Fundação Oswaldo Cruz
Fatores associados ao risco
de internação dos indivíduos HIV(+)
Dissertação de mestrado em Epidemiologia em Saúde Pública na área de
concentração de Métodos Quantitativos em Epidemiologia – ENSP
Alessandra Brum Coelho
Orientadores:
Cosme Marcelo Furtado Passos da Silva
Dayse Pereira Campos
Agradecimentos
Primeiramente a Deus, que, me conduziu, apesar de todas as minhas dúvidas, para que hoje eu estivesse aqui. E, acreditei desde o início, que se tudo conspirou a favor, é porque este era o caminho a trilhar.
À minha mãe, que sempre está ao meu lado em todos os momentos, sempre disposta a ajudar no que for preciso. Pude contar com seu apoio, principalmente para cuidar do meu filho nos sábados em que precisei ficar ausente para estudar.
Ao meu pai, agradeço seu apoio em minhas decisões e por me inspirar com seu determinismo e autoconfiança.
Ao meu esposo, que me apoiou desde o começo, mesmo que isso significasse tantas horas de ausência.
Ao meu filho Gabriel, que mesmo sem entender muito bem, é minha fonte de inspiração para todos os momentos.
Ao meu orientador Cosme, sempre muito atencioso, otimista e objetivo nas suas considerações. Obrigada por me acolher nesta instituição.
À minha co-orientadora e chefe Dayse Campos, com quem aprendo a cada dia, pela sua paciência, atenção e principalmente incentivo, sem o qual não teria chegado até aqui.
A amiga e secretária de serviço Geisa Santana, pela ajuda na formatação desta dissertação, sempre muito atenciosa e solicita.
Aos amigos do Serviço de Informação Hospitalar do INI/IPEC, que me apoiaram e ouviram minhas lamúrias no decorrer deste trabalho.
A Drª Sayonara Ribeiro pela cuidadosa revisão dos diagnósticos das internações, assim como a ajuda nas dúvidas clínicas que surgiram e contribuições realizadas como membro da banca de defesa deste trabalho.
A Dra Raquel Vasconcellos, pelas contribuições realizadas ao participar como membro da banca de defesa deste trabalho.
Ao Drº Thiago Mamede pela ajuda em dúvidas clínicas que surgiram no final da dissertação e pelo apoio.
À toda equipe do banco de dados, em especial à Flaviana Pavan, na elaboração das bases de dados necessárias para a realização deste trabalho.
Resumo
Introdução: A política de prevenção e os avanços no tratamento dos indivíduos infectados pelo HIV contribuíram para uma desaceleração da transmissão e para aumento da sobrevida destes indivíduos, tornando a Aids uma doença mais crônica do que fatal. Conhecer os fatores que levam estes indivíduos a se internarem é importante para o planejamento das ações em saúde e para a prevenção de internações. Objetivos: Avaliar os principais fatores associados ao risco de internar pela primeira vez após 1ª sorologia positiva, por qualquer causa e pelas causas competitivas: doença definidora de Aids, doença não definidora, causas externas ou ainda a ocorrência de óbito sem internação. Método: Os pacientes HIV (+) do Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas (INI/IPEC), diagnosticados entre 1996 e 2010, foram avaliados até 2011. As funções do tempo decorrido do HIV(+) até a 1ª internação por qualquer causa foram descritas pelo método de Kaplan-Meier com as abordagens clássica (coorte fechada) e processo de contagem (coorte aberta) e até cada causa competitiva usando a função de incidência acumulada. A associação entre o tempo até a 1ª internação por qualquer causa e os fatores foi estimada com os modelos Weibull (coorte fechada) e Cox (coorte aberta e fechada). Na avaliação das internações por eventos competitivos de causa e óbito sem internação foi utilizada a modelagem da subdistribuição do risco. A qualidade e os resíduos dos modelos ajustados foram avaliados. A análise dos dados foi feita com o software R e as bibliotecas survival e mstate. Resultados: Dos 2508 pacientes incluídos no estudo, 928 (37,0%) internaram pelo menos uma vez: 332 (35,8%) por doenças definidoras de AIDS, 592 (63,7%) por doenças não definidoras e quatro (0,4%) por causa externa. No entanto, 64 pacientes (2,6%) foram a óbito sem ter registro de internação prévia, sendo 3 por causa externa. O tempo mediano estimado para internar por qualquer causa pela abordagem clássica foi de 9,5 anos e por processo de contagem 8,6 anos. Na avaliação dos eventos competitivos, as medianas dos tempos não foram alcançadas. O melhor ajuste para internação por qualquer causa foi obtido com o modelo de Cox por processo de contagem, que indicou como fatores de risco: idade avançada, baixa escolaridade, valores de CD4 inicial baixo, não uso de HAART e sorologia (+) para hepatite B. Para o evento competitivo internação por causa definidora de Aids foram identificados os seguintes fatores de risco: valores baixos de CD4 inicial,
