FERNANDO LOPES E SILVA JÚNIOR
ASSOCIAÇÃO ENTRE TREINAMENTO RESISTIDO E NÍVEIS CIRCULANTES DE MEDIADORES PRÓ-INFLAMATÓRIOS IL-6, TNF-α E IFN- EM IDOSAS
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação Stricto Sensu em Educação Física da Universidade Católica de Brasília, como requisito parcial para obtenção do título de Mestre em Educação Física.
Orientador: Prof. Dr. Cláudio Olavo de Almeida Córdova
7,5 cm
Ficha elaborada pela Biblioteca Pós-Graduação da UCB S586a Silva Júnior, Fernando Lopes e Silva
Associação entre treinamento resistido e níveis circulantes de mediadores pró-inflamatórios IL-6, TNF-α e IFN- em idosas. / Fernando
Lopes e Silva Júnior – 2011. 109f. : il.; 30 cm
Dissertação (mestrado) – Universidade Católica de Brasília, 2011. Orientação: Cláudio Olavo de Almeida Córdova
1. Treinamento. 2. Citocinas. 3. Inflamação. 4. Mulheres idosas. I. Córdova, Cláudio Olavo de Almeida, orient. II. Título.
O presente trabalho é dedicado ao “pilar” que
me sustenta e fortalece, minha família. Em especial meus pais, Sr. Fernando Lopes e Silva Neto e Sra. Maria do Rosário Lustosa e Silva, a qual sem medir esforços, me apoiaram, incondicionalmente, e sempre que possível, procuraram instruir e direcionar com suas sabias palavras, para que o melhor aconteça comigo, realmente Pai e Mãe, vocês são pessoas geniais. Dedico aos meus irmãos, Alessia Fernanda e Diego Everton, os quais sempre me apoiaram em todos os momentos de minha vida e tenho certeza que olham por mim. Dedico também a minha namorada Marina Rodrigues, pois deposita em mim toda confiança e carinho para que meus objetivos sejam alcançados. Obrigado
AGRADECIMENTOS
Ao grande DEUS, que me ilumina e direciona, que me fortalece nos diversos momentos da vida e faz acreditar no mundo e nas pessoas, que me faz gostar da profissão que escolhi e impulsiona para desafios cada vez maiores. Obrigado Deus, por olhar por mim e pelo mundo!
Aos meus pais, Sr. Fernando Lopes e Silva Neto e Sra. Maria do Rosário Lustosa e Silva, suas presenças na minha vida é primordial, pois, a maneira de lidar com as situações da cotidianas me impressiona. Eles que, com tamanha humildade, sempre fizeram questão de me
dar a melhor educação e de me ensinar o significado das palavras “dignidade” e “honestidade”.
Aos meus irmãos, Alessia Fernanda e Diego Everton, e minha namorada Marina Rodrigues, simplesmente por serem um forte na minha vida.
Ao Prof. Dr. Claudio Olavo de Almeida Cordova, um grande orientador e amigo, que sempre me direcionou para o melhor caminho e por ter me dado a chance de evoluir academicamente. Muito obrigado!
Ao Prof. Dr. Otavio de Toledo Nobrega e ao técnico Vinicius Souza que abriram as portas do Laboratório de Imunogerontologia para a aprendizagem das técnicas necessárias para o desenvolvimento deste trabalho. Muito obrigado Prof. Otavio e Vinicius!
A minha querida tia e amiga Dedê! Sem você não conseguiria!
Ao Prof. Raul Feitosa por proporcionar a realização de um exemplar Mestrado Interinstitucional, dando-me oportunidade de crescer academicamente na minha terra. Exemplo como esse deve ser seguido!
Aos companheiros do MINTER UCB/UFPI e Associados que contribuíram com diferentes discussões relacionadas à área Atividade Física e Saúde, seja na seara biológica ou social. Além disso, esse grupo se tornou uma família para mim, momentos felizes foram passados na presença do grupo. Meu muito obrigado!
A todos que participaram do estudo como sujeitos, sem eles o projeto não teria sido possível. Muito Obrigado!
Agradeço aos que não foram aqui mencionados, mas que de alguma forma me ajudaram nessa gratificante etapa da minha acadêmica.
“O ignorante afirma, o sábio duvida, o sensato reflete.”
RESUMO
SILVA JUNIOR, Fernando Lopes e. Associação entre treinamento resistido e níveis circulantes de mediadores pró-inflamatórios IL-6, TNF-α e IFN- em idosas. 2011. 109f. Dissertação (Mestrado) – Programa de Pós-Graduação em Educação Física, Universidade Católica de Brasília - UCB, Brasília, 2011.
Fundamentação: A elevação da atividade inflamatória que acompanha o envelhecimento constitui característica dos processos patológicos crônicos, que ocasionam a maior parte da mortalidade na população idosa. Treinamento resistido (TR) tem se mostrado efetivo em produzir benefícios metabólicos e funcionais em idosos. O objetivo deste estudo foi investigar a associação entre o TR de longa duração (~8 meses) e os níveis dos mediadores pró-inflamatórios IL-6, TNF-α e IFN- circulantes em mulheres idosas. Métodos: Estudo transversal que investigou 54 mulheres idosas (71,3 ± 6,3 anos), divididas em um grupo adaptada ao TR (n=28), com média de prática de 8,6±0,3 meses, e grupo de sedentárias (n=26). As medições foram realizadas apenas no final da intervenção, e os valores das citocinas sofreram transformações logarítmicas. A ingestão calórica foi controlada como fator de confundimento. Resultados: Participantes do grupo TR (n = 28) apresentaram reduzidos níveis de log10IFN– (~ 45%; P = 0,003), log10IL–6 (~30%; P = 0,002) e de log10TNF–α (~
22%; P = 0,036) circulantes em relação ao grupo de sedentárias (n = 26). O consumo calórico total (103 Kcal) e a pressão arterial sistólica (mmHg) foram significativamente menores para o grupo TR em relação ao grupo de sedentárias [(1,7±0,5 e 2,2±0,6, p = 0,001; 125,7±14,1 e 134,2±13,0, p = 0.022, respectivamente)]. Testes de correlação produto momento de Pearson revelaram associações negativas entre a massa livre de gordura relativa (MLGR) versus log10IL–6 (r = -0,30, P = 0,03; n = 54) e tendência a uma correlação significativa com o log10IFN– (r = -0,27; p = 0,05; n = 54). Conclusão: TR com intensidade moderada (70% de 1RM) e de longa duração em idosas aparentemente saudáveis é associado com menores níveis circulantes de citocinas potencialmente implicadas em doenças relacionadas com inatividade física e envelhecimento.
ABSTRACT
Objective: The increase in inflammatory activity associated with aging is a characteristic of chronic disease processes that accounts for most of the mortality in the elderly. Resistance training (RT) has been shown to promote metabolic and functional benefits in this population. The objective of this study was to investigate the association between long-term RT and circulating levels of the inflammatory mediators IL-6, TNF-α and IFN- in elderly women.
Methods: This cross-sectional study included 54 older outpatients divided into a group that underwent RT O(n=28) for an average of 8,6±0,3 months and a sedentary group (n=26). Measurements were taken only at the end of the intervention, and cytokine values were log-transformed. Dietary intake was controlled as a confounding factor. Results: Participants in the RT group presented reduced levels of log10IFN– (~ 45%; P = 0,003), log10IL–6 (~30%; P = 0,002) and log10TNF–α (~ 22%; P = 0,036) circulating in relation to the sedentary group (n = 26). Total caloric intake and systolic arterial blood pressure were significantly lower in the RT group [(1,7±0,5 e 2,2±0,6, p = 0,001; 125,7±14,1 e 134,2±13,0, p = 0.022, respectively)].
Pearson’s product moment correlation test revealed a negative association between the fat -free mass (FFM) index and log-transformed IL-6 levels (r = -0,30, P = 0,03; n = 54) and a trend towards significance for the correlation between the FFM index and log10IFN– (r = -0,27; p = 0,05; n = 54). Conclusion: Long-term, moderate-intensity (70% of 1RM) RT in elderly women is associated with lower circulating levels of cytokine that are potentially implicated in disorders associated with physical inactivity and aging.
