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LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA E O TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS COMO OPÇÃO TERAPÊUTICA

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HEMATOPOÉTICAS COMO OPÇÃO TERAPÊUTICA

Ilmário de Souza Calqueija Licenciado em Ciências Biológicas com Habilitação em Biologia pela UNEB; Especialista em Biotecnologia e Genética; e-mail: ilmariocalqueija@hotmail.com Flávia Lis Fernandes Medina Melo Licenciada em Ciências Biológicas com Habilitação em Biologia pela UNEB; Especialista em Análises Clínicas;

Especialista em Biotecnologia e Genética; Bacharelanda em Biotecnologia na UFBA, Salvador –BA; email:

flavialis11@hotmail.com Verônica Elisa Pimenta Vicentini Graduação em Ciências Biológicas; Mestre em Genética; Doutora em Genética. Professora TIDE da Universidade

Estadual de Maringá – UEM, Maringá –PR; e-mail:arbvepv@wnet.com.br

RESUMO

A Leucemia Mielóide Aguda (LMA) é uma doença rara com efeitos devastadores nas estatísticas de sobrevida dos pacientes com neoplasias. Estudos indicam uma variação enorme nos tipos dessa leucemia, que são classificadas segundo recomendações da Organização Mundial da Saúde (WHO) e a classificação Franco-Americano-Britânica (FAB); que juntas têm proporcionado o desenvolvimento de diferentes estratégias para o diagnóstico e tratamento, baseados nas análises da morfologia, citoquímica, imunofenotipagem, marcadores moleculares e citogenéticas. O tratamento da LMA consiste na obtenção da remissão completa através de quimioterapia e consolidação da remissão (CR) (quimioterapia, transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) autólogo ou alogênico); onde a escolha da (CR) deve basear-se na definição dos fatores de prognósticos que nortearão a melhor opção, visando uma maior sobrevida global e a qualidade de vida. O objetivo deste trabalho foi realizar uma revisão da literatura acerca da LMA e o transplante de células- tronco hematopoiéticas no tratamento da mesma no Brasil, a fim de conhecer as reais vantagens e desvantagens dessa terapia no que diz respeito a proporcionar uma melhor qualidade de sobrevida, a partir de buscas feitas nas bases de dados da BIREME, no período de 2000 a 2011. Concluiu-se que o TCTH em pacientes com LMA na fase adulta é uma ótima opção terapêutica, tendo a escolha do tipo de transplante dependente da observação criteriosa dos fatores de prognóstico - e da manifestação da doença, que requerem das equipes envolvidas discussões constantes sobre os critérios utilizados no tratamento, buscando a garantia de um tratamento adequado. Ao realizar este trabalho, pode-se perceber a dificuldade de encontrar literatura mais atualizada, reforçando a necessidade de se investir em estudos que possam discutir e promover uma atualização sobre os aspectos pertinentes à doença LMA.

Palavras-chave: Leucemias. Terapêutica. Alogênico. Autólogo.

ACUTE MYELOID LEUKEMIA AND THE TRANSPLANT OF HEMATOPOIETIC STEM-CELLS AS A THERAPEUTIC OPTION

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ABSTRACT

Acute Myeloid Leukemia (AML) is a rare disease with devastating effects onto the survival statistics of patients with neoplasms. Researches point to a great variation on the amount of types of this disease, which are classified through the recommendations of the World Health Organization and the French-American- British classification, which together have been providing the development of different strategies for diagnostics and treatments, based on the analysis of morphology, cytochemistry, immunophenotyping, molecular and cytogenetic markers. The treatment of AML depends on the achievement of complete remission through chemotherapy and remission consolidation (chemotherapy, autologus or allogenic transplant of hematopoietic stem-cells); in which the choice of remission consolidation must be based on the definition of prognostic factors that will guide to the best option, aiming to a greater survival and life quality rate. The objective of this research was to conduct a literary revision about AML and the transplant of hematopoietic stem-cells used as treatment for it in Brazil, in order to know the real advantages and disadvantages of this therapy in what concerns providing a better life quality, from researches conducted in BIREME database comprehending the period from 2000 to 2011.