não uso de HAART, não uso de vacina e uso de profilaxia; e, por causa não definidora de Aids: não uso de HAART e não uso de vacina. Estes dois modelos não apresentaram boas estimativas, pela presença de variáveis tempo-dependente. O modelo ajustado para óbito sem internação apresentou um bom ajuste, e indicou como fator de risco: idade avançada, presença de neoplasias e presença de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). Conclusão: A importância do uso de HAART, assim como um acompanhamento regular dos marcadores imunológicos e avaliação de vacinas podem prevenir complicações relacionadas à infecção por HIV evitando ou postergando a ocorrência de internação por causas definidoras e não definidoras de Aids. Novos estudos precisam ser realizados para melhor compreensão da associação encontrada com sorologia (+) para hepatite B nas internações. A associação entre neoplasias e DPOC com maior risco de óbito sem internação pode ser um indicativo de problemas no acesso ao tratamento das comorbidades.
Palavras-chave: 1.HIV. 2. Aids. 3. Internação. 4. Análise de sobrevida. 5. Eventos competitivos.
Abstract
Introduction: The prevention politics and the advances in the treatment of HIV infected individuals have contributed to a slower transmission and increased survival in these individuals, making AIDS a more chronic disease than a fatal disease. To know the factors that lead these individuals to hospitalize is important for planning health actions and to prevent hospitalizations. Objectives: To evaluate the main factors associated with the risk of the first hospitalization after 1st positive serology for any reason and by competitive causes: AIDS-defining illness, illness-not AIDS-defining, external causes or the occurrence of death without hospitalization. Methods: The patients of the Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas (INI / IPEC) with HIV (+), diagnosed between 1996 and 2010, were evaluated until 2011. The functions of the elapsed time of HIV (+) until the 1st hospitalization for any cause were described by Kaplan-Meier method with the classical approach (closed cohort) and with the counting process (open cohort). And to analyze each competitive cause was used the function cumulative incidence. The association between time until the first hospitalization for any cause and the factors was estimated with the Weibull model (closed cohort) and with the Cox model (open and closed cohort). In the assessment of hospitalizations for competitive events of cause hospitalization and death without hospitalization was used the modeling of the hazard subdistribution. The quality and residuals of the adjusted models were evaluated. Data analysis was performed using the R software with survival and mstate libraries. Results: Of the 2508 patients included in the study, 928 (37.0 %) were hospitalized at least once: 332 (35.8 %) of AIDS-defining illnesses, 592 (63.7 %) for illnesses-not AIDS-defining and four (0.4%) due to external causes. Sixty-four (2.6%) patients died without hospitalization record, 3 from external causes. The estimated median time to hospitalization for any cause by the classical approach was 9.5 years and 8.6 years by the counting process. In assessing the competitive events, the median values were not reached. The best fit for hospitalization for any cause was obtained with the Cox model by counting process, which indicated as risk factors: advanced age, low education, low initial CD4 counts, not receiving HAART and serology (+) for hepatitis B. In evaluation of competitive events, the following risk factors for AIDS-defining illness were identified: low initial CD4 counts, not received HAART, no use of vaccine and use of prophylaxis; and for causes no AIDS-defining: not received HAART and non-use of vaccine. These two models did not present good prediction due to the presence of time-dependent variables. The adjusted model for death without hospitalization showed a good fit, and indicated as risk factors: age, presence of tumors and the presence of chronic obstructive pulmonary disease (DPOC). Conclusion: The importance of HAART, as well as regular monitoring of the immunological markers and assessment of vaccines can prevent complications related to infection by HIV, avoiding or postponing the occurrence of hospitalizations for causes AIDS-defining and not AIDS-defining. New studies are needed to better understand the association found with serology (+) for hepatitis B in the hospitalizations. The association between neoplasm and (DPOC) with increased risk of death without hospitalization may be indicative of problems in access to treatment of comorbidities.