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Figura 1 - Representação dos fatores de risco e efeitos deletérios sobre a saúde da instalação do inflammaging no organismo geronte. A inflamação crônica sistêmica, especificadamente, inflammaging, está associada à ocorrência de DCNT em idosos. Adaptado de HUNT et. al., (2010)...22
Figura 2. Representação da função do fator de risco sedentarismo na instalação da inflamação crônica sistêmica: The Diseasome Physical Inactivity. Adaptado de PEDERSEN, B. (2009)...30
Figura 3. Representação esquemática das adaptações decorrentes do exercício físico a nível local e sistêmico na melhora do estado de inflamação crônica. Respostas adaptativas nas vias inflamatórias e via redox-sensitiva no músculo esquelético, bem como potenciais respostas adaptativas nas células imunitárias inatas, podem servir na prevenção da inflamação crônica
sistêmica. Adaptado de NICKLAS, BRINKLEY,
LISTA DE ABREVIATURAS
ACSM – Colégio Americano de Medicina Esportiva (do inglês, American College Sport Medicine);
ANCOVA - Análise de Covariância; ASD – Hormônio androstenediona;
BDNF – Fator de necrose derivado do cérebro (do inglês, brain-derived neurotrofic factor); CHO – Carboidrato;
Ca+2– Cálcio;
DA - Doença de Alzheimer; DCV – Doenças Cardiovasculares;
DCNT – Doenças crônicas não transmissíveis; DHEA – Hormônio Dehidroepiandrosterona; DV – Demência Vascular;
DXA – Absortometria por raio-X de dupla energia (do inglês, Dual-energy X-ray Absorptiometry);
EROS – Espécies Reativas de Oxigênio;
HSP70 – Proteína de Choque Térmico 70ºC (do inglês, 70 kilodalton heat shock proteins); IFN- – Interferon Gama;
IGF-1 – Fator de Crescimento semelhante à Insulina (do inglês, insulin-like growth factor 1); IMC – Índice de Massa Corporal;
IL – Interleucina;
IL-1ra – Receptor Antagonista de Interleucina 1; IL-1 – Interleucina 1 beta;
IL-βsRα– Receptor Solúvel Interleucina β α;
MG – Massa Gorda;
MGR – Massa Gorda Relativa;
MCP-1 – Fator de Crescimento Endotélio Vascular (do inglês, monocyte chemotactic protein-1);
MLG – Massa Livre de Gordura;
MLGR – Massa Livre de Gordura Relativa;
NO – Óxido Nítrico; PA – Pressão Arterial; PCR – Proteína C-reativa;
sIL-1RII – Receptor Solúvel de Interleucina 1 II (do inglês, soluble receptor of interleukin 1 II);
sIL-2R – Receptor Solúvel de Interleucina 2 (do inglês, soluble receptor of interleukin); sIL-6R – Receptor Solúvel de Interleucina 6;
sTNFR1 – Receptor Solúvel do Fator de Necrose Tumoral Alfa 1 (do inglês, tumor necrosis factor α receptor 1);
sTNFR2 – Receptor Solúvel do Fator de Necrose Tumoral Alfa 2 (do inglês, tumor necrosis factor α receptor 2);
TGF – Fator de Transformação do Crescimento (do inglês, transforming growth factor); TLR – Toll Like receptores;
TNF-α– Fator de Necrose Tumoral Alfa (do inglês, tumor necrosis factor α); TR – Treinamento Resistido;
RM – Repetição Máxima;
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ... 14
1.1 OBJETIVOS ... 17
1.1.1 Objetivo Geral ... 17
1.1.2 Objetivo Específico ... 17
2 REVISÃO DA LITERATURA ... 18
2.1 IMUNOSSENESCÊNCIA ... 18
2.1.1 Doenças Cardiovasculares e Mediadores Pró-inflamatórios ... 23
2.1.2 Doenças Neurodegenerativas e Mediadores Pró-inflamatórios ... 25
2.1.3 Sarcopenia/Síndrome da Fragilidade e Mediadores Pró-inflamatórios ... 26
2.1.4 Obesidade e Mediadores Pró-inflamatórios ... 28
2.2 ATIVIDADE FISICA E MEDIADORES PRÓ-INFLAMATORIOS ... 31
2.3 TREINAMENTO RESISTIDO ... 37
2.4 TREINAMENTO RESISTIDO E MEDIADORES PRÓ-INFLAMATÓRIOS ... 40
2.5 CANDIDATOS AOS EFEITOS ANTI-INFLAMATÓRIOS DO EXERCÍCIO FÍSICO ... 45
3 MATERIAIS E MÉTODOS ... 50
4 RESULTADOS ... 51
5 DISCUSSÃO ... 52
5.1 LIMITAÇÕES DO ESTUDO ... 57
6 CONCLUSÕES ... 58
7 REFERÊNCIAS ... 59
APÊNDICE A - Artigo publicado – Revista Motriz ... 77
APÊNDICE B - Artigo publicado - Neuroimmunomodulation ... 89
APÊNDICE C-Termo de Consentimento Livre e Esclarecido...95
APÊNDICE D-Anamnese...97
ANEXOS...102
ANEXO A - Registro de consumo alimentar...102
ANEXO B- OFÍCIO CEP/UCB N. 014/2010...104
1 INTRODUÇÃO
Nos últimos anos, observa-se mundialmente, e especialmente no Brasil, a edificação de um modelo demográfico caracterizado pelo aumento progressivo da proporção de indivíduos idosos e a redução relativa de jovens. Consequentemente, o impacto do processo de envelhecimento populacional tem representado constante preocupação para os sistemas de saúde pública (NOBREGA, FALEIROS, TELLES, 2009; NICKLAS & BRINKLEY, 2009; KRABBE, PEDERSEN & BRUUNSGAARD, 2004).
Nesse sentido, a imunossenescência, evento biológico caracterizado por uma complexa remodelagem no sistema imunológico durante o envelhecimento, compreende uma cascata de eventos fisiológicos, na qual alguns parâmetros imunitários alteram-se, enquanto outros permanecem relativamente estáveis (FRANCHESCHI, 2000). Esse processo compreende um fenômeno denominado inflammaging, que é uma regulação positiva da resposta inflamatória, sendo caracterizado por modificação no perfil de biomarcadores inflamatórios circulantes, fato que é originador da inflamação crônica sistêmica e que vem sendo associado a doenças crônicas não-transmissíveis (DCNT) típicas da terceira idade (doenças cardiovasculares, neurodegenerativas, sarcopenia, osteoporose, artrite, câncer, entre outros) (NICKLAS & BRINKLEY, 2009; GUINTA, 2006; KRABBE, PEDERSEN & BRUUNSGAARD, 2004; CROSSLEY & PETERSEN, 1995).
Para Kritchevsky, Cesari e Pahor (2005), o estado inflamatório crônico predispõe o organismo em envelhecimento a uma gama de doenças crônicas, ocasionando efeitos deletérios sobre o seu equilíbrio orgânico, em especial, as patologias associadas à idade, como doenças cardiovasculares (DCV) e diabetes.
O aumento da atividade inflamatória, que acompanha o envelhecimento, é parte integrante do processo patológico que debilita o organismo do individuo geronte, predispondo-o à perda de capacidade funcional, à fragilidade e até mesmo à morte (NICKLAS & BRINKLEY, 2009; KRABBE, PEDERSEN & BRUUNSGAARD, 2004; BRUUNSGAARD & PEDERSEN, 2003).
crônicas, como as DCV e a doença de Alzheimer (DA) (PEDERSEN, 2009; PEDERSEN & FISCHER, 2007; KRABBE, PEDERSEN & BRUUNSGAARD, 2004). Ademais, o aumento de corpo de evidências na literatura especializada sugere que a inflamação crônica está associada com obesidade, tabagismo e sedentarismo (PEDERSEN, 2009). Sendo assim, os mediadores inflamatórios são fortes preditores de mortalidade, independentemente de outros fatores de risco e co-morbidade existentes (NICKLAS & BRINKLEY, 2009; KRABBE, PEDERSEN & BRUUNSGAARD, 2004; ERSHLER, 2000; FERRUCCI et. al., 1999).
O tratamento para a inflamação crônica sistêmica pode incluir terapia medicamentosa e modificações no estilo de vida, entre as quais, a adoção de atividade física/exercício físico, particularmente, a atividade aeróbia (BEAVERS; BRINKLEY; NICKLAS, 2010) e cuidados com a ingestão calórica (HAN; REN, 2010). A utilização de terapias medicamentosas com fármacos anti-inflamatórios somente ocasionam reduções do quadro inflamatório crônico e sistêmico de maneira transitória, tornando suas aplicações clinicas para tratamento a longo prazo limitadas (BEAVERS; BRINKLEY; NICKLAS, 2010). Já a prática de atividade física/exercício físico está associada com baixo risco no desenvolvimento de DCNT e incapacidade funcional, mesmo em indivíduos que iniciam sua prática de forma tardia (ACSM, 2009).
