crianças, as fontes de infeção por Bordetella pertussis são quase sempre atribuídas aos membros da família, frequentemente os pais ou irmãos mais velhos.17–19
Estudos realizados revelaram que as mães eram a fonte da infeção mais provável e comum para os lactentes com menos de 3 meses da idade8. Em estudos mais recentes, também os irmãos foram identificados como uma fonte provável de infecção8.
Figura 2 - Identificação da fonte provável de transmissão6[Adaptado de Moreira D, Correia P, Lucas R.
ESTUDO MULTICÉNTRICO DA TOSSE CONVULSA NA IDADE PEDIÁTRICA EM PORTUGAL. 2016]
Epidemiologia: O Retrato em Portugal
Antes da introdução da vacinação, a Tosse Convulsa era uma das principais causas de morte em crianças.20
Como já foi referido, em Portugal, com a introdução da vacina no Programa Nacional de Vacinação (PNV) em 1965 houve uma diminuição inicial do número de casos notificados desde 1967, atingindo níveis muito baixos no período de 1992-2003.
Em 2004 o número de casos aumentou, atingindo 78 casos notificados, o que já não se verificava há mais de 10 anos.
Desde então temos assistido a um aumento progressivo do número de casos diagnosticados, atingindo um valor de 189 casos em 2015, e 251 casos no último ano (2016)6. O Grupo de Estudo Pediátrico Português da Tosse Convulsa realizou um estudo observacional multicêntrico que teve como objetivos a caracterização epidemiológica, clínica e analítica, dos casos pediátricos confirmados de Tosse Convulsa internados em Portugal; adicionalmente identificar os fatores preditivos de Tosse Convulsa grave nos lactentes com idade inferior a 6 meses. Este estudo envolveu mais de 30 hospitais portugueses, e tinha um desenho simultaneamente retrospetivo, no período entre Janeiro de 2007 e 2012, e prospetivo no período entre Janeiro de 2013 e 30 de Setembro de 2016. A amostra populacional incluiu doentes com idade inferior a 18 anos (n=1020) internados com o diagnóstico de Tosse Convulsa confirmada laboratorialmente por reação em cadeia de polimerase (PCR) ou cultura.
Relativamente aos dados demográficos, 51,2% das crianças eram do sexo feminino, o que é concordante com a maioria dos estudos que, apesar de um ligeiro predomínio do sexo feminino, não mostram diferença estatisticamente significativa21,22. A idade mediana foi de 2 meses (mínimo 6 dias – máximo 17 anos), sendo que 73,1% dos doentes tinha menos de 3 meses e 91,2% menos de 6 meses; 12% eram prematuros.
Salienta-se ainda que 59,7% não estavam vacinados, 28,3% tinha apenas uma dose e 5,6% duas doses da vacina. A mediana do tempo de internamento foi de 7 dias.6
Relativamente à sazonalidade, como podemos observar na figura 4, reportando agora dados referentes à União Europeia, verifica-se um predomínio de casos de Tosse Convulsa no Verão e Primavera, quando as condições são mais favoráveis para a transmissão da Bordetella pertussis21,23.
Figura 4 Distribuição por meses dos casos reportados na União Europeia de Tosse Convulsa de 2012 comparado com o período entre 2008-201124 [Adaptado de European Centre for Disease Prevention and Control.
Annual Epidemiological Report 2014-vaccine-preventable diseases. 2013:2013]
Figura 3 - Número de casos notificados de Tosse Convulsa em Portugal, 1950 - 20141[Adaptado de Direcção-Geral da Saúde.
Doenças de Declaração Obrigatória 2011-2014 Volume I. 2015;I:17]
Em Portugal, como podemos observar na figura 5, existe um predomínio de casos da doença na Região Norte com 50,2% dos casos, seguindo-se a região sul, centro e por fim as ilhas.
Figura 5 - Distribuição nacional do número de internamentos de Tosse Convulsa diagnosticada laboratorialmente6 [Adaptado de Moreira D, Correia P, Lucas R. ESTUDO MULTICÉNTRICO DA TOSSE CONVULSA NA IDADE PEDIÁTRICA EM PORTUGAL. 2016]
Fisiopatologia
A Tosse Convulsa é uma doença mediada por toxinas que se inicia com a ligação de Bordetella pertussis ao epitélio ciliar do trato respiratório, e as bactérias invadem e danificam o epitélio das vias aéreas e dos alvéolos através da ação combinada de vários fatores de virulência que interferem com o
movimento ciliar normal.15
Assim, a bactéria liga-se aos cílios das células epiteliais respiratórias, produzem toxinas que paralisam esses cílios e causam inflamação do trato respiratório, o que interfere na limpeza das secreções pulmonares.