Sumário
1. Introdução ... 12
2. Revisão de literatura ... 14
2.1 – A Aids e seu agente (Vírus HIV)... 14
2.2 – História epidemiológica da doença ... 16
2.3 – Contextualização da epidemia no cenário atual e seus desafios ... 21
2.4 – Internações ... 23
2.4.1 – Internações no SUS ... 25
2.4.2 – Internações no SUS por HIV/AIDS: ... 25
2.5 – Estudos de avaliação das internações em pacientes HIV (+): ... 26
3. Justificativa ... 29 4. Objetivos ... 30 4.1 – Objetivo Geral ... 30 4.2 – Objetivos específicos ... 30 5. Materiais e Métodos ... 31 5.1 – População de estudo ... 31 5.1.1 – Critérios de inclusão ... 32 5.1.2 – Critérios de exclusão ... 32 5.2 – Variáveis de interesse ... 32 5.3 – Análise estatística ... 33 6. Aspectos éticos ... 36 7. Resultados ... 37
7.1. 1º Artigo: Avaliação dos fatores associados ao risco de internar pela primeira vez após 1ª sorologia positiva no Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas – INI/IPEC – FIOCRUZ. ... 37
Resumo ... 37 Abstract ... 38 Introdução ... 39 Métodos ... 40 Resultados ... 44 Discussão ... 73 Referências ... 78
7.2. 2º Artigo: Avaliação da ocorrência de primeira internação, após HIV(+), causadas por: doença definidora de AIDS, doença não definidora de AIDS, Causas externas ou ocorrência de óbito sem internação. ... 80
Resumo ... 81 Abstract ... 81 Introdução ... 82 Métodos ... 82 Discussão ... 99 8. Considerações finais ... 104 9. Referências bibliográficas ... 107
Anexo 1 – Lista de doenças indicativas de Aids (doenças oportunistas) e métodos diagnósticos ... 110
Anexo 2 – Escala de sinais, sintomas e doenças ... 113
Anexo 3 – Formulário de inclusão dos indivíduos HIV (+) do INI/IPEC ... 114
Anexo 5 – Documento de aprovação pelo Comitê de ética em pesquisa da ENSP ... 140 Anexo 6 – Documento de aprovação pelo Comitê de ética em pesquisa do
Lista de abreviaturas e siglas
AIDS – Acquired Immunodeficiency Syndrome – Síndrome da imunodeficiência adquirida.
AIH – Autorização de Internação Hospitalar. ANOVA – Análise da Variância.
ANVISA – Agência Nacional de Vigilância Sanitária. AZT – Azidotimidina.
BRICS – Brasil, Rússia, Índia, China e África do Sul. CEP – Comitê de Ética em Pesquisa.
CDC – Centers for Disease Control and Prevention. CD4 – Contagem de Linfócitos T-CD4+.
CID – Código Internacional de Doenças. CNS – Conselho Nacional de Saúde
CTA – Centros de Testagem e Aconselhamento.
CV – Carga viral (Quantificação do RNA-HIV plasmático).
DATASUS – Departamento de Informática do Sistema Único de Sáude. DNA – Ácido desoxirribonucléico.
DO – Declaração de Óbito.
DPOC – Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica. DST – Doenças Sexualmente Transmissíveis.
FENSPTEC – Fundação de Ensino, Pesquisa, Desenvolvimento, Tecnológico e cooperação à Escola Nacional de Saúde Pública.
FIA – Função de Incidência Acumulada. FIOCRUZ – Fundação Oswaldo Cruz.
HAART – High Active Antiretroviral Therapy. HBV – Vírus da Hepatite B.
HCV – Vírus da Hepatite C.
HIV – Human Immunodeficiency Viruses. HR – Hazard Ratio.
HSH – Homens que fazem sexo com homens.
IBGE – Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística. INI – Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas. IP – Inibidores de Protease.
IPEC – Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas. IRIS – Síndrome Inflamatória de reconstituição imune.
ITRNN – Inibidores da Não Nucleosídeos da Transcriptase Reversa. ITRN – Inibidores da Transcriptase Reversa Análogos de Nucleosídeos. MS – Ministério da Saúde.
OR – Odds Ratio ou razão de chances.
PNAD – Pesquisa Nacional por Amostra de Domicílios. PVHA – Pessoas vivendo com HIV/AIDS.
RNA – Ácido Ribonucleico.
SIM – Sistema de Informação em Mortalidade.