Ademais, estratégias não-farmacológicas que objetivem reverter esse estado clínico de inflamação orgânica, a partir de intervenções comportamentais relativas à modificação do estilo de vida, incluindo alterações na ingestão calórica (dieta equilibrada e variada) e prática de atividade física/exercício físico, podem ocasionar benefícios significativos na melhora da inflamação crônica sistêmica (BEAVERS et. al., 2010; NICKLAS & BRINKLEY, 2009; NICKLAS et. al., 2005). Entretanto, devido aos efeitos agudos do exercício físico proporcionarem uma resposta inflamatória semelhante à que é induzida por uma infecção ou um trauma, há questionamento se o exercício físico pode ser efetivo na redução da inflamação crônica, em especial, em indivíduos idosos (NICKLAS; BRINKLEY, 2009). Dessa feita, o exercício físico (estresse físico) aumenta a produção e a circulação de fatores imunomodulatórios, como as catecolaminas, o hormônio de crescimento, a prolactina, o cortisol, entre outros (PEDERSEN, 2009; HANDSCHIN, 2008).
fenótipo de células imunitárias responsáveis pela síntese e liberação de mediadores pró-inflamatórios (SMITH et. al., 1999), bem como adaptações sistêmicas da função imunitária no músculo esquelético exercitado, por exemplo, redução da produção de citocinas aterogênicas e aumento da expressão de citocinas ateroprotetoras/cardioprotetoras (SMITH et al., 1999), redução de monócitos CD14+CD16+ (TIMMERMAN et. al., 2008), redução da expressão de monócitos receptor toll-like 4 (TLR4) e do receptor sinalizador de lipopolisacarídeo (LPS) (GLEESON; MACFARLIN; FLYNN, 2006; MCFARLIN et. al., 2006; STEWART et. al., 2005). Além disso, a literatura sugere que o exercício físico regular ocasiona adaptações na função e na via de sinalização intracelular, mediadas pela produção de espécies reativas de oxigênio (EROS) e na produção de óxido nítrico (NO) (SCHEELE et. al., 2009).
Nesse sentido, a atividade aeróbia é reconhecida como importante estratégia para reduzir o risco de DCV. Recentemente, resultados de pesquisas também sugerem efeitos benéficos sobre a redução do perfil de citocinas pró-inflamatórias (BEAVERS et. al., 2010; ACSM, 2009; NICKLAS & BRINKLEY, 2009). Assim, dados de estudos observacionais sugerem uma associação inversa entre o nível de atividade física (autorreportadas) e biomarcadores pró-inflamatórios (NICKLAS & BRINKLEY, 2009; LEUNG et. al., 2008; STRAUB et. al., 2008). Por outro lado, ensaios clínicos randomizados evidenciam que a prática de atividade aeróbia pode ser efetiva na redução da inflamação crônica, especialmente, em indivíduos com doenças crônicas associadas ao estado inflamatório elevado (MILLER et. al., 2008; NICKLAS et. al., 2004; ARONSON et. al., 2004; CHURCH et. al., 2002).
Nesse diapasão, os efeitos do treinamento resistido (TR) no estado inflamatório, através das concentrações dos marcadores pró-inflamatórios é intensidade-dependente (DE SALLES et. al., 2010), uma vez que o TR progressivo ocasionou melhoria nos níveis dos biomarcadores somente no uso de moderada à alta intensidade (60-65% de 1 repetição máxima [RM] e 85% de 1RM, respectivamente) (FATOUROS et. al., 2005), com ganhos na aptidão muscular e na saúde óssea, alteração positiva da composição corporal e benefícios no bem-estar psicológico (ACSM, 2009).
Ademais, não há consenso sobre a influência da ingestão calórica de macronutrientes associada à prática de exercícios (particularmente, do TR) sobre a concentração de mediadores pró-inflamatórios circulantes em idosos. Visto isso, investigações sobre essa temática são necessárias.
Portanto, o objetivo deste estudo é investigar associações induzidas pelo TR de longo prazo nas concentrações de mediadores pró-inflamatórios circulantes (IL-6, TNF-α e IFN- )
em população idosa com o controle das co-variantes ingestão calórica, valores pressóricos e massa gorda. Os resultados deste estudo podem contribuir para a prescrição segura do TR em população idosa e aparentemente saudável.
1.1OBJETIVOS
1.1.1 Objetivo Geral:
Verificar o efeito de adaptações induzidas por programa de treinamento resistido (TR) sobre os níveis circulantes de mediadores pró-inflamatórios sistêmicos em idosas aparentemente saudáveis.
1.1.2 Objetivo Específico:
2 REVISÃO DA LITERATURA
Nesta revisão da literatura serão apresentados os principais elementos relacionados ao problema deste estudo. Inicialmente, aspectos referentes à imunssenescência (especialmente, inflammaging) e o aspecto inflamatório presente nas doenças crônicas não transmissíveis são abordados.
Posteriormente, são apresentados os achados de estudos transversais e longitudinais sobre atividade física e mediadores pró-inflamatórios, com ênfase sobre os efeitos do TR nos níveis circulantes de mediadores pró-inflamatórios. Também será dada ênfase sobre os aspectos metodológicos dessa modalidade de exercício físico.
Por fim, atenção também foi dispensada às adaptações induzidas por programa de atividade física sobre os níveis circulantes de mediadores pró-inflamatórios.
Destaca-se que a presente revisão da literatura foi publicada, parcialmente, no artigo de revisão da literatura de Brito et. al., na Revista Motriz, volume 23, sob a numeração 03, p.545-555, edição de julho/setembro, no ano de β011, sob o título “Exercício físico como fator de prevenção aos processos inflamatórios decorrentes do envelhecimento” (APÊNDICE A).
2.1 IMUNOSSENESCÊNCIA
Nos últimos anos, observa-se uma transição de um modelo caracterizado por baixas taxas de natalidade e de mortalidade, em que a fecundidade é cada vez menor e a expectativa de vida, cada vez maior. No cerne dessa transição, verifica-se o aumento progressivo da proporção de idosos e a redução relativa de jovens (NICKLAS; BRINKLEY, 2009).
citocinas pró-inflamatórias, evento este conceituado como inflammaging (inflammation + aging). Em outras palavras, o termo inflammaging caracteriza-se por uma regulação positiva da resposta inflamatória, a partir de modificações nas concentrações de citocinas pró-inflamatórias e que vem sendo relacionada a processos patológicos crônicos que representam a maior parte das causas de mortalidade na população geriátrica (GIUNTA, 2006; CROSSLEY & PETERSON, 1995).
O termo inflammaging refere-se a uma sutil, porém, sustentada regulação positiva da resposta inflamatória de etiologia idiopática, que contribui para o desenvolvimento de distúrbios inflamatórios relacionados ao envelhecimento, caracterizando, portanto, um estado inflamatório crônico sistêmico (GUINTA, 2006; FRANCESCHI et. al., 2000).
Esse fenômeno está associado a uma série de eventos negativos no idoso que contribuem em grande parte na morbidade e na mortalidade nessa faixa etária, diminuindo a sua qualidade de vida e aumentando a sua dependência na realização das atividades da vida diária (HUNTER et. al., 2010).
Dessa forma, a idade é um fator contribuidor para a elevação, mesmo sub-clínico, do estado inflamatório, caracterizando-se por um aumento, em média, de 2 (duas) a 4 (quatro) vezes nas concentrações circulantes de citocinas pró-inflamatórias e de reagentes de fase aguda, bem como de células produtoras desses peptídeos (NICKLAS & BRINKLEY, 2009; KRABBE et. al., 2004). Com isso, ressalta-se que o envelhecimento não pode ser separado completamente da contribuição de co-morbidades, do uso de medicamentos e da má nutrição (KRABBE, PEDERSEN & BRUUNSGAARD, 2004).
Com efeito, respostas inflamatórias estão envolvidas na patogênese de doenças relacionadas com a idade, ocasionando distúrbios nos sistemas circulatório (aterosclerose, insuficiência cardíaca), endócrino (resistência insulínica, síndrome metabólica), osteomioarticular (sarcopenia, artrite, osteoporose), pulmonar (doença pulmonar obstrutiva crônica) e neurológico (doença de Alzheimer, demência, depressão) (BEAVERS et. al., 2010; NICKLAS & BRINKLEY, 2009; KRABBE et. al., 2004; FRANCSCHI et. al., 2000).
como biomarcadores sensíveis de distúrbios sub-clínicos em idosos (BEAVERS et. al., 2010; NICKLAS & BRINKLEY, 2009; PEDERSEN & FISCHER, 2007; KRABBE, PEDERSEN & BRUUNSGAARD, 2004).
Em outras palavras, há evidências de que o envelhecimento humano é acompanhado por uma elevação dos níveis séricos de diferentes mediadores pró-inflamatórios, o que se postula ser um quadro contribuinte para as enfermidades consideradas típicas do envelhecimento (aterosclerose, hipertensão, diabetes, insuficiência cardíaca, sarcopenia, osteoporose, doença pulmonar obstrutiva crônica, demência, entre outras) (BEAVERS et. al., 2010; NICKLAS & BRINKLEY, 2009; KRABBE, PEDERSEN & BRUUNSGAARD, 2004). Em particular, sugere-se que o aumento dos níveis plasmáticos de citocinas pró-inflamatórias, especialmente, de IL-6, de proteínas de fase aguda (PCR) e de TNF-α, está associado à redução da mobilidade, à diminuição da capacidade de realizar as atividades da vida diária, ao desenvolvimento da síndrome da fragilidade e ao aumento das taxas de mortalidade (NICKLAS & BRINKLEY, 2009; KRABBE et. al., 2004; ERSHLER, 2000; FERRUCCI et. al., 1999).