Inicialmente pensava-se que a bactéria apenas invadia o epitélio ciliar, hipótese recentemente desafiada por estudos que mostraram que as bactérias estão presentes nos macrófagos alveolares25, podendo isso querer dizer que as bactérias invadem também algum tipo de tecidos.
Os fatores de virulência podem ser funcionalmente caracterizados como adesinas (Hemaglutinina filamentosa, fímbrias, pertactina e fator de colonização traqueal), toxinas (Toxina pertussis, toxina adenilato ciclase, toxina dermonecrótica, citotoxina traqueal e lipopolissacárido) e outros antigénios26.
O fator de virulência melhor estudado é a Toxina Pertussis, que é responsável por uma grande maioria dos sintomas da Tosse Convulsa27, bem como a indução de uma imunidade prolongada. A Toxina Pertussis apresenta as características gerais e uma estrutura molecular semelhante às outras exotoxinas bacterianas, como a da difteria e da cólera.28
As respostas fisiológicas causadas pela Toxina Pertussis incluem (1) Aumento da suscetibilidade a alguns agentes (histamina, serotonina, endotoxina lipossacárida, doenças virais e bacterianas), (2) Alterações metabólicas (hipoglicémia, hiperinsulinémia), (3) Leucocitose com Linfocitose28.
Quanto às adesinas, o filamento de hemaglutinina é considerado a adesina major produzida pela Bordetella pertussis,29,30 que quando libertado é associado às superfícies da células e pode interagir com outros fatores de virulência.
Figura 6 - Sinergia entre a toxina pertussis e a hemaglutinina filamentosa na ligação ás células epiteliais respiratórias ciliadas15 [Adaptado de Tozzi AE, Celentano LP, Luisa M, Salmaso S. Diagnosis and management of pertussis 2005. 2005.
doi:10.1503/cmaj.1040766]
Quadro clínico, radiológico e laboratorial
Após o período de incubação, habitualmente de uma semana mas que se pode prolongar até as 3 semanas, o quadro clínico clássico caracteriza-se por três fases:
catarral (1-2 semanas) , paroxística (3-6 semanas)e de convalescença (> 6 semanas)15 (Tabela 1).
Achados clínicos
1- Fase Catarral:
Fase em que os doentes têm maior risco de contágio e clinicamente indistinguível de uma infeção respiratória do trato superior, apresentando sintomas como coriza, tosse não produtiva, na maior parte das vezes com ausência de febre, ou febre baixa.15,31
2- Fase Paroxística:
A tosse agrava-se com paroxismos que podem acompanhar-se de cianose e protrusão da língua e que tipicamente terminam com um guincho inspiratório e vómito.
São mais frequentes no período noturno e agravam-se com o choro e deglutição. O exame físico é geralmente normal.
3- Fase de Convalescença:
Diminuição progressiva da intensidade e frequência dos paroxismos, desaparecendo o guincho e os vómitos. Pode prolongar-se durante meses com episódios recorrentes de tosse desencadeados por infeções respiratórias virais.
Podem ocorrer formas atípicas de doença em:
• Recém-nascidos e lactentes- A fase catarral é geralmente muito curta ou mesmo ausente. Os primeiros sintomas podem incluir dificuldade de alimentação, taquipneia e tosse, no entanto a apneia, dificuldade respiratória ou episódio de BRUE (Brief Resolved Unexplained Events) podem ser a apresentação clínica nesta faixa etária.
Muitas crianças não apresentam o típico guincho inspiratório.
• Crianças vacinadas, adolescentes e jovens adultos- A apresentação clínica e o curso da infeção são geralmente menos graves com sintomatologia menos pronunciada, podendo mesmo manifestar-se apenas como tosse persistente.
Fase Catarral (1-2 semanas)
Fase Paroxística (3-6 semanas)
Fase de
Convalescença (> 6 semanas) Sintoma
Tosse ++ +++ ++
Tosse Paroxística -/+ +++ -/+
Vómito - +++ -/+
Cianose - +++ -
Apneia - +++ -
Sensibilidade dos testes
Culturas ++ -/+ -
PCR ++ ++ -
Serologia -/+ ++ ++
Efeitos da Terapia Antibiótica
Alivío de sintomas ++ -/+ -
Tabela 1: - Curso clínico da tosse convulsa - Evolução dos sintomas, sensibilidade dos métodos de diagnóstico e efeito da antibioterapia15[Adaptado de Tozzi AE, Celentano LP, Luisa M, Salmaso S. Diagnosis and management of pertussis 2005. 2005. doi:10.1503/cmaj.1040766]
Achados radiológicos
As principais alterações na radiografia de tórax são o infiltrado difuso (58,3%), seguido por pulmões hiperinsuflados (22,8%) e atelectasia (16,5%)32.