It was concluded that the transplant of hematopoietic stem-cells in adult patients of AML is a great therapeutic option, being the choice of the type of transplant dependent on the meticulous observation of the prognostic factors – and on the way in which the disease develops, requiring from the team involved constant discussions about the criteria used in the treatment, in order to guarantee proper care. By conducting this research, it was noticed the difficulty in finding updated literature, which reinforces the necessity of investment in works that may discuss possibilities ad provide an update on the aspects that surround the AML.

Keywords: Leukemia. Therapeutic. Allogenic. Autologus.

1 INTRODUÇÃO

As leucemias são neoplasias do tecido hematopoiético mieloide ou linfoide que se originam ou se disseminam prematuramente na medula óssea, alcançando, sistematicamente, a corrente sanguínea. São classificadas a partir da sua origem celular, assim como também pelo modo como evoluem: agudas ou crônicas (FAILACE, 2003).

As leucemias agudas são doenças raras que apresentam efeitos devastadores nas estatísticas de sobrevida dos pacientes. Embora sua incidência seja responsável por menos de 3% das neoplasias malignas, essas doenças constituem a principal causa de óbito em câncer em crianças e adultos com menos de 39 anos de idade (DESCHLER; LUBBERT, 2006). A Leucemia Mielóide Aguda (LMA) ocorre em cerca de 80% dos casos de leucemias em adultos (PALLOTA et al., 2012).

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Segundo Tallman, Gilliland e Rowe (2005), o diagnóstico da LMA é realizado por meio da análise da morfologia e citoquímica, tendo se destacado cada vez mais a imunofenotipagem com a expressão de antígenos de superfície celular, marcadores moleculares e citogenética.

De acordo com Nicolau (2008), a maioria dos pacientes com idade inferior a 60 anos pode obter a remissão completa (RC) através do tratamento quimioterápico. Entretanto, é necessária a utilização de um tratamento que consolide a remissão, diminuindo os riscos de recidiva e aumentando as chances de cura. Dentre os tratamentos de consolidação estão a quimioterapia, o transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) autólogo e o TCTH alogênico (VISACRE et al., 2011).

A escolha do tratamento de consolidação na LMA deve ser embasada na definição dos fatores de prognósticos. Lamego et al. (2008) afirmam que o cariótipo dos blastos leucêmicos é o fator mais importante, assim como também fatores prognósticos baseados em alterações moleculares por meio de marcadores específicos em pacientes com cariótipo normal e a idade.

Seber (2009) mencionou que Schrauder et al. (2008) inferiram que a utilização do Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas (TCTH) para as diversas doenças malignas ou não, será sempre assertiva se a sobrevida global e a qualidade de vida com a sua utilização superarem os resultados que seriam obtidos com o tratamento convencional, sendo essas indicações reanalisadas paulatinamente, atentando-se aos avanços científicos com o intuito de fornecer aos pacientes sempre a melhor terapia.

Tendo em vista a seriedade e as implicações da Leucemia Mielóide Aguda na vida dos pacientes, percebe-se que o transplante, muitas vezes, é a melhor ou a única opção para que os mesmos tenham uma sobrevida livre dessa patologia. Sendo assim, o objetivo deste artigo foi realizar uma revisão da literatura acerca da Leucemia Mielóide Aguda (LMA) e a aplicação do transplante de células-tronco hematopoiéticas no tratamento da mesma no Brasil, a fim de conhecer melhor esta doença e as reais vantagens e desvantagens dessa terapia no que diz respeito a proporcionar uma melhor qualidade de sobrevida para aqueles que fazem uso dela.

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2 METODOLOGIA

O presente estudo trata de uma revisão de literatura, do tipo descritiva, de abordagem qualitativa, constituída por artigos selecionados por meio de buscas realizadas no banco de dados: Bireme (BVS), Biblioteca Virtual de Saúde; LILACS, Literatura Latino Americana e do Caribe em Ciências da Saúde e SCIELO, Livraria Cientifica Eletrônica Online, conforme período de publicação entre 2006 e 2016, nos idiomas Inglês e Português, utilizando-se como descritores:

Leucemias, terapêutica. Transplante, alogênico e autólogo.