SINAN – Sistema de Informação de Agravos de Notificação. SUS – Sistema Único de Saúde.
TCLE – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. UNAIDS – United Nations Programme on HIV/AIDS.
Lista de Figuras, Quadros e Tabelas
Revisão de Literatura
Quadro 1 – Critérios de definição de caso de AIDS MS – Brasil e CDC – USA...17
Figura 1 – Ciclo de vida do vírus HIV...18
Figura 2 – Taxa de incidência de AIDS (por 100.000 hab.), segundo região de
residência por ano de diagnóstico. Brasil, 2002 a 2011...22 Figura 3 – Coeficiente de mortalidade por Aids padronizado segundo região
de residência e ano do óbito. Brasil, 2002 a 2011...22 Figura 4 – Distribuição das internações por AIDS no SUS por macrorregiões.
Brasil, 1998-2004...26
1º artigo
Tabela 1 – Descrição das variáveis ... 44 Figura 1 – Curvas de tempo decorrido entre a primeira sorologia HIV positiva
e a primeira internação geral e, segundo as categorias das variáveis sociodemo-
gráficas (método de Kaplan-Meier – Abordagem clássica)...47 Figura 2 – Curvas de tempo decorrido entre a primeira sorologia HIV positiva e a primeira internação, segundo as categorias das variáveis clínicas avaliadas (método de Kaplan-Meier – Abordagem clássica)...48 Figura 3 – Curvas de tempo decorrido entre a primeira sorologia HIV positiva
e a primeira internação, segundo as categorias das variáveis Sorologia para hepatite B e Sorologia para hepatite C (método de Kaplan-Meier – Abordagem clássica)...49 Figura 4 – Curvas de tempo decorrido entre a primeira sorologia HIV positiva
e a primeira internação, segundo a presença de Co-morbidades (método
de Kaplan-Meier – Abordagem clássica)...50 Tabela 2 – Características sociodemográficas e clínicas dos indivíduos avaliados
segundo a ocorrência da 1ª internação – Kaplan – Méier (Abordagem clássica) ... ....51 Figura 5 – Curvas de tempo decorrido entre a primeira sorologia HIV positiva
e a primeira internação geral e, segundo as categorias das variáveis
Figura 6 – Curvas de tempo decorrido entre a primeira sorologia HIV positiva e a primeira internação, segundo as categorias das variáveis clínicas avaliadas.
(método de Kaplan-Meier – processo de contagem)...55
Figura 7 – Curvas de tempo decorrido entre a primeira sorologia HIV positiva e a primeira internação, segundo as categorias das variáveis Sorologia para Hepatite B e Sorologia para hepatite C (método de Kaplan-Meier – processo de contagem)...56
Figura 8– Curvas de tempo decorrido entre a primeira sorologia HIV positiva e a primeira internação, segundo a presença de comorbidades (método de Kaplan- Méier – processo de contagem)...57
Tabela 3 – Características sociodemográficas e clínicas dos indivíduos avaliados segundo a ocorrência da 1ª internação – Kaplan-Méier – Processo de contagem ... 58
Tabela 4 – P-valor do teste Wald para cada variável nos modelos simples (Weibull)... 60
Tabela 5 – P-valor do teste Wald para cada variável nos modelos Weibull avaliados .. 60
Tabela 6 – Resultado do modelo Weibull selecionado ... 61
Tabela 7 – Modelos de Cox simples – Abordagem Clássica ... .62
Figura 9 – Análise da forma funcional da variável idade ... .63
Figura 10 – Análise da forma funcional da variável Ano de diagnóstico ... .63
Tabela 8 – P-valor do teste de Wald para cada variável e R2 ajustado para cada modelo avaliado ... . 64
Tabela 9 – P-valor do teste de Wald para cada variável e R2 ajustado para cada modelo avaliado (T<1095 dias) ... .65
Tabela 10 – P-valor do teste de Wald para cada variável e R2 ajustado para cada modelo avaliado (T ≥1095 dias) ... 66
Tabela 11 – Modelos de Cox – Análise simples e múltipla ... 67
Tabela 12 – Modelo de Cox – simples ... 68
Figura 11 – Análise da forma funcional da variável idade...69
Figura 12 – Análise da forma funcional da variável Ano de diagnóstico ... ...70
Tabela 13 – P-valor das variáveis e R2 ajustado para cada modelo avaliado... 70
Tabela 14 – Modelos ajustados com e sem estratificação pela variável “Uso de vacina”...72
2º artigo
Quadro 1 – Descrição das variáveis avaliadas ... 87
Figura 1 – Gráfico da função de incidência acumulada (FIA) para cada evento ... 90
Tabela 1 – Modelos simples para internação por doença definidora de Aids ... 91
Tabela 2 – Modelos avaliados em relação ao evento internação por doença definidora de Aids ... 93
Tabela 3 – Modelo de Cox – Evento: Internação por doença definidora de Aids ... 93
Tabela 4 – Modelos simples para internação por doença NÃO definidora de Aids . ...94
Tabela 5 – Modelos avaliados em relação ao evento internação por doença NÃO definidora de Aids ... 95
Tabela 6 – Modelos simples para óbito sem internação ... 96
Tabela 7 – Modelos avaliados em relação ao evento óbito sem internação ... 97
1.