Na Tosse Convulsa não complicada, a radiografia de tórax pode ser normal ou demonstrar alterações pouco significativas, como espessamento peribrônquico, infiltrados perihilares ou atelectasias.
Na maioria dos doentes são encontradas alterações radiológicas pulmonares em alguma fase da doença, sendo a hiperinsuflação uma característica comum, especialmente em crianças com menos de 1 ano.
Uma imagem denominada “coração em árvore de natal” forma-se a partir de áreas irregulares de infiltrado e atelectasia adjacente a silhueta cardíaca e mediastínica. Este sinal frequentemente está presente durante apenas uma parte do período de paroxismo e é associado a doença grave. Embora não seja patognomónico, pode sugerir Tosse Convulsa33.
Achados laboratoriais
A “grande pista” dos dados laboratoriais para o diagnóstico é a presença de leucocitose com linfocitose, encontrando-se presente na grande maioria dos doentes.
Além de um achado laboratorial, a hiperleucocitose é um fator de mau prognóstico, encaixando no conceito de pertussis crítica descrito adiante.
É importante ter em atenção que a ausência de leucocitose precocemente durante a evolução da doença não é fator de exclusão de Tosse Convulsa, pois esta apresenta geralmente um pico na fase paroxística podendo mesmo ser precedida de uma leucopénia34.
Fatores de gravidade
Se compararmos os fatores de risco em crianças internadas numa enfermaria, e em crianças internadas em cuidados intensivos, podemos verificar que existem alguns indicadores de mau prognóstico ad initio.
Assim, podemos considerar como mau prognóstico uma criança com menos de 2 meses ou uma criança imunizada que apresente uma hiperleucocitose, uma hipoxemia e/ou uma bradicardia, sendo necessária uma atuação rápida nestes doentes.
Também a prematuridade, a dificuldade respiratória na admissão, as crepitações e a atelectasia/condensação pulmonar foram considerados critérios independentes de complicações6.
Dados relativos ao período, segundo o estudo multicêntrico anteriormente descrito6 a contagem total de leucócitos (CTL) na admissão foi um preditor de complicações e o valor máximo de CTL um preditor de Tosse Convulsa grave, incluindo mortalidade e sequelas. Dos 11 óbitos descritos, 7 destes doentes apresentavam CTL na admissão >
25,000/ul; em 10 dos óbitos obtiveram-se valores máximos de CTL entre 61,800 - 136,000/ul. Observaram-se resultados semelhantes nos 7 doentes que sofreram sequelas, pulmonares e/ou neurológicas: 5 desses 7 doentes apresentavam CTL >32,800/ul na admissão e valores máximos de CTL entre 57,000 - 131,100/ul. Conclui-se que o doseamento precoce e periódico da CTL permite identificar a gravidade da Tosse Convulsa nos doentes com risco elevado de complicações6.
No entanto, a vacinação e a presença de guincho inspiratório foram considerados fatores protetores de doença grave, sendo mais raros em doentes internados na UCIP.6
Tabela 2: Comparação de fatores de risco entre crianças internadas na enfermaria e na unidade de cuidados intensivos pediátricos37 [Adaptado de Marques T, Escobar C, Silvestre C, et al. Factores Preditivos de Gravidade e Necessidade de Ventilação na Tosse Convulsa. Acta Pediatr Port. 2015;46:350-6]
Complicações
As complicações são observadas em cerca de 5.8%35 dos doentes com Tosse Convulsa, sendo significativamente mais frequente em crianças com menos de 6 meses de idade.
A complicação mais frequente observada em crianças é a pneumonia, que ocorre em 6%
35 dos casos. Outras complicações incluem sinusite, otite média, sobreinfeções virais e bacterianas, deficiências nutricionais e complicações neurológicas decorrentes essencialmente da hipoxia durante os acessos de tosse e apneia.35,36
A morte pela Tosse Convulsa está muito relacionada com a idade, com mais de 90%
dos casos de morte em crianças não vacinadas com menos de 1 ano de idade.