Outros mediadores pró-inflamatórios incluem o receptor solúvel de interleucina-6 (sIL-6R), a interleucina-18 (IL-18) e a IL-1 (FERRUCCI et. al., 2005). Ademais, aumentos nos níveis circulantes de TNF-α, IL-6, receptor solúvel de interleucina-2 (sIL-2R) e PCR, e baixos níveis de albumina e colesterol são fortes preditores de risco de mortalidade em idosos (BRUUNSGAARD & PEDERSEN, 2003; REUBEN et. al., 2003; HARRIS et. al., 1999).
Por outro lado resultados de estudos sugerem alterações em diversos componentes do sistema imunitário do idoso relativos à contagem global e diferencial de linfócitos T e B, ao número e atividade de células natural killer (NK) (SANSONI et. al., 1993), na frequência de autoanticorpos órgão-específicos e não-específicos (FRANCESCHI et. al., 1995; MARRIOTTI et. al., 1995), nos componentes e atividade dos sistemas de complemento (ALVAREZ et. al., 1999), no número e função das células progenitoras (células CD34+) (STEWART, FLYNNMG, CAMPBELL, 2005)e na produção de citocinas (IL-1, IL-3, IL-6, IL-7, IL-8, TNF-α e IFN- ) (KRABBE, PEDERSEN, BRUUNSGAARD, 2004).
Isso posto, elevados níveis circulantes sistêmicos de IL-6, também conhecida como
“citocina geriátrica”, são associados à maior prevalência de morbidade entre idosos (ERSHLER, 1993), e também como preditor à incapacidade funcional e à mortalidade, comparável a PCR (KRABBE, PEDERSEN & BRUUNSGAARD, 2004; FERRUCCI et. al., 1999; HARRIS et. al., 1999). Assim, as citocinas pró-inflamatórias despontam como fatores implicados com o processo de DCNT, uma vez que elas possuem valor preditivo potencial para distúrbios degenerativos associados ao envelhecimento, visto o forte componente inflamatório presente na fisiopatologia dessas doenças (KRABBE, PEDERSEN & BRUUNSGAARD, 2004).
Alguns estudos têm demonstrado que concentrações elevadas de citocinas pró-inflamatórios em idosos, em particular, de IL-6 e TNF-α, estão associados a doenças relacionadas ao envelhecimento, tais como DCV (KRITCHEVSKY et. al., 2005; PAI et. al., 2004; CESARI et. al., 2003; VASAN et. al., 2003), diabetes (DUNCAN & SCHMIDT, 2006), câncer (STARK et. al., 2009), doença de Alzheimer (BHOJAK et. al., 2000) e osteoporose (HOBSON & RALSTON, 2001). Skoog et. al. (2002) também revelaram que elevadas concentrações plasmáticos de TNF-α são associados a dislipidemias, hipertensão, resistência
insulínica em homens de meia idade. Em acréscimo, Bruunsgaard et. al. (2000) observaram que concentrações séricas elevadas dessas citocinas pró-inflamatória estão associadas à ocorrência de DCV em idosos octogenários. Entretanto, existem poucos estudos longitudinais bem delineados evidenciando que o processo de envelhecimento é acompanhado com o aumento na concentração de biomarcadores pró-inflamatórios (NICKLAS & BRINKLEY, 2009).
Figura 1 - Representação dos fatores de risco e efeitos deletérios sobre a saúde da instalação do inflammaging no organismo geronte. A inflamação sistêmica crônica, especificadamente, inflammaging, está associada à ocorrência de DCNT em idosos. Adaptado de HUNT et. al. (2010).
Adiciona-se a isso o fato de que a maior ativação de células (hepatócitos, neutrófilos, monócitos/macrófagos e linfócitos) produtoras desses biomarcadores ou a resposta desregulada após o estímulo estressor elevam os níveis circulantes dos mediadores pró-inflamatórios IL-6, TNF-α, PCR e IL-1 (KRABBE, PEDERSEN & BRUUNSGAARD, 2004), não existindo, até o momento, tratamentos definitivos para a redução do estado inflamatório crônico sistêmico (BEAVERS et. al., 2010; NICKLAS & BRINKLEY, 2009). Alternativamente, tratamentos com uso de terapia anti-inflamatória são utilizados, porém efeitos adversos limitam a aplicação clínica indiscriminada para o tratamento de processos inflamatórios persistentes (NICKLAS & BRINKLEY, 2009; KHANSARI et. al., 2009; NICKLAS et. al., 2005). Ademais, nenhum dos agentes farmacológicos com efeitos anti-inflamatórios é aprovado para o tratamento da sarcopenia e perda de função relacionada à idade (NICKLAS & BRINKLEY, 2009).
Alterações células T Dominância Inata Somato-senescência
Sarcopenia Aterosclerose Gonado-senescência
Adreno-senescência Cálcio senescência
Inflammaging
EFEITOS PREJUDICIAIS Anemia Neurodegeneração Fragilidade Incapacidade Desnutrição Depressão Osteopenia Aneroxia Fadiga Quedas Distúrbios do sono Fatores
genéticos
Doenças Crônicas
Infecção
Fatores Estilo de vida: Vida em casa
Por outro lado, sugere-se que intervenções comportamentais relacionadas ao estilo de vida, incluindo alterações na ingestão calórica (dieta equilibrada e variada) e prática de atividade física de forma regular podem proporcionar benefícios significativos sobre a redução de processos inflamatórios sistêmicos (BEAVERS et. al., 2010; NICKLAS & BRINKLEY, 2009; NICKLAS et. al., 2005). Dessa forma, a atividade física/exercício físico regular se apresentam como potenciais candidatos para a prevenção de processos crônicos degenerativos relacionados com o inflammaging (NICKLAS & BRINKLEY, 2009).
2.1.1. Doenças Cardiovasculares e Mediadores Pró-inflamatórios
Estudos in vitro têm evidenciado que, durante o processo de envelhecimento, monócitos elevam a produção de TNF-α (KRABBE, PEDERSEN & BRUUNSGAARD,
2004) e de citocinas aterogênicas, incluindo IFN- (NICKLAS & BRINKLEY, β009).
Adiciona-se a esses achados que fatores humorais considerados marcadores de inflamação aguda, como a proteína C-reativa (PCR), o biomarcador inflamatório, preditor de risco para DCV como, isquemias, infartos, insuficiência cardíaca e doenças coronarianas (NICKLAS & BRINKLEY, 2009). Além disso, suas altas concentrações basais estão relacionadas à ocorrência de várias outras doenças, como diabetes, osteoartrite, síndrome da fragilidade; sendo, assim, sua utilização disseminada na prática médica (BEAVERS et. al., 2010; HARRIS et. al., 1999).
Achados de estudos epidemiológicos sugerem níveis circulantes de IL-6 como marcadores sub-clínicos de DCV, e preditor de mortalidade em pacientes com história dessa patologia (JENNY et. al., 2002; HARRIS et. al., 1999). Vale ressaltar que as citocinas TNF-α
e IL-6 afetam os sistemas de coagulação e o metabolismo lipídico e glicolítico, induzindo à produção de PCR, que, por sua vez, tem-se revelado como forte e consistente preditor de doenças coronarianas (KRABBE, PEDERSEN & BRUUNSGAARD, 2004; BRUUNSGAARD & PEDERSEN, 2003; PEPYS & HIRSCHFIELD, 2003).
para infarto do miocárdico não foi alterada após analises com ajuste nas concentrações de colesterol total, do HDL-colesterol, do IMC, da pressão arterial, da diabetes, do alcoolismo e do histórico familiar. Já em outro estudo, Ridket et. al. (2000b) estudaram 272 indivíduos com histórico prévio de infarto do miocárdio, os quais foram analisados os níveis circulantes de TNF-α. Dessa forma, os resultados encontrados por esses autores foram que indivíduos que já
sofreram infarto miocárdico possuem concentrações elevadas e persistentes da citocina pro-inflamatória TNF-α, estando essa evidência relacionada com a ocorrência das síndromes coronarianas agudas. Por isso, devido a esses resultados, os autores ainda afirmam a necessidade da adoção de novas terapias, que enquadrem mudança de estilo de vida, para reduzir o estado inflamatório após obstrução coronariana aguda.
Outros estudos também têm investigado os mediadores inflamatórios associados a diversos eventos cardiovasculares e com o desenvolvimento da síndrome metabólica. O
TNF-α, por exemplo, ocasiona o aumento da resistência insulínica e a disfunção endotelial,
prejudicando o mecanismo de relaxamento vascular e aumentando a expressão de moléculas de adesão (KRABBE, PEDERSEN & BRUUNSGAARD, 2004).