Introdução
Nos últimos dez anos, o cenário da epidemia de infecção por HIV melhorou acentuadamente, especialmente na África subsaariana. Em 2011, estima-se que houve menos 700.000 novas infecções pelo HIV em todo o mundo do que em 20011. Segundo relatório do Programa das Nações Unidas sobre HIV/AIDS (UNAIDS) houve uma redução de 50% na taxa de novas infecções por HIV em 25 países de baixa e média renda entre 2001 e 2011. Ressalta ainda, uma queda de 51% no total de mortes por causa relacionada à Aids em 14 países entre 2005 e 2011, aumento de 63% no número de pessoas com acesso aos antirretrovirais e diminuição de 24% no número de infecções por HIV em crianças1.
No Brasil, após 30 anos do primeiro caso de Aids diagnosticado, em 1982, há também motivos para comemorar. A política de enfrentamento à epidemia no país é reconhecida internacionalmente como modelo de sucesso: o país oferece testagem e tratamento gratuitos, fabrica insumos de prevenção e 11 dos 20 medicamentos antirretrovirais usados no tratamento do HIV/Aids, além de exportar a tecnologia de enfrentamento da doença para outros países1-4. A política de prevenção levou a mudança no comportamento das pessoas, enquanto que os avanços no tratamento para redução na carga virológica dos indivíduos infectados, contribuíram para uma desaceleração da transmissão, além da melhora da imunidade, e, consequentemente, aumento da sobrevida1.
Pela primeira vez, a maioria das pessoas (54%) com indicação de tratamento de HIV em países de baixa e média renda, está recebendo tratamento antirretroviral. Cada vez mais, as pessoas infectadas pelo HIV estão tendo uma sobrevida maior, vivendo de forma mais saudável e produtiva. Com a diminuição dos eventos mórbidos graves, houve uma redução nas internações hospitalares, principalmente as de causas relacionadas à Aids 1 5 6.
Países de renda média estão, cada vez mais, financiando a maioria de suas necessidades relacionadas ao combate à Aids. A liderança excepcional vem dos países com economias emergentes como: Brasil, Rússia, Índia, China e África do Sul (BRICS). O gasto desses países corresponde a mais de metade de todo o investimento em Aids no total de cerca de 200 países de baixa e média renda1.
A incidência do HIV caiu em mais de 25% entre 2001 e 2009 na África. Entretanto, 70% dos novos casos de AIDS notificados em 2010, ainda são provenientes desta região1.
A proporção de mulheres vivendo com HIV no mundo aumentou nas últimas três décadas, estabilizando-se em 50%. Na África Subsaariana e no Caribe estes números chegam a 59% e 53%, respectivamente1.
Apesar do contexto mundial ser otimista e de grandes avanços, as políticas de saúde da maioria dos países não tem sido suficientes para frear a epidemia, e ainda há muitos desafios a serem superados: dentre as 34 milhões de pessoas infectadas pelo HIV no mundo, cerca de metade não conhece seu estado sorológico e, dentre as 14,8 milhões de pessoas com indicação de tratamento, 6,8 milhões ainda não têm acesso à terapia antirretroviral1. Além disso, mesmo para quem têm acesso aos medicamentos, o alto grau de sofrimento psicológico e os efeitos colaterais com os quais estes indivíduos precisam conviver ainda são importantes obstáculos7.