Pertussis crítica
São casos de gravidade extrema da doença, necessitando as crianças de cuidados intensivos37 na maioria com idade inferior a 6 meses, e apresentam predominantemente apneias com ou sem paroxismo de tosse, pneumonia ou convulsões. Sabe-se que uma pequena percentagem irá progredir para doença fulminante, com hipoxemia refratária e hipertensão pulmonar. Os mecanismos que conduzem à hipertensão pulmonar não estão completamente esclarecidos, podendo estar relacionados com uma obstrução microvascular trombótica do fluxo sanguíneo pulmonar.37
A mortalidade é elevada apesar da prestação de cuidados intensivos adequados.
Como vimos anteriormente, existem alguns fatores que estão relacionadas com a gravidade da Tosse Convulsa que numa fase mais grave originam esta pertussis crítica, como os valores elevados de leucócitos (> 60000/mL), que quando superiores a 100000/mL se associam a um prognóstico fatal com terapêutica convencional38–40.
Diagnóstico
O diagnóstico definitivo é normalmente feito recorrendo a uma conjugação da clínica com testes laboratoriais que podem ser métodos de PCR (reação de cadeia de polimerase), cultura de secreções da nasofaringe ou testes serológicos41.
Os métodos laboratoriais tradicionais de diagnóstico incluem a identificação de Bordetella pertussis através de cultura de secreções da nasofaringe ou PCR, e teste serológico que evidencie a seroconversão de anticorpos específicos na fase convalescente da doença em comparação com a fase aguda.36 Nenhum teste individual é considerado o “gold-standard” para o diagnóstico da doença, e existem fatores como a elevada cobertura vacinal e a ocorrência de doença com sintomas leves que influenciam a sensibilidade e a especificidade dos métodos laboratoriais.
• Cultura de secreções nasofaríngeas
Para a cultura as secreções são colhidas por esfregaço ou aspiração. Apresenta um valor preditivo positivo de 100%, e a sensibilidade é maior na fase inicial da infeção (1ºsemana).42,43
A probabilidade de um resultado positivo pode ser afetada negativamente pelo tratamento com antibióticos.
• Métodos de PCR (reação de cadeia de polimerase)
Este método de PCR aumenta a probabilidade de identificar a Bordetella Pertussis, pois podem obter-se resultados positivos mesmo quando o microrganismo já se encontra numa fase em que não é identificável na cultura.
Apesar disso é um método que pode apresentar falsos-positivos. A sensibilidade da PCR diminui com a duração dos sintomas, uma vez que este método se baseia na deteção do microorganismo.15,44
• Testes serológicos
Os testes serológicos apesar de terem pouco aplicabilidade prática atualmente, reservados sobretudo para situações de surtos, merecem um comentário do ponto de vista histórico. Estes testes baseiam-se na identificação de uma variação significativa nos títulos de Imunoglobulina G ou Imunoglobulina A contra os fatores de virulência mais relevantes da Bordetella pertussis entre as fases aguda e convalescente da doença.45
Os antigénios mais frequentemente alvo destes testes são a Toxina Pertussis, hemaglutinina filamentosa e pertactina.15
A capacidade de mostrar a seroconversão pode ser afetada pela imunização prévia do doente (quer por infeção prévia, quer devido a vacinação), portanto o diagnóstico por meio destes testes serológicos pode ser difícil em pacientes vacinados ou pacientes adultos.
Estes testes apresentam uma grande variabilidade dos resultados, e tendo em conta que a sua utilidade é apenas no final do curso clínico da doença, e a ausência de kits de testes comerciais padronizados, tornam estes testes serológicos difíceis de usar na prática clínica diária.36
Tratamento
O tratamento de suporte é o princípio fundamental do tratamento, prestando particular atenção ao estudo nutricional e de hidratação da criança. As principais indicações para internamento são o aumento do esforço respiratório, pneumonia, dificuldade alimentar, cianose, apneia, convulsões e idade inferior a 4 meses, dada a possibilidade de um agravamento rápido e imprevisível; alguns autores recomendam mesmo o internamento destes lactentes em unidades hospitalares com a valência de cuidados intensivos pediátricos, justamente por este motivo. Se possível os fatores precipitantes ou agravantes dos paroxismos de tosse (exercício, frio, aspiração da nasofaringe) devem ser evitados. O tratamento com broncodilatadores, corticoides, antihistamínicos e antitússicos não demonstrou melhorar a tosse.
Tendo em conta que nem sempre é fácil a confirmação do diagnóstico pelos métodos laboratoriais, muitas vezes é necessário iniciar antibiótico de forma empírica, com base num diagnóstico clínico.
Os antibióticos erradicam a Bordetella pertussis da via aérea, mas só limitam a
A eritromicina era antigamente considerada o antimicrobiano mais efetivo contra a Bordetella pertussis. Todas as estirpes marcadas foram consideradas muito suscetíveis a este fármaco46.