Os artigos foram atentamente analisados e selecionados de acordo com a temática abordada, dando origem à formulação das seguintes categorias: Leucemia Mielóide Aguda. Classificação e diagnóstico da LMA. Tratamento da LMA. Transplante de Medula Óssea. Transplante de células- tronco alogênico e Transplante de células-tronco autólogo.

3 LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA

De acordo com as informações fornecidas pelo INCA (2015), a leucemia é uma doença maligna dos glóbulos brancos (leucócitos), geralmente, de origem desconhecida. Tem como principal característica o acúmulo de células jovens anormais na medula óssea, que substituem as células sanguíneas normais.

Segundo o Hospital do Câncer de Barretos (2016), a LMA é um tipo de leucemia que começa nas células que deveriam se transformar normalmente em glóbulos brancos, mas sofrem mutações e acabam por formar outros tipos de células. Estas células imaturas, também chamadas blastos, continuam a reproduzir-se e a acumular-se. A designação de “aguda” refere-se à rapidez com que se desenvolve este tipo de doença.

As LMAs são um grupo heterogêneo de doenças neoplásicas com grande variabilidade no curso clínico e resposta a terapêutica, assim como em sua base genética e molecular. (VELLOSO et al.

2011)

Conforme explicam Silva et al. (2006), inda não se sabe ao certo quais eventos moleculares são responsáveis pela ocorrência da leucemia. Em algumas situações, podem-se identificar possíveis

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causas para a leucemia aguda, como: radiação ionizante, vírus oncogênicos, fatores genéticos e congênitos, substâncias químicas e fármacos e a predisposição a doenças hematológicas.

4 CLASSIFICAÇÃO E DIAGNÓSTICO DA LMA

A classificação da LMA segue as recomendações preconizadas pela Organização Mundial da Saúde (WHO), além da utilização de alguns elementos da classificação Franco-Americano- Britânica (FAB) (FAILACE, 2003). Essa classificação norteia o conhecimento sobre a doença e indica a melhor opção entre os diferentes tipos de tratamento, visando à sobrevida dos pacientes livres dessa neoplasia pelo máximo tempo possível.

De acordo com o sistema de classificação French-American-British (FAB), as LMAs são, ainda, morfologicamente subclassificadas em oito tipos, como demonstrado no (Quadro1) a seguir (JENNINGS; FOON, 1997; LUSIS, 2001; YAMAMOTO, 2000).

Quadro1: Subclassificação das LMAs de acordo com a morfologia.

SUBTIPOS LEUCEMIA

M0 LMA sem diferenciação morfológica

M1 LMA com mínima diferenciação morfológica.

M2 LMA com diferenciação (componente monocítico <20%) M3 LMA promielocítica hipergranular M3 variante hipogranular.

M4 LMA mielomonocítica (células monocíticas >20%) M4 variante

M5 LMA monocítica (com células monocíticas > 20% das células leucêmicas.

M5a LMA monoblástica (sem diferenciação, blastos > 80%) M5b LMA monocítica (com diferenciação, blastos < 80%)

M6 Eritroleucemia e variante M7 LMA megacarioblática

Fonte: Sistema de classificação French-American-British (FAB) apud Failace 2003.

Segundo Hamerschlak et al. (2006), a morfologia e a imunofenotipagem influenciam o prognóstico, assim como as condições clínicas, a idade e a citogenética. O diagnóstico é feito a partir da análise do aspecto celular, do sangue e/ou medula, em microscópio, e a identificação de

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blastos, além da análise do número e aspecto dos cromossomos, sendo essa última importante na indicação do tratamento e na análise individual do prognóstico.

5 TRATAMENTO DA LMA

De acordo com Visacre (2011), o tratamento da LMA deve ser iniciado logo após o diagnóstico, submetendo o paciente ao tratamento quimioterápico que se dá em quatro fases, objetivando a remissão completa (RC): indução da remissão, consolidação, reindução e manutenção.

A quimioterapia inicial busca a remissão que consiste no desaparecimento das células blásticas na medula óssea, fazendo com que normalize a produção dos glóbulos vermelhos, brancos e as plaquetas através da utilização de drogas como a citarabina ou aracytin por 7 a 10 dias e a idarrubacina ou daunorrubicina (HAMERSCHLAK, 2008).