No momento em que o indivíduo descobre a infecção é quando, de fato, ele pode cuidar da sua saúde através de acompanhamento médico, e, consequentemente evitar ou postergar a evolução da infecção, retardando o aparecimento de eventos mórbidos que necessitam de internação. Infelizmente, muitos dos indivíduos infectados acabam descobrindo a infecção somente quando aparecem os sintomas mais graves, não raro, durante a internação6.
O aumento da sobrevida dos indivíduos infectados pelo HIV indica a necessidade de uma melhor estruturação dos serviços de saúde, tanto na assistência ambulatorial como na hospitalar. Indivíduos portadores de HIV muitas vezes necessitam ser internados por doenças que habitualmente são tratadas ambulatoriamente, como tuberculose pulmonar, pneumonia comunitária, esporotricose, entre outras, mas que com frequência cada vez maior vem necessitando de internações devido à gravidade da doença em indivíduos severamente imunodeprimidos. Há ainda a possibilidade de internações associadas a presença de comorbidades (como hepatite B e C crônicas, diabetes mellitus, hipertensão arterial, doença pulmonar obstrutiva crônica - DPOC) e das complicações do próprio tratamento, como a Síndrome Inflamatória de reconstituição imune (IRIS), hepatite medicamentosa, farmacodermia e insuficiência renal. Identificar os principais fatores que levam as pessoas vivendo com HIV/AIDS (PVHA) a se internar, é importante para o planejamento das ações em saúde, de forma
que seja viável prevenir ou postergar possíveis internações, além de permitir a diminuição dos gastos dos órgãos de saúde pública.
2.
Revisão de literatura
2.1 – A Aids e seu agente (Vírus HIV).
O HIV (Human Immunodeficiency Viruses), vírus causador da Síndrome da imunodeficiência adquirida (Acquired Immunodeficiency Syndrome – AIDS) ataca o sistema imunológico, responsável por defender o organismo do ataque de bactérias, vírus e outros microorganismos. O sistema imunológico é composto por milhões de células de diferentes tipos e funções. Entre estas células, estão os linfócitos T, principais alvos do HIV. Com o passar do tempo, a pessoa infectada tem seus linfócitos T destruídos, tornando-se, naturalmente, mais suscetível ao desenvolvimento de doenças. O teste laboratorial de contagem dos linfócitos T CD4 é o melhor indicador de como está funcionando o sistema imunológico da pessoa infectada. Além da contagem de CD4, o teste de carga viral, que mede a quantidade de vírus circulante no sangue, são os principais exames realizados no controle da infecção8.
O ataque ao sistema imunológico é imediato, entre 3 a 6 semanas após o contágio ocorre a fase de infecção aguda (fase de incubação do HIV), quando há grande multiplicação do vírus no organismo, fazendo com que o indivíduo infectado tenha elevada carga viral na corrente sanguínea e baixa contagem de linfócitos T CD4. Entre 30 e 60 dias o organismo começa a apresentar os primeiros sintomas, mas que passam despercebidos porque são comuns a muitas outras viroses3. Em seguida, ocorre a fase que é marcada pela forte interação entre as células de defesa e as constantes e rápidas mutações do vírus. Como os vírus amadurecem e morrem de forma equilibrada, o organismo não enfraquece o suficiente para permitir a ocorrência de infecções. Esse período é chamado de assintomático e pode durar muitos anos, estima-se atualmente em mais de 10 anos9. Com o passar do tempo e o frequente ataque, as células de defesa vão, pouco a pouco, perdendo a capacidade de responder adequadamente e, acabam sendo destruídas. O indivíduo começa a ficar mais fraco e a adquirir infecções decorrentes da imunodepressão. Esta fase, chamada sintomática inicial, caracteriza-se pela alta
sangue (em adultos saudáveis, esse valor varia entre 800 e 1.200 unidades3 10), febre, emagrecimento, diarréia e suores noturnos são os sintomas mais comuns.
Com o organismo enfraquecido, começam a surgir doenças oportunistas, ou seja, doenças que se aproveitam da baixa imunidade do indivíduo, como tuberculose, infecções fúngicas, pneumonia, toxoplasmose e alguns tipos de câncer. A presença de alguns diagnósticos de doenças mais graves caracteriza a Aids no indivíduo infectado pelo HIV3.
O HIV é transmitido somente por contato direto e/ou troca de sangue ou fluidos. As principais formas de contágio se dão através de relações sexuais desprotegidas e compartilhamento de seringas contaminadas, mas ainda ocorrem transmissão vertical, de mãe para filho, durante a gravidez e a amamentação8.