Tradicionalmente o tratamento padrão consistia num ciclo de eritromicina durante 14 dias, existindo alguma evidência que um ciclo mais curto, de 7 dias, seja igualmente eficaz.49
No entanto, a eritromicina, apresenta efeitos secundários gastrointestinais (náuseas, vómitos ou diarreia) em 30% dos doentes 49 e a sua administração em lactentes pode estar associada a estenose hipertrófica do piloro em 3,5% dos casos.50
Assim, a azitromicina surgiu como uma alternativa para erradicar a Bordetella pertussis, sendo neste momento o antibiótico recomendado pois revelou ser tão efetiva na erradicação como a eritromicina, apresentando menos efeitos adversos, sendo melhor tolerada.47,51,52 Outra alternativa é a claritromicina que se mostrou igualmente efetiva na erradicação e não mostrou reincidências51,53. Em caso de intolerância ou resistência aos macrólitos o uso de trimetoprim-sulfametoxazol está indicado.54
Recentemente, a leucoferese e a exsanguineo-transfusão foram propostas para reduzir as contagens de leucócitos muito altas. A oxigenação extracorporal é amplamente utilizada na Tosse Convulsa grave, mas tem tido sucesso limitado e quando a doença exige o seu uso estamos perante um mau prognóstico.55
Apesar de alguns autores referirem que a utilização de óxido nítrico pode agravar os efeitos da citotoxina da Bordetella pertussis a nível traqueal,37 a sua utilização no tratamento da Tosse Convulsa está aprovada em casos de hipertensão pulmonar56 com o objetivo de reverter esta situação e deste modo melhorar o débito do ventrículo direito.
Assim, é necessário ter em conta que muitas das vezes a ventilação mecânica pode ser necessária, especialmente em recém-nascidos com apneias; 27,5% dos lactentes com menos de 3 meses necessitaram de ventilação mecânica, segundo um estudo57.
Notificação
A Tosse Convulsa é uma doença de declaração obrigatória desde 1950. Devem ser notificados todos os casos prováveis ou confirmados58,59.
Os casos de Tosse Convulsa podem ser classificados como possíveis (quando preenchem apenas os critérios clínicos), prováveis (quando preenchem os critérios clínicos e epidemiológicos) e confirmados (quando preenchem critérios clínicos, epidemiológicos e laboratoriais).
Critérios clínicos59
Pessoa com tosse persistente durante pelo menos duas semanas e pelo menos um dos três critérios seguintes:
a) Tosse paroxística;
b) Gemido ou silvo inspiratório;
c) Vómitos provocados pela tosse.
Critérios laboratoriais59
Pelo menos um dos três critérios seguintes:
a) Isolamento de Bordetella pertussis a partir de uma amostra biológica;
b) Deteção de ácido nucleico de Bordetella pertussis em produto biológico;
c) Resposta de anticorpos específica para Bordetella pertussis.
Critérios epidemioló gicos59
Ligação epidemiológica com um caso confirmado.
Caso clínico
De um ponto de vista didático pareceu-me interessante incluir na presente revisão um caso clínico paradigmático da gravidade extrema que a doença pode assumir no grupo etário mais vulnerável. Após a sua descrição farei alguns comentários em forma de síntese, aspetos fundamentais, na minha opinião, a reter da clínica, e que resultaram de uma reflexão pessoal ao confrontar os dados descritos no caso com aqueles descritos na literatura.
Descrição do caso
Lactente de 39 dias, sexo feminino, previamente saudável, com antecedentes familiares e pessoais irrelevantes, aparentemente bem até 5 dias antes do internamento, no mês de Junho, altura em que inicia rinorreia mucosa acompanhada de tosse não emetizante. No dia antes do internamento são notadas “pausas respiratórias” (sic), cansaço durante a alimentação e diminuição da ingestão alimentar. Nega febre, cianose ou sinais de dificuldade respiratória e má progressão ponderal. Do contexto epidemiológico, a referir mãe com quadro de coriza; durante a gravidez não foi imunizada.
À entrada do Serviço de Urgência apresentava uma boa vitalidade, rosada, bem perfundida, tempo de reperfusão capilar < 2 segundos, polipneia discreta 45-50cpm com tiragem subcostal, SpO2 93% em ar ambiente, auscultação pulmonar com murmúrio vesicular mantido e simétrico com discreto aumento do tempo expiratório e fervores subcrepitantes finos bilaterais. Sem outras alterações significativas no exame objetivo.
Admitindo uma bronquiolite, foi administrada adrenalina nebulizada como prova terapêutica, com boa resposta e elevação da SpO2 para 98%.