Outro fator de risco para as DCVs está na formação de placas ateroscleróticas ou ateromas no leito vascular, que envolve o acúmulo de lipídeos, ocasionando a migração, a proliferação e a expressão de espécies reativas de oxigênio (EROS), assim como de mediadores inflamatórios, entre os quais o TNF-α e a proteína quimiotática de monócitos
(MCP-1) (LIBBY, RIDKER, 1999). Posteriormente, verifica-se a morte celular e a fibrose da parede arterial (ROCHA, 2008). Esse ateroma é resultado de respostas inflamatórias às injúrias vasculares e à disfunção endotelial, por combinação de fatores de risco (KRABBE, PEDERSEN & BRUUNSGAARD, 2004), exacerbando, assim, a formação da placa aterosclerótica e promovendo a ocorrência da trombose (LIBBY; RIDKER, 1999). As células endoteliais ocupam posição estratégica na defesa e na inflamação do hospedeiro, produzindo e expressando inúmeros marcadores inflamatórios (ROCHA, 2008).
Concentrações plasmáticas de TNF-α são correlacionados a casos de dislipidemias,
resistência insulínica e hipertensão em homens de meia-idade (SKOOG et. al., 2003) e à elevada prevalência de DCV em idosos longevos (octogenários e nonagenários) (BRUUNSGAARD et. al., 2000). Em indivíduos diabéticos tipo II, a inflamação crônica está associada com o aumento da produção do TNF-α pelo tecido adiposo, que, por sua vez, inibe
pacientes com história de DCV (JENNY et. al., 2002; HARRIS et. al., 1999). Nesse sentido, as citocinas surgem como potenciais candidatas para o prognostico de doenças associadas à idade, especialmente, as DCV.
2.1.2 Doenças Neurodegenerativas e Mediadores Pró-inflamatórios
Mecanismos inflamatórios são associados a processos neurodegenerativos, entre eles a doença de Alzheimer (DA), a demência vascular (DV) (HOFFMAN et. al., 1997) e a sintomas de depressão em população geriátrica (PENNIX et. al., 2003).
Sob essa ótica, elevados níveis de IL-6, PCR e TNF-α foram associados a processos que resultam em declínio cognitivo, incluindo DA, DV e sintomas de depressão em população geriátrica (PENNINX et. al., 2003; YAFFE et. al., 2003; TARKOWSKI et. al., 2003; TARKOWSKI et. al., 2000; HOFMAN et. al., 1997). Yaffe et. al. (2003) observaram que elevados níveis iniciais de IL-6 e PCR foram associados à redução do desempenho cognitivo. Por outro lado, os autores não observaram associação entre os níveis plasmáticos de TNF-α e
o desempenho cognitivo (YAFFE et. al., 2003).
Outros estudos sugerem que baixos níveis plasmáticos de fator de necrose derivado do cérebro (BNDF) é um biomarcador associado à perda de memória e da função cognitiva, sendo esse, também, um robusto e independente fator de mortalidade em idosas (KRABBE et. al., 2009; KOMULAINEN et. al., 2008).
2.1.3 Síndrome da fragilidade e Mediadores Pró-inflamatórios
O envelhecimento é associado ao declínio de estímulos nervosos tróficos e hormonais nos tecidos musculares, consequência endógena da redução das unidades motoras. Com isso, foi constatado, em idosos, associação entre redução das unidades motoras e aumentos dos níveis plasmáticos de citocinas pró-inflamatórias, aumento de proteínas de fase aguda e redução de substâncias anabólicas, como o fator de crescimento semelhante à insulina (IGF-1), ocasionando efeitos deletérios no músculo esquelético, entre os quais, a perda das miofibrilas e da função contrátil (NICKLAS & BRINKLEY, 2009; KRABBE et. al., 2004; ROUBENOFF, 2003; FRANCESCHI et. al., 2000).
A sarcopenia é definida como a perda de massa muscular relacionada ao envelhecimento, sendo um dos fatores que contribuem para a perda de mobilidade funcional e autonomia (TIAINEN et. al., 2010; PEREIRA et. al., 2009; ROTH et. al., 2006; DOHERTY, 2003). Krabbe, Pedersen & Bruunsgaard (2004) definem que a fragilidade é a redução da massa muscular, da força/resistência muscular e do equilíbrio, consequentemente, incrementando a redução da massa corporal e a probabilidade de quedas da própria altura, hospitalização e morte.
A sarcopenia é, obviamente, a parte central da síndrome da fragilidade (KRABBE, PEDERSEN & BRUUNSGAARD, 2004). Segundo Frield et. al. (2004), trata-se de uma síndrome de natureza multifatorial, caracterizada por disfunções dos sistemas neuroendócrino e imunológico, ocasionando, especificadamente, redução nas reservas energéticas e diminuição de resistência a agentes estressores.
Ressalta-se que octogenários apresentam uma redução média de 30% (trinta por cento) na massa muscular, consequência do próprio processo de envelhecimento, bem como da suscetibilidade genética, do estilo de vida adotado, da existência de condições crônicas e da inflamação (CRUZ-JENTOFT et. al., 2010; DOHERTY, 2003). Enfim, embora os mecanismos biológicos não sejam inteiramente compreendidos, a sarcopenia parece ter etiologia multifatorial (ROTH et. al., 2006; ROTH et. al., 2000; ROUBENOFF & HUGHES, 2000), refletindo-se através de um desequilíbrio metabólico, causado por elevada produção de citocinas catabólicas e reduzida biodisponibilidade de hormônios anabólicos (HAMERMAN, 1999).
exemplo, Llovera et. al. (1993) observaram que a infusão muscular de IL-1 e TNF-α induz à
apoptose e à perda de massa muscular devido ao aumento da degradação da proteína miofibrilar. Já a administração de anticorpos com receptores de anti-TNF e anti-IL-6, em ratos portadores de tumor, resultou em caquexia muscular reversa. Além disso, a transferência do gene do TNF-α resultou em atrofia muscular e inibição da regeneração muscular após micro -lesão (COLETTI et. al., 2005).
Nesse sentido, associações entre mediadores pró-inflamatórios, sarcopenia e perda de capacidade funcional sugerem que níveis circulantes de citocinas sejam importantes marcadores de processos patológicos (TIANIEN et. al., 2010; PEREIRA et. al., 2009; KRABBE et. al., 2004). Seguindo essa linha de raciocínio, Tianien et. al. (2010) encontraram correlação positiva entre IL-6, IL-1ra e PCR e desempenho físico em nonagenários.
Entretanto, apesar dos estudos epidemiológicos que evidenciam forte associação entre IL-6 e a perda de massa muscular, pesquisas experimentais não verificam esse achado (KRABBE et. al., 2004). Ademais, é importante destacar que as citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-6 e PCR) inter-relacionam-se, o que talvez explique a observação do efeito produzido por uma citocina na expressão de outra (PETERSEN & PEDERSEN, 2005; FEBBRAIO & PEDERSEN, 2002).
Por outro lado, outras pesquisas sugerem que a contração muscular crônica de grandes grupos musculares induz a produção e a liberação aguda de IL-6, em nível endócrino e parácrino, contribuindo para a redução na produção de TNF-α e de outras citocinas. Isso
ocorre porque o músculo esquelético é considerado agente inibitório de expressão de proteínas inflamatórias (NICKLAS & BRINKLEY, 2009; STRAUB et. al., 2008; FEBBRAIO & PEDERSEN, 2002).
Estudos com cultura de células musculares sugerem que TNF-α contribui diretamente
para a sarcorpenia, visto que essa citocina interrompe processos de diferenciação celular e promove o catabolismo e a apoptose de células musculares (ROUBENOFF, 2003).
Pereira et. al. (2009) observaram correlação negativa entre níveis plasmáticos de IL-6 e força de preensão manual em mulheres. Além disso, idosas que apresentam altos níveis de IL-6 e TNF-α estão associadas à menor massa muscular apendicular e à menor área muscular,
além de redução de força muscular nos testes de preensão manual e de extensão de joelho, comparado com aqueles de menores níveis nestes mediadores (VISSER et. al., 2002).
física relacionada à idade (BRINKLEY et. al., 2009). Pedersen et. al. (2003) observaram que elevados níveis plasmáticos de TNF-α, durante o envelhecimento, podem ser, parcialmente,
responsáveis pela perda de massa muscular em idosos saudáveis, contudo essa associação não foi constatada para o gênero feminino. Outro estudo observou que concentrações elevadas de TNF-α foram correlacionados negativamente à força muscular em idosos com síndrome de fragilidade, após 12 (doze) semanas de treinamento resistido (BRUUNSGAARD et. al., 2004).