Para identificar a infecção pelo vírus HIV, são realizados testes de diagnósticos no sangue11.
O Teste imunoenzimático Elisa, teste sorológico mais utilizado para diagnosticar a presença do vírus, identifica a presença de anticorpos contra o HIV no sangue do paciente. Se em uma amostra não for encontrado nenhum anticorpo, o resultado negativo é fornecido ao paciente, acompanhado de aconselhamento pós-teste. Caso seja detectado algum anticorpo anti-HIV no sangue, será realizado outro teste adicional. Os seguintes testes confirmatórios são usados8 11:
1. Teste Western blot: exame de custo elevado, onde fragmentos do vírus HIV são identificados.
2. Teste de imunofluorescência indireta para o HIV-1: diagnostica através da detecção de anticorpos anti-HIV.
Se o teste confirmatório for positivo, o paciente será informado e orientado a realizar um teste confirmatório com uma nova amostra3.
Em populações que residem em local de difícil acesso, gestantes que não fizeram acompanhamento pré-natal e em situações de acidentes de trabalho, é utilizado também o teste rápido. Este teste detecta a presença de anticorpos anti-HIV na amostra de sangue do paciente em até 30 minutos8.
Um indivíduo portador do HIV pode ter um teste negativo se estiver dentro da “Janela imunológica”, ou seja, no intervalo entre a infecção pelo vírus e a detecção de anticorpos anti-HIV no sangue através de exames laboratoriais. Normalmente, para a infecção pelo HIV este período está compreendido entre duas e oito semanas11.
No Brasil, estes testes são produzidos por Biomanguinhos/Fiocruz e são realizados gratuitamente em Centros de Testagem e Aconselhamento (CTA) e em outras unidades das redes públicas de saúde, conforme norma definida pelo Ministério da Saúde e com produtos registrados na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA/MS) e, por ela controlados11.
2.2 – História epidemiológica da doença
A Aids foi descoberta em meados de 1981, através dos casos descritos no semanário médico americano “Morbidity and Mortality Weekly Report” do Centers for Disease Control and Prevention (CDC)7. Estes casos ocorreram nos EUA, Haiti e na África Central, nos anos de 1977 e 19783 12. No entanto, segundo Mirko Grmek, o mais antigo doente europeu diagnosticado foi um marinheiro inglês falecido em 1959 em Manchester. O diagnóstico foi confirmado pela presença de DNA do vírus HIV nas células encontradas em amostras de tecido de roupas do marinheiro13.
No Brasil, o primeiro caso ocorreu em São Paulo em 1980, e foi classificado como Aids em 19823.
Desde o seu surgimento, a Aids mostrou-se como um relevante problema de saúde pública, exigindo da comunidade científica grande esforço na produção de conhecimento para melhor compreensão da doença e, consequentemente, controle da epidemia14.
No processo de conhecimento da doença, tornou-se fundamental a definição do que deveria ser considerado um caso de Aids após a infecção. A primeira definição de caso de Aids em adultos no mundo foi estabelecida pelos Centers for Disease Control and Prevention (CDC) dos Estados Unidos da América em setembro de 1982, e cuja versão atual foi divulgada em 199315 16.
No Brasil, a primeira definição de caso de Aids estabelecida pelo Ministério da saúde foi elaborada em 1987, baseada no Critério CDC (1985), ou seja, na evidência laboratorial de infecção pelo HIV e presença de doenças indicativas de imunodeficiência. Assim como nos EUA, o critério estabelecido também passou por sucessivas revisões com o objetivo de adequar às condições clínicas e laboratoriais do país 16, com a última publicada em 2004 (denominada MS – 2004 – Caracas).
dois testes de triagem reagentes ou um confirmatório para detecção de anticorpos anti-HIV mais evidência de imunodeficiência – diagnóstico de pelo menos uma doença indicativa de Aids (Anexo 1) e/ou contagem de linfócitos T CD4+ < 350 células/mm3; e/ou (2) Critério Rio de Janeiro/Caracas – existência de dois testes de triagem reagentes ou um confirmatório para detecção de anticorpos anti-HIV mais somatório de pelo menos dez (10) pontos, de acordo com uma escala de sinais, sintomas ou doenças (Anexo 2); ou (3) Critério excepcional de óbito – Investigação epidemiológica inconclusiva mais menção a Aids (ou termos equivalentes) ou menção a infecção pelo HIV (ou termos equivalente), além de doença(s) associada(s) à infecção pelo HIV em algum dos campos da Declaração de Óbito (DO). O quadro 1 resume as principais diferenças entre os critérios CDC 1993 e Ministério da Saúde 200416.