A radiografia torácica não apresentava alterações significativas e a hemocultura e a pesquisa de vírus nas secreções respiratórias por imunofluorescência indireta foram negativas.
Tendo em conta o grupo etário, ficou internada para vigilância.
Nas primeiras horas de internamento na enfermaria ficou dependente de O2 a 0,5 L/min. Ao segundo dia de internamento (d2), por agravamento da polipneia (60-70cpm) e do esforço respiratório, foi transferida para a Unidade de Cuidados Intensivos Pediátricos (UCIP). Analiticamente apresentava Hemoglobina 10.7 g/dL, Leucócitos
adaptada a ventilação não invasiva (VNI) em modo BiPAP (BI-level Positive Airway Pressure), com redução do esforço respiratório.
A partir do 4ºdia de internamento (d4) iniciou episódios de tosse com congestão facial, sendo notadas secreções mais espessas; do ponto de vista analítico com 64,800 leucócitos/mm3n (36000 linfócitos/mm3) e 100000 leuc./mm3, em d5 e d6, respetivamente com PCR negativa. Nesta altura foi medicada com Azitromicina por suspeita de Tosse Convulsa, realizando-se a profilaxia aos contactos. Realizada exsanguino-transfusão de dupla volémia em d6, com valores pós procedimento de 41000 leucócitos/mm3 (10.000 linfócitos/mm3).
O diagnóstico foi confirmado por PCR nas secreções. Apesar da otimização de VNI, observou-se um agravamento clínico com necessidade de ventilação mecânica;
radiologicamente com infiltrados heterogéneos bilaterais e hipotransparência homogénea no lobo superior direito. Foi medicada com amoxicilina/ácido clavulânico por suspeita de coinfecção bacteriana, sendo realizada segunda exsanguino-transfusão de dupla volémia – leuc. 97,300/mm3 - com valores pós procedimento de 18,300 leucócitos/mm3, e após 5h, novamente com leucócitos > 50,000/mm3.
Do ponto de vista cardio-respiratório verificou-se um aumento progressivo do FiO2 até 70%, taquicardia mantida (FC 180-190 b/m) e dessaturação súbita, com dificuldade em ventilar, passando a VAFO (ventilação de alta frequência oscilatória); radiografia torácica com imagem de hipotransparência homogénea bilateral extensa.
Em d8 apresentou hipotensão arterial, com necessidade de suporte inotrópico; ECG compatível com isquemia, ecocardiograma com sinais de hipertensão pulmonar grave (PVD 25-30 mmHg estimado) e disfunção ventricular grave com hipocontratilidade do ventrículo esquerdo. Não se observou uma resposta favorável ao óxido nítrico e sildenafil, mantendo SpO2 persistentemente <50% e acidose metabólica grave. Manteve hipotensão apesar do tratamento inotrópico, evoluindo ao 8º dia de internamento para fibrilhação ventricular, sem recuperação com as manobras de suporte avançado de vida.
A autópsia revelou pulmões com extensas lesões de broncopneumonia necrotizante,
Ideias-chave a reter
- Os pequenos lactentes são particularmente suscetíveis a formas graves da doença; a mãe é frequentemente a fonte de contágio, sendo que no caso descrito não foi vacinada com DTPa durante a gravidez.
- Durante a fase catarral manter um alto índice de suspeição, dada a dificuldade em distinguir clinicamente a doença de uma bronquiolite ou de outra infeção respiratória de etiologia viral.
- Do ponto de vista clínico, a existência de bradipneia/apneia ou episódios de BRUE devem obrigar a considerar uma Tosse Convulsa precocemente.
- A existência de leucocitose com linfocitose (>10,000 cels/ul) é um marcador laboratorial inespecífico mas que no contexto clínico apropriado pode ser sugestivo da doença; valores de leucócitos (CTL) > 60,000/ul estão associados a formas graves da doença.
- É importante medicar de forma empírica ainda na fase catarral, mesmo sem diagnóstico definitivo, para modificar a evolução natural e prevenir complicações. A confirmação laboratorial não deve atrasar o início do tratamento.
- Apesar da otimização do tratamento o desfecho pode ser fatal. As complicações mais frequentes são pneumonia bilateral (complicação mais comum), insuficiência respiratória global, hipotensão arterial e hipertensão pulmonar.
- Notificar a doença, casos prováveis e confirmados, dada a importância de manter uma vigilância epidemiológica.