De acordo com Helman et al., (2011), geralmente, dois cursos de tratamento são realizados nesta fase. Após esta fase, questões como a idade do paciente, condições clínicas e os resultados da citogenética determinam a escolha do tratamento pós-remissão, que varia desde a intensificação das doses de quimioterapia em um ou mais ciclos ou o uso de diferentes modalidades de transplantes de medula óssea (autólogo ou alogênico).

Nos casos de leucemia promielocítica ou M3, acrescenta-se ao tratamento quimioterápico a droga ácido transretinóico, por via oral, para ajudar na maturação das células leucêmicas. A estratificação do tratamento por meio de grupos de risco (baixo, médio e alto risco) é realizada a partir da determinação dos fatores de prognósticos (idade, condições clínicas e resultados da citogenética) que são de extrema relevância para a LMA, possibilitando a adaptação do tratamento conforme o risco do paciente (HAMERSCHLAK, 2008).

A estratificação de grupos de risco de pacientes com LMA é baseada principalmente em alterações citogenéticas que são considerados de prognóstico favorável, os que envolvem translocações com fator de transcrição CBF, tendo neste grupo os pacientes com t(8;21) e com inv (16) e com 10 a 15% com t(15;17); o prognóstico intermediário corresponde à grande parcela dos pacientes. Estes apresentam cariótipo normal e/ou outras anormalidades citogenéticas que não fazem parte dos grupos de bom ou mau prognóstico. E o mau prognóstico é constituído por pacientes com alterações citognéticas como deleção e monossomia dos cromossomos 5 e 7 e cariótipo

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considerado complexo por possuir 3 ou mais alterações (GRIMWADE et al., 1998; BYRD et al., 2000; HELMAN, et al., 2011).

6 TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA

O transplante de medula óssea (TMO) consiste na infusão de células-tronco hematopoéticas logo após as altas doses de quimioterapia (VISACRE et al., 2011). Segundo Mendrone Junior (2009) desde a década de 1980, o sangue periférico é utilizado como fonte de células progenitoras hematopoéticas (CPH) para a realização de transplante de medula óssea autogênico e alogênico, em função da facilidade de obtenção das CPH no sangue periférico, através de equipamentos automatizados de aférese utilizados na coleta e uma rápida resposta na reconstituição hematopoetica, em comparação com as células coletadas da medula óssea.

Em condições normais, células-tronco (CD34+) estão presentes no sangue periférico; sendo assim, para se obter células-tronco para o transplante medular é necessária a mobilização prévia destas, da medula para o sangue periférico, através da administração do fator de crescimento hematopoético recombinante, objetivando uma concentração suficiente de CD34+ no sangue, garantindo o sucesso do transplante (MENDRONE JUNIOR, 2009).

Outra fonte elevada de CD34+ é o sangue do cordão umbilical. Em 1988 foi realizado o primeiro transplante com o sangue do cordão umbilical em uma criança de cinco anos; e, a partir disto, esse tipo de transplante passou a ser uma importante opção para várias doenças malignas (MENDRONE JUNIOR, 2009).

Conforme Azevedo e Ribeiro (2000), a classificação dos transplantes é feita de acordo com o doador das células-tronco, sendo estes definidos em três tipos distintos como: singênico, este doador é gêmeo univitelino, o que confere uma identidade antigênica total entre doador e receptor.

A vantagem deste transplante se dá pela ausência de complicações imunológicas; todavia, a ocorrência de recidivas não é descartada.

Já o transplante alogênico, que consiste na fonte de células originadas por um doador com ou sem grau de parentesco com o receptor, geneticamente distinto, mas com HLA compatível ou não, que pode apresentar complicações que vão desde rejeição à doença do enxerto-contra-hospedeiro (FERNANDES et al., 2011).

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E por último, o transplante autólogo, em que se obtêm as células do próprio paciente com doenças neoplásicas hematológicas ou tumores sólidos, que a depender do estágio da doença, são recomendadas altas doses de quimioterapia, que elimina a doença base, tendo como efeito a aplasia medular irreversível ou prolongada. Neste caso, é feita a reinfusão de células progenitoras, coletadas anterior ao início do tratamento, reduzindo o tempo de aplasia e recuperando a hematopoese, diminuindo assim os riscos relacionados ao tratamento (MAIOLINO;

MAGALHÃES, 2007).