Já Lambert et. al., (2003) não observaram correlação significativa entre alterações dos níveis de TNF-α e IL-6 ao TR e modificações na composição corporal. Nesse sentido, Schaap et. al., (2009) investigando a associação entre concentrações de marcadores inflamatórios e seus receptores solúveis com alterações no volume de massa muscular e na força muscular, demonstraram que altos níveis circulantes de IL-6, PCR, TNF-α, IL-6sR e TNFsR1 são associados com modificações na área muscular da coxa. Após ajustes adicionais nas alterações do peso corporal durante o período de intervenção, essas correlações não foram significativas, com exceção ao IL-6sR. Além desses resultados, os autores constataram associação negativa entre níveis de TNF-α com força de preensão manual e força do músculo
quadríceps (SCHAAP et. al., 2009).
De acordo com os resultados dos estudos acima citados, especula-se que níveis elevados de marcadores pró-inflamatórios estejam associados negativamente com o desempenho físico de idosos. Dessa forma, estudos dessa natureza podem ter importantes aplicações para a redução da morbidade/mortalidade em população geriátrica.
2.1.4 Obesidade e Mediadores Pró-inflamatórios
Devido grande parte dos estudos focar-se na atividade endócrina e parácrina exercida pelo músculo esquelético (PEDERSEN, 2011, 2009; PEDERSEN, FEBBRAIO, 2008; PEDERSEN, FISCHER, 2007), escassas são as evidências sobre a atividade biológica por meio do qual o excesso de tecido adiposo contribui para a diminuição da capacidade física em idosos (WANG et. al.,2010).
inflamatório (IGNACIO et. al., 2009; SIMPSON & SINGH, 2008). Entre essas adipocinas, destaca-se a adiponectina, biomarcador anti-inflamatório envolvido na regulação de vários fatores inflamatórios, entre eles TNF-α, IL-6 e PCR, bem como na resposta insulínica, na perda e ganho de peso, na composição corporal e em doenças crônicas (diabetes tipo II, doenças arteriais coronarianas e dislipidemia) (SIMPSON; SINGH, 2008).
A adiponectina desempenha importante papel no controle da disfunção metabólica, e concentrações plasmáticas entre 5-β5 μg podem contribuir para melhorias relacionadas às condições de saúde. Isso ocorre porque ela restabelece a homeostase glicolítica, aumenta a sensibilidade insulínica e a oxidação de ácido graxo (SIMPSON; SINGH, 2008). Com isso, postula-se que alterações na distribuição da adiposidade sejam responsáveis pelo aumento dos níveis de TNF-α e de IL-6, que podem ser, secundariamente, responsáveis pela resistência insulínica em sujeitos com diabetes do tipo II e pela redução de força muscular em idosas (WANG et. al., 2010; PEDERSEN et. al., 2003).
Inatividade Física
Adiposidade Abdominal
Infiltração de macrófagos da gordura visceral
Inflamação Crônica Sistêmica
Resistência insulínica, Aterosclerose, Neurodegeneração, Crescimento Tumoral
Diabetes Tipo II
Doenças Cardiovasculares
Câncer de Mama
Depressão
Câncer de Cólon
Demência
Figura 2. Representação da função do fator de risco sedentarismo na instalação da inflamação crônica sistêmica: The Diseasome Physical Inactivity. Adaptado de PEDERSEN, B. (2009).
Vale ressaltar que, elevados níveis circulantes de TNF-α e de IL-6 são associados à distribuição da massa gorda relativa e absoluta na região do tronco em idosos saudáveis e com diabetes tipo II. Essa associação entre a massa gorda do tronco e as citocinas foi significativa, após ajuste por idade e gênero, explicando a variabilidade plasmática de 27% (vinte e sete por cento) e 32% (trinta e dois por cento) nos níveis de TNF-α e de IL-6, respectivamente (PEDERSEN et. al., 2003). Por outro lado, outro estudo verificou correlação positiva entre massa gorda e concentrações de leptina (LAMBERT et. al., 2003).
pós-intervenção. Ainda, os autores evidenciaram que, cronicamente, as concentrações dessas adipocinas mostraram-se reduzidas após 16 (dezesseis) semanas de intervenção (PRESTES et. al., 2009).
Wang et. al. (2010) evidenciaram que idosas com alta expressão dos genes de IL-6 e de TNF-α no tecido adiposo possuem menor força de preensão manual. Ressalta-se que essa relação foi independente da adiposidade total, sugerindo que a força muscular pode estar correlacionada às propriedades bioquímicas advindas do tecido adiposo (WANG et. al., 2010).
2.2 ATIVIDADE FÍSICA E MEDIADORES PRÓ-INFLAMATÓRIOS
A incapacidade física ou a perda de função física ocorre frequentemente com o envelhecimento (NICKLAS & BRINKLEY, 2009; PEREIRA et. al., 2009). A prática regular de exercício físico tem sido apontada como intervenção não medicamentosa com amplos benefícios sobre os sistemas fisiológicos que apresentam deterioração funcional e estrutural com o curso do envelhecimento (ACSM, 2009; NICKLAS & BRINKLEY, 2009).
Sessões agudas de exercício induzem respostas inflamatórias que se assemelham àquelas decorrentes de processos infecciosos ou traumas, há controvérsias acerca dos benefícios da atividade física como regulador da resposta inflamatória relacionada às DCNTs e à imunossenescência (BEAVERS et. al., 2010; NICKLAS & BRINKLEY, 2009; FISCHER, 2006; KRABBE, PEDERSEN & BRUUNSGAARD, 2004; NICKLAS et. al., 2005; NICKLAS et. al., 2004; FEBBRAIO & PEDERSEN, 2002). Todavia, terapias médicas ou intervenções comportamentais (atividade física regular e dieta) que controlem ou reduzam o estado inflamatório podem ser eficazes no tratamento de múltiplas adversidades à saúde, relacionadas à inflamação crônica sistêmica (BEAVERS et. al., 2010).
Vale ressaltar que as razões para ser observada uma associação negativa entre atividade física e inflamação estão relacionadas, em parte, aos efeitos da atividade física sobre o tecido adiposo. De fato, o tecido adiposo é, inegavelmente, relacionado à produção, à expressão e ao lançamento de biomarcadores pró-inflamatórios (BEAVERS et. al., 2010; PEDERSEN, 2009). Assim, o efeito protetor da atividade física contra as doenças relacionadas à inflamação crônica pode ser atribuído, até certo ponto, aos efeitos anti-inflamatórios do exercício, mediante redução da massa gorda visceral (Figura 2) (PEDERSEN, 2009).
Além disso, especula-se que a atividade física pode reduzir os níveis basais de TNF-α
e a produção de PCR, por conta da redução da massa corporal e dos níveis de leptina, enquanto aumenta as concentrações de adiponectina e incrementa a sensibilidade insulínica (KASAPIS & THOMPSON, 2005; BRUUNSGAARD et. al., 2004). Levinger et. al. (2009) sugerem que a atividade física regular aumenta a produção e expressão de IL-6 derivada do músculo (miocina) que, por sua vez, inibe a ação de alguns biomarcadores pró-inflamatórios, como o TNF-α.
Vista a possibilidade de o exercício físico poder modular a resposta imunitária através da produção de citocinas anti-inflamatórias, pesquisadores têm explorado os efeitos dessa terapia não medicamentosa nas concentrações de biomarcadores de inflamação crônica (NICKLAS, BRINKLEY, 2010; PEDERSEN, 2009; MOLDOVEANU, SHEPHARD & SHEK, 2001).
Assim, estudos observacionais relatam correlação negativa entre o volume de atividade física e os níveis de mediadores pró-inflamatórios circulantes (NICKLAS & BRINKLEY, 2009; LEUNG et. al., 2008; STRAUB et. al., 2008), ou seja, quanto mais ativo fisicamente o indivíduo, menor a chance dos efeitos indesejáveis de citocinas pró-inflamatórias. Para Straub et. al. (2008), objetivando investigar a associação entre os níveis de atividade física e concentrações plasmáticas de IL-6 em mulheres pós-menopausa, a partir de distintas formas de distribuição do tecido adiposo (adiposidade geral, central e periférica), depreenderam que idosas ativas fisicamente com adiposidade periférica evidenciaram associação negativa com as concentrações plasmáticas de IL-6 derivadas dos adipócitos.
IL-6, postulando um possível efeito antiaterogênico desses hormônios (STRAUB et. al., 2008).
Já estudos transversais de base populacional fornecem forte evidência de uma relação dose-resposta entre concentrações sistêmicas de PCR e níveis de atividade física autorreportadas (MAJKA et. al., 2009; ELOSUA et. al., 2005; COLBERT et. al., 2004; GEFFKEN et. al. 2003; KING et. al., 2003; PISCHON et. al., 2003; REUBEN et. al., 2003; ABRAMSON & VACCARINO, 2002; WANNAMETHEE et. al., 2002; TAAFFE et. al., 2000). Abramson e Vaccarino (2002) observaram que o engajamento mais frequente em programa de atividade física regular (prática de 22 dias por mês) foi associado a uma redução de 37% (trinta e sete por cento) do risco de elevação da PCR, comparado aos indivíduos fisicamente menos ativos. Em homens idosos, foi evidenciada uma correlação negativa entre concentrações de IL-6 e de PCR e atividade física de intensidade moderada a extenuante (TAAFFE et. al., 2000).