Vacinação e a necessidade de novas estratégias no combate à doença
O Programa Nacional de Vacinação prevê que os lactentes recebam a vacina a partir dos dois meses de idade, sendo que a primovacinação só é considerada completa aos 6 meses, após a 3ª dose. O programa de vacinação da maioria dos países europeus, incluindo Portugal, contempla cinco doses antes dos sete anos (série primária e dois reforços).18
A vacina clássica foi preparada a partir de suspensões de células inteiras inativadas da bactéria (Whole-cell pertussis vaccine - wP)60,61, que foram mais tarde combinadas com
Figura 7 - Programa Nacional de Vacinação 201775 [Adaptado de George FHM. Programa Nacional de Vacinação 2017. Norma Da Direção - Geral Da Saúde. 2013;1(1):9. doi:10.1016/j.ajog.2008.08.049]
reatogénica, mais segura e com imunogenicidade idêntica60,63,64. A vacina acelular foi considerada mais segura, pois apresenta menos efeitos adversos, principalmente efeitos secundários neurológicos, como convulsões, encefalites ou espasmos infantis65.
No entanto, apesar de apresentar menos efeitos adversos, a duração da imunidade fornecida pela vacina acelular, que se pensava ser semelhante à de células inteiras, tem sido mais recentemente posta em causar64–66, variando entre os quatro e os doze anos, e diminuindo a sua eficácia a partir do segundo ano após a toma, o que pode aumentar o número de indivíduos suscetíveis entre adolescentes e adultos. Foi também demonstrado em animais que a aP é menos capaz de prevenir colonização nasofaríngea de Bordetella pertussis do que a wP ou infeção natural66.
Existem estudos que revelam que uma adaptação da Bordetella pertussis à vacina acelular pode ser uma das causas desta reemergência da doença, sendo que a maioria das adaptações são polimorfismos de nucleotídeo único (SNP’s). Foi feita uma tipagem dos isolados da bactéria nos últimos 40 anos, resultando na divisão dos vários tipos em 6 clusters8. Desde a introdução da vacina acelular, houve um aumento gradual na frequência do cluster 1, onde os isolados nesse grupo apresentavam uma deficiência do gene Prn29. Assim, sugere-se que este grupo emergiu e expandiu-se após a introdução da vacina acelular com o potencial de alterar a imunidade induzida da vacina.
No entanto, após vários estudos conclui-se que o retorno à antiga vacina de células inteiras inativadas não seria uma opção viável 67.
Várias estratégias estão a ser exploradas para proteger principalmente os pequenos lactentes, a faixa etária mais vulnerável, incluindo a imunização materna, a vacinação universal para limitar a circulação de Bordetella pertussis e a estratégia de vacinação de pessoas em contato com bebés para prevenir a transmissão para este grupo. No entanto, todos eles sofrem de limitações inerentes. Como alternativa, a vacinação precoce, possivelmente no nascimento, seria desejável, mas a imaturidade funcional do sistema imunológico neonatal dificulta esta abordagem.
Para testar a eficácia da vacinação neonatal, foram recentemente publicados quatro estudos com vacinas de pertussis acelular (aP) neonatal administradas de forma intramuscular a recém-nascidos entre os 2-5 dias de vida8. Os dados desses estudos, envolvendo um total de 317 bebés em todo o mundo, descobriram que a vacina monovalente aP foi imunogénica e bem tolerada mas associada a uma baixa taxa de reatoimunogenicidade. A resposta induzida pela vacina pertussis acelular levou também
à interferência na indução da reposta primária de Haemophilus influenzae tipo b, com respostas de anticorpos diminuídas 68.
Ainda no campo experimental uma estirpe de Bordetella pertussis geneticamente modificada foi construída como uma vacina candidata a ser administrada por via nasal.
Nesta estirpe denominada BPZE18,69,70, a toxina dermonecrótica e a citotoxina traqueal foram geneticamente removidas, enquanto a Toxina Pertussis (PT) foi geneticamente destoxificada por duas mutações independentes, cada uma desativando a atividade tóxica da PT, sem afetar as propriedades imunogénicas70. A BPZE1 foi testada pela primeira vez no homem - voluntários adultos saudáveis do sexo masculino - num ensaio controlado com placebo, duplamente-cego, com aumento progressivo da dose para fornecer uma prova de conceito de sua segurança, capacidade de colonizar e imunogenicidade. Esta é a primeira vez que uma vacina bacteriana viva atenuada especificamente concebida para a via nasal já foi testada em seres humanos.
Sete dos 36 sujeitos que receberam a vacina foram colonizados por BPZE1 e foi detetado um aumento significativo na resposta das células B de memória contra os três antigénios testados (Toxina Pertussis, hemaglutinina filamentosa e pertactina) nos indivíduos entre os dias 0 e 28 pós-vacinação69,70.