Segundo Seber (2009), as principais causas de falha no TCTH são associadas especialmente às infecções, recidiva, falta de pega e doença do enxerto contra o hospedeiro. A autora relata que a Mortalidade Associada ao Transplante (MAT) varia em função da idade, diagnóstico e fase da doença.

7 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO ALOGÊNICO

Para Lamego et al. (2010), o TCTH alogênico é uma opção terapêutica eficiente na consolidação da remissão da leucemia mieloide aguda. Contudo, o mesmo apresenta alta morbimortalidade relacionada às infecções e a doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH).

Esse transplante baseia-se na infusão de células progenitoras hematopoéticas de um doador aparentado ou não, advindas da medula óssea, sangue periférico ou cordão umbilical, onde se espera que essas células infundidas no receptor proliferem; entretanto, rejeição ao enxerto e a DECH são complicações clínicas que podem surgir após a realização do transplante (BALMAN et al., 2010)

O TCTH não deve ser indicado para pacientes com cariótipo de bom prognóstico na primeira remissão; pois, os que possuem prognóstico desfavorável à recidiva podem não se beneficiar com o transplante alogênico (LAMEGO et al., 2010).

8 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO AUTÓLOGO

O transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas consiste no uso de doses mieloablativas de quimioterapia em altas doses, associado ou não à radioterapia, com o intuito de contornar a

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resistência das células neoplásicas às doses usuais, seguida do uso de células-tronco para resgatar ou acelerar a recuperação da hematopoese (VISACRE et al., 2011).

Conforme Visacre et al., (2011), o TCTH autólogo apresenta-se como boa terapia para a LMA em função da não disponibilidade de doadores compatíveis em se tratando de outros tratamentos;

fazendo-se necessária a verificação, sempre, de sua indicação para os tipos de leucemias existentes.

Silla et al. (2010) informam que o TCTH autólogo é recomendado no tratamento de consolidação da LMA após dois ciclos de indução e pelo menos um de consolidação, sendo superior a ele mesmo quando acompanhado de quimioterapia. Mesmo apresentando piores resultados, especialmente na leucemia avançada, este transplante pode ser indicado nos casos de leucemia secundária na falta de doadores alogênicos; e utilizado no tratamento da LMA M3 em segunda remissão completa molecular.

9 CONSIDERAÇÕES FINAIS

A LMA é uma doença hematológica heterogênea, cujas células mieloblastas se desenvolvem exponencialmente, acumulando-se e obstruindo o desempenho normal da medula óssea. Ao induzir a mielosupressão pode-se obter a remissão completa. Todavia, não é garantido a ocorrência de recidivas.

Diferentes opções terapêuticas são aplicadas para que se possa alcançar a cura desses pacientes, como a quimioterapia em um ou mais ciclos e o transplante de medula óssea, sendo estas definidas a partir da observação criteriosa das características da LMA, que possui inúmeros tipos.

Dentro de todo o contexto analisado na literatura brasileira a cerca do uso do TCTH em pacientes com LMA, infere-se que o mesmo passa a ser uma opção terapêutica para a consolidação da Remissão Completa favorável, quando são considerados, tendo a escolha do tipo de transplante – alogênico ou autólogo – a aplicação criteriosa de características de cada paciente, como a observação dos fatores de prognóstico e da manifestação da doença conforme a subclassificação da Leucemia Mielóide Aguda, Remissão Completa, ocorrência ou não de recidivas, idade dos pacientes, etc.

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Deste modo, observadas as prerrogativas acima mencionadas, ficou claro que esse tratamento requer revisões constantes que visem à necessidade ou não de sua modificação e/ou melhoria, com o intuito de ampliar a sua eficácia; fazendo-se necessárias mais investigações e discussões sobre os critérios utilizados pelas equipes envolvidas no tratamento; buscando, constantemente, melhorias na qualidade do mesmo.

Ao realizar este trabalho, pode-se perceber a dificuldade de encontrar literatura mais atualizada, o que reforça a necessidade de se investir em estudos que possam discutir e promover uma atualização sobre os aspectos pertinentes à doença LMA, assim como as opções terapêuticas, tendo como destaque o transplante de células-tronco hematopoiéticas.

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