Ademais, a associação é mais consistente em homens do que em mulheres. Albert et. al., (2004) observaram relação dose-resposta negativa entre PCR e atividade física em homens, mas não em mulheres participantes do ensaio clinico Prevastatin Inflammation / CRP Evaluation (PRICE). Quando estratificado por gênero e por etnia, a correlação negativa entre PCR e atividade física foi observada somente em homens hispânicos (MAJKA et. al., 2009). Uma possível explicação para isso é decorrente do fato de as mulheres possuírem maior adiposidade do que os homens, um potencial fator de confundimento na associação entre atividade física e inflamação (BEAVERS et. al., 2010). Entretanto, a razão exata da correlação negativa entre atividade física e o estado inflamatório crônico não é totalmente compreendido (NICKLAS; BRINKLEY, 2009).
Em relação aos marcadores pró-inflamatórios IL-6, TNF-α e PCR, Colbert et. al.
(2004) observaram uma tendência a uma relação negativa entre essas citocinas e a quantidade de prática de atividade física. Baixas concentrações de IL-6 e de PCR foram encontradas em idosos com alto nível de atividade recreacional (NICKLAS et. al., 2008; REUBEN et. al., 2003). Por isso, a participação em atividade física de forma regular ocasiona maior redução nas concentrações sistêmicas de IL-6 (adipocina) em idosos, contudo não se observam alterações significativas em todos os mediadores pró-inflamatórios como nos níveis de PCR, após 12 (doze) meses de intervenção (NICKLAS et. al., 2008).
independência (BEAVERS, BRINKLEY, NICKLAS, 2010; NICKLAS & BRINKLEY, 2009; NICKLAS et. al., 2008).
Além disso, indivíduos idosos e de meia-idade fisicamente ativos são associados a baixas concentrações de PCR e a altas concentrações de adiponectina (YU et. al., 2009). Já comparando indivíduos sedentários com indivíduos fisicamente ativos com síndrome metabólica foi observado que estes possuíam redução de 30% (trinta por cento) nas concentrações de IL-6 e redução de 15% (quinze por cento) nos níveis de TNF-α (PITSAVOS
et. al., 2005). Outros estudos reportam correlação negativa significativa entre biomarcadores de inflamação (PCR) e aptidão cardiorrespiratória (ARONSON et. al., 2004; CHURCH et. al., 2002). Beavers et. al. (2010), em revisão de literatura sobre o tema, respaldados em estudos observacionais, concluíram que, quanto maior os níveis de atividade física reportada, menor são as concentrações de biomarcadores pró-inflamatórios, sendo essa relação, geralmente, independente da obesidade mensurada pelo índice de massa corporal (IMC).
Miller et. al. (2008) concluíram que intervenção para perda de peso corporal, com dieta e exercício físico combinado (TR e aeróbio), durante período de 6 (seis) meses, em mulheres idosas com osteoartrite, pode reduzir as concentrações de marcadores inflamatórios (sTNFR1, sTNFR2), sendo que essas modificações no quadro inflamatório ocasionadas pela intervenção aplicada estão associadas ao desempenho físico. Todavia, a composição nutricional consumida (baixa ingestão de ácidos graxos e de antioxidantes) durante a intervenção pode ter confundido os resultados da pesquisa (MILLER et. al., 2008).
Com efeito, estudos longitudinais sugerem que alterações nas concentrações da PCR são independentes da perda de peso ou adiposidade, visto que indivíduos com inflamação crônica decorrente de doenças ou obesidade exibem efeitos favoráveis do exercício físico no controle de biomarcadores inflamatórios específicos (BEAVERS, 2010; OBERBACH et. al., 2006; GOLDHAMMER et. al., 2005; OKITA et. al., 2004; MILANI et. al., 2004).
Goldhammer et. al. (2005) observaram que 12 (doze) semanas de exercício aeróbio, em idosos em reabilitação cardíaca, ocasionaram reduções significativas de PCR, IL-6, IFN-e IL-1 IFN-e aumIFN-ento dIFN-e IL-10, indIFN-epIFN-endIFN-entIFN-emIFN-entIFN-e dIFN-e altIFN-eraçõIFN-es na massa corpórIFN-ea IFN-e/ou IMC. No mesmo sentido, Lakka et. al. (2005) evidenciaram que as concentrações de PCR reduziram de maneira significativa após 20 (vinte) semanas de intervenção com exercício aeróbio em indivíduos com alta concentração inicial desse marcador inflamatório, não sendo observada alteração alguma na massa corporal.
aumentando a sensibilidade insulínica e regularizando a função endotelial (KAPASIS; THOMPSON, 2005). Também Troseid et. al. (2009) observaram que 12 (doze) semanas de exercícios reduziram em 17,5% (dezessete e meio por cento), a concentração de IL-18 em indivíduos com síndrome metabólica.
Nicklas et. al. (2008, 2009), com o objetivo de investigar biomarcadores inflamatórios (PCR, IL-6, TNF-α, sIL-6R, sIL-1RII, sTNFR1, sTNFR2, IL-8, IL-15, adiponectina, IL-1ra e IL-βsRα), observaram que intervenção combinando exercícios aeróbios, resistidos, de
equilíbrio e de flexibilidade ocasionou redução significativa somente nas citocinas 6 e IL-8., comparado com o grupo que participou de palestras educativas (successful aging). Isso posto, estudos afirmam que 1 (um) ano de atividade física reduz alguns, mas não todos os biomarcadores de inflamação sistêmica em idosos, haja vista que maiores alterações nas concentrações desses mediadores é evidenciada em idosos com maior quadro inflamatório inicial (BEAVERS et. al., 2010; NICKLAS, 2008).
Vale ressaltar que, mesmo com todo o corpo de evidências observando que o aumento da atividade física regular é associado com menores concentrações sistêmicas de mediadores pró-inflamatórios, outros estudos não sugerem essa associação. Fato esse decorrente dos distintos métodos e protocolos aplicados, como por exemplo, a modalidade, a intensidade e a duração do exercício físico (BEAVERS et. al., 2010). Estudo randomizado de Nicklas et. al. (2004) depreenderam que intervenção para perda de peso corporal (somente com dieta) reduziu a inflamação crônica em idosos obesos com osteoartrite, com diminuição dos níveis circulantes de PCR, de IL-6 e de sTNFR1.
Todavia, tais alterações não foram observadas nas outras intervenções aplicadas, exercício combinado (aeróbio e resistido) ou exercício com intervenção nutricional (NICKLAS et. al., 2004). Adiciona-se a esses achados que alterações no sTNFR1, mas não na PCR e IL-6, correlacionam-se com modificações na massa corporal (NICKLAS et. al., 2004). Em concordância com os resultados acima, Beavers et. al. (2010) investigaram os efeitos de 12 (doze) meses de atividade física regular em múltiplos biomarcadores de inflamação (adiponectina, TNF-α, IL-8, IL-15, IL-6sR, IL-1ra, IL-1sRII, sTNFRI, sTNFRII e IL-βsRα) e observaram que a intervenção reduziu as concentrações sistêmicas de IL-8 e de IL-15 em idosos com altas concentrações iniciais. Com isso, o presente achado não fornece evidência do efeito do exercício físico regular em alterar as concentrações sistêmicas de biomarcadores inflamatórios em idosos com riscos de incapacidade funcional.
intervenções não ocasionaram modificações nos concentrações de IL-6. Ademais, o TR reduziu as concentrações da PCR, contudo o mesmo efeito não foi observado no exercício aeróbio (DONGES et. al., 2010).
Os autores ainda explicaram a maior redução na concentração da PCR no grupo que realizou TR comparado ao grupo aeróbio. Segundo eles, esse efeito estaria, marcadamente, relacionado à redução do tecido adiposo corporal, em especial da região intra-abdominal. Esses autores recomendam que estudos futuros devam investigar a via de sinalização e a síntese muscular proteica relacionadas ao TR e seus efeitos nas citocinas pró e anti-inflamatórias (DONGES et. al., 2010).
Similarmente, para sujeitos com insuficiência cardíaca crônica, 12 (doze) semanas de exercício aeróbio reduziram as concentrações de TNF-α, mas não de IL-6 e de IL-8 (LARSEN et. al., 2001), e 16 (dezesseis) semanas de exercícios combinados (aeróbio e resistido) reduziram os níveis dos receptores de TNF-α (CONRAADS et. al., β00β). Por outro
lado, 6 (seis) meses de exercícios físicos não alteraram, de maneira estatisticamente significativa, os níveis séricos de PCR em pessoas idosas, mesmo sendo constatada redução de 2 (duas) vezes mais dessa proteína no grupo experimental (HAMMETT et. al., 2004).