Foi demonstrado que essa resposta obtida era dose-dependente.
Este candidato a vacina concluiu com êxito um ensaio de fase I71 e demonstrou ser segura em voluntários jovens do sexo masculino, capaz de colonizar transitoriamente a nasofaringe e induzir respostas de anticorpos aos antigénios de Bordetella pertussis em todos os indivíduos colonizados. Sendo segura e imunogénica em humanos é, portanto, uma candidata promissora para uma nova vacina.
Recomendações atuais e vacinação na gravidez
Atualmente, algumas estratégias de vacinação de reforço com DTPa, estão sendo estudadas e recomendadas de forma isolada ou combinada.60,72,73 Estas estratégias
(4) vacinar adultos, com 65 ou mais anos, que têm ou terão contacto com lactentes (apesar das vacinas não estarem licenciadas para uso neste grupo etário);
(5) o uso de DTPa em vez de Td para doentes com feridas;
(6) a imunização de trabalhadores de saúde;
(7) Vacinação seletiva de familiares e contactos próximos do recém nascido (estratégia coccon)74
A estratégia mais económica seria a de imunizar todos os adolescentes entre os 10- 19 anos72. Está seria também a estratégia mais fácil de implementar em Portugal, sobretudo se se optar por substituir a atual recomendação da vacina Td por uma combinação DTPa.18
Com o objetivo de proteger passivamente contra a Tosse Convulsa o recém-nascido e o lactente, nas primeiras semanas de vida, está atualmente recomendada a vacinação durante a gravidez com uma dose de vacina combinada contra a Tosse Convulsa, o tétano, e a difteria, em doses reduzidas (Tdpa)75.
Esta vacina está recomendada entre as 20 e as 36 semanas de gestação, idealmente até às 32 semanas75.
A vacinação deve efetuar-se na altura da gravidez em que a passagem de anticorpos é mais eficaz, o que acontece entre as 20 e as 36 semanas, mas principalmente entre as 20 semanas e as 32 semanas de gravidez76. A vacinação anterior à gravidez ou a vacinação em gravidez anterior não cumprem este requisito, sendo necessário repetir a vacinação em cada gravidez.
Os benefícios da vacinação com Tdpa na gravidez ultrapassam largamente o potencial risco de reações locais mais exacerbadas, por eventual diminuição do intervalo entre as doses das vacinas do tétano e difteria. Estas reações têm evolução benigna e desaparecem espontaneamente.
Os estudos efetuados demonstram que a vacinação da grávida é segura, nomeadamente sem risco aumentado de morte fetal, aborto espontâneo, prematuridade, pré-eclampsia ou eclampsia.
Tendo em conta a importância desta vacinação na grávida, desde 2017 que esta vacina foi incluída no PNV, sendo gratuita para todas as grávidas.
Considerações Finais
Sendo a Tosse Convulsa uma patologia que é potencialmente fatal e ao mesmo tempo prevenível, creio que é essencial investir fundamentalmente na prevenção.
A dissertação pretende alertar para a reemergência desta “velha doença”, amplamente conhecida, mas longe ainda de estar controlada. O caso clinico abordado é interessante para transmitir a ideia da gravidade que pode assumir, pois trata-se de um caso de Pertussis crítica resultando na morte da lactente, independentemente do tratamento realizado.
Assim, com este trabalho podemos concluir que a reemergência da Tosse Convulsa é um fenómeno multifatorial, interessando ou envolvendo a diminuição da eficácia e da diminuição do tempo de imunidade produzido pela vacina, até outros fatores tais como o aumento da virulência das estirpes de pertussis e a melhoria dos meios de diagnóstico e vigilância que também é necessário ter em conta.
Neste momento existem várias formas de prevenção a serem testadas que vão desde novas estratégias de vacinação de reforço com a atual vacina DTpa, até outras formas de vacinação inovadoras, se bem que ainda embrionárias, como é o caso da vacina intra- nasal BPZE1.
É importante sensibilizar para a urgência de proteger as crianças mais vulneráveis, nomeadamente recém-nascidos e pequenos lactentes. É necessário continuar a estudar novas estratégias de vacinação e desenvolver novas formas de vacina mais eficazes.
Agradecimentos:
Ao meu orientador, Dr. António Figueiredo, por toda a ajuda, apoio e orientação neste processo.
À Dr.ª. Paula Correia, membro do Grupo de Estudo Pediátricos Português de Tosse Convulsa, pelos dados gentilmente cedidos.
Aos meus pais e irmãos, pelo constante apoio e paciência.
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