Já mulheres obesas pós-menopausa com diabetes tipo II apresentaram, em 14 (quatorze) semanas de intervenção com exercício aeróbio, redução nas concentrações de PCR de 15% (quinze por cento) e uma tendência à redução nos níveis de IL-6, não sendo observada alteração nos níveis de TNF-α (GIANNOPOULOU et. al., β005). Nesse mesmo sentido,
Beavers et. al., (2010), Nickclas e Brinkley (2009) sugerem que, independentemente de modificação da massa gorda, o exercício aeróbio regular reduz a inflamação crônica sistêmica.
Esses resultados contribuem para explicações em relação ao exercício físico como terapia não medicamentosa na prevenção de DCNTs, que têm a inflamação crônica como parte de sua fisiopatologia (BEAVERS et. al., 2010). Entretanto, novos estudos são necessários com o fim de investigar se o tipo de exercício, a sua intensidade e a sua duração são variáveis importantes para se ter uma intervenção de sucesso na redução dos níveis circulantes de mediadores pró-inflamatórios, especificadamente, em população geriátrica (DE SALES et. al., 2010).
2.3 TREINAMENTO RESISTIDO
Nos últimos anos, vários estudos têm procurado investigar os benefícios do TR na população idosa, e evidências mostram que essa modalidade de exercício físico tem demonstrado importantes efeitos na aptidão física e na qualidade de vida (ACSM, 2009).
Nesse sentido, o TR é item integrante de um programa de saúde que objetive a redução e/ou controle nas taxas de progressão, bem como na prevenção e na reabilitação de inúmeras DCNTs, particularmente, a hipertensão e as doenças cardiovasculares (PRESTES et. al., 2010; ACSM, 2009). Entre os efeitos eficazes do TR, podemos citar: o aumento da aptidão muscular, da coordenação, da velocidade, da agilidade, do equilíbrio, da prevenção de lesões; o aumento do gasto energético, da massa livre de gordura e da taxa metabólica basal (ACSM, 2009; 2009b). Também, a prática regular de TR ocasiona efeitos benéficos na manutenção e/ ou melhoria do perfil de mediadores inflamatórios (CALLE; FERNANDEZ, 2010), da função vascular e da sensibilidade insulínica no organismo (WILLIAMS et. al., 2007).
Conforme conceito apresentado pelo Colégio Americano de Medicina do Esporte -ACSM (2009), TR é a modalidade de exercício físico que exige a ativação e o trabalho de pequenos e/ou grandes grupos musculares contra uma resistência. Adicionam-se a esse conceito os possíveis equipamentos que podem ser utilizados para na sua prática, entre eles: pesos livres (incluindo objetos comuns), equipamentos com pesos (lineares guiados, sistemas de cabos ou polias, com polias assimétricas), equipamentos hidráulicos, equipamentos pneumáticos, equipamentos isocinéticos, peso do corpo, trenó de arrasto, para-quedas (PRESTES et. al., 2010).
Há também outros modos de realização de TR, como por exemplo, através de resistência aquática (hidroginástica) e/ou com a utilização de faixas/bandas elásticas, ambos são benéficos para a pratica de exercícios resistidos, especialmente na população idosa, reduzindo os seus riscos com pesos externos (PETERSON, SEM, GORDON, 2011).
Quanto ao programa de TR, para a sua prescrição segura e eficaz, deve-se respeitar os princípios do treinamento físico, incluindo a variação (princípio da variabilidade), a progressão gradual da carga (princípio da sobrecarga), a atenção à recuperação e ao estresse físico (princípio da adaptação) e a especificidade do treinamento (princípio da especificidade) (PRESTES et. al., 2010; ACSM, 2009; KRAEMER & FLECK, 2009).
treinamento, frequência semanal, intervalo entre as séries e entre os exercícios) devem ser realizadas (PRESTES et. al., 2010), para que ocorram melhorias a nível muscular (aptidão muscular), na composição corporal, no perfil metabólico e endócrino e na saúde óssea, reduzindo, o risco de desenvolvimento de doenças e condições crônicas (ACSM, 2009).
Inicialmente, através da realização da anamnese, de exames clínicos e de aptidão física, deve-se estratificar o indivíduo segundo o seu nível de treinamento (iniciantes, intermediários avançados) (ACSM, 2002). Contudo, deve-se ter cautela nessa classificação, não se devendo levar em consideração somente o tempo de treinamento, mas o tempo de prática da modalidade com regularidade e consistência (PRESTES et. al., 2010). Nesse contexto, o ACSM (2002) classificou os indivíduos, segundo o seu nível de treinamento, em 3 (três) categorias: os iniciantes (indivíduos inexperientes em TR ou que não o praticam por um tempo suficiente para manutenção das adaptações fisiológicas), os intermediários (indivíduos fisicamente ativos ao TR a pelo menos 6 meses) e os avançados (indivíduos com, no mínimo, 1 ano de experiência com TR, realizado de forma sistemática).
No que diz respeito à frequência semanal, estudo que avaliou os efeitos da frequência semanal na aptidão funcional em idosas demonstrou que o grupo que adotou maior frequência semanal (3 vezes por semana) evidenciou maiores ganhos na força máxima, na coordenação, no equilíbrio e na aptidão cardiorrespiratória, comparado aos outros grupos, que praticaram exercício físico com frequência de 1 (uma) ou 2 (duas) vezes por semana (NAKAMURA et. al., 2007). Kraemer et. al. (2002) observaram que uma maior frequência semanal é mais eficiente para ganhos de força e hipertrofia muscular, isso para volumes equalizados de treinamento.
De acordo com ACSM (2009), quando o objetivo é o aumento da força e hipertrofia muscular, é importante que a progressão seja gradativa. Sendo assim, estudos demonstraram semelhantes aumentos de força muscular com uso de intensidade de 50%, de 65% e de 80% de 1RM (HARRIS et. al., 2004; HUNTER et. al., 2001). Harris et. al. (2004) investigaram 61 idosos, dividindo-os em 4 (quatro) grupos, 3 (três) deles executaram protocolo de TR (2 séries de 15RM, 2 séries de 9RM e 4 séries de 6RM, respectivamente) e o quarto grupo serviu como controle, para verificar como a intensidade do TR afeta o ganho de força muscular. Os achados de Harris et. al. (2004) apontaram para similares aumentos de força muscular entre as intensidades analisadas.
et. al., 2005; FATOUROS et. al., 2005). Prestes et. al. (2009) com o objetivo de investigar os efeitos do TR periodizado na força muscular em mulheres pós-menopausáticas (utilizando intensidade de 6-14RM), observaram que após o período de 16 semanas de intervenção houve aumento da força muscular nos exercícios selecionados comparado ao período pré-intervenção. Logo, e seguindo essa linha de raciocínio, a variação da intensidade pode ser eficaz no protocolo de TR, especialmente, no início da intervenção (ACSM, 2009).
No que diz respeito à configuração do programa de TR, visando o incremento de força muscular e hipertrofia para a população geriátrica, o ACSM (2009) sugere a utilização de pesos livres, máquinas multiarticulares e uniarticulares, e velocidade de execução de lenta a moderada. Ademais, recomenda-se que os exercícios multiarticulares iniciem a sessão de treinamento, por promoverem respostas hormonais e metabólicas mais pronunciadas que os exercícios uniarticulares (ACSM, 2009).
Quanto ao tipo de ação muscular e a velocidade de execução, estudos mostram que a execução rápida da fase concêntrica, com o controle da fase excêntrica (2-3 segundos) tem resultado em ganhos de força explosiva, de força máxima e de desempenho nas atividades da vida diária (BOTTARO et. al., 2007; DE VOS, 2005; EARLES et. al., 2001). Bottaro et. al. (2007) observaram em 20 idosos sedentários que 10 semanas de TR, a adoção do protocolo de treinamento de potência resultou melhores desempenhos funcionais, comparado ao TR de velocidade lenta.
Nesse sentido, Savers e Gibson (2010) recomendam para idosos protocolos de TR que enfatizem velocidade de execução mais rápida, visto que não há diferença estatística no aumento de aptidão muscular, comparado a protocolo de TR que utilizou velocidade de execução lenta. Com base nesses dados, é cauteloso adotar velocidade de execução mais rápida e menores intensidades na progressão das cargas em idosos (ACSM, 2009).
Em contrapartida, Tschopp, Sattelmayer e Hilfiker (2011), em meta-analise, sugerem que treinamento de potência seja viável para melhoria nos desempenhos funcionais em idosos, porém nenhuma conclusão sólida pode ser retirada para uma adoção segura desse tipo de protocolo de TR.