No Brasil, até 2013, eram de notificação compulsória nos sistemas de vigilância do Ministério da Saúde somente os casos de Aids, segundo o critério em vigor, e os casos de infecção por HIV em gestantes e crianças expostas ao risco de transmissão vertical17. No entanto, o Ministério da Saúde anunciou no final de 2013, a inclusão dos
casos de infecção por HIV na lista nacional de doenças de notificação compulsória18.
Quadro 1 – Critérios de definição de caso de AIDS MS – Brasil e CDC – USA.
Condição definidora Critério de definição de caso de AIDS
CDC 1993 Ministério da saúde 2004
CD4 < 200 células/mm3 < 350 células/mm3
Doenças definidoras Lista de doenças oportunistas. Inclui tuberculose pulmonar, coccidioidomicose e pneumonia
bacteriana recorrente.
Lista de doenças oportunistas. Inclui a reativativação de
doença de chagas.
Pontuação - ≥ 10 pontos.
Pontos atribuídos a sinais, sintomas ou doenças indicativas (Critério Rio de Janeiro/Caracas -1992) Excepcional
de Óbito
- Critério excepcional de óbito: Menção à AIDS na DO
(mesmo sem comprovação laboratorial) e óbito por causa não externa
Após a descoberta da Aids, em 1981, sem um medicamento capaz de promover a cura e de controlar a evolução da doença e sua ação devastadora sobre as células de defesa do organismo, os pesquisadores concentraram esforços na busca de um caminho para conter a multiplicação do vírus e seus efeitos. Mas somente em 1987, começou a ser comercializado o primeiro medicamento que demonstrou alguma eficácia no tratamento da Aids, a azidotimidina (AZT) 3 19 20.
Para melhor entendimento da ação dos medicamentos antirretrovirais, é importante compreender o ciclo de vida do HIV, que pode ser visualizado na figura 121.
Figura 1 - Ciclo de vida do vírus HIV
Apesar de ter representado importante avanço no momento da sua descoberta, o uso somente do AZT teve impacto discreto na evolução da doença. Para obter melhores resultados os pacientes passaram a ser tratados concomitantemente com profilaxias para infecções oportunistas19 20.
A partir de 1991, outros medicamentos da mesma classe do AZT surgiram, e foram usados posteriormente em terapia dupla, obtendo assim resultados mais satisfatórios. Estes primeiros medicamentos que surgiram são classificados como inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRN). Eles atuam no organismo impedindo que o material genético do HIV (RNA) seja utilizado pela enzima transcriptase reversa para construir o DNA do HIV. Atualmente os medicamentos existentes desta mesma classe são: Abacavir, Didanosina, Estavudina, Lamivudina,
Somente a partir de 1995, quando surge uma nova classe de medicamentos classificados como inibidores de protease (IP), houve uma grande revolução no tratamento. Descobriu-se, nessa época, que ao combinar drogas com atuação em diferentes fases do ciclo de replicação do HIV, era possível controlar o vírus. O uso dos IP’s em conjunto com os ITRN’s, marcou o início da era HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy ou terapia antirretroviral altamente potente). Surge o conceito de “coquetel” e a Aids se torna potencialmente uma doença crônica. Os inibidores de protease bloqueiam a ação da enzima protease, impedindo a produção de novas cópias de células infectadas pelo vírus HIV. Atualmente são eles: Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir/r, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Amprenavir e Tipranavir19 20.
Além destes, outra classe de medicamentos, que são os inibidores da transcriptase reversa não-análogos de nucleosídeos (ITRNN) passou a fazer parte da combinação, chamada de HAART. Esta classe de medicamentos age, assim como os ITRN, bloqueando a ação da enzima e a multiplicação do vírus. São eles: Efavirenz, Nevirapina, Etravirina, Delovirdina e Rilpivirina, porém somente os três primeiros são comercializados no Brasil19 20.
Mais recentemente, surgiram outras classes de medicamentos: inibidores de fusão (Enfuvirtida) – que impedem a entrada do vírus na célula, e, consequentemente a sua reprodução; inibidores da integrase (Raltegravir) – que bloqueiam a atividade da enzima integrase, responsável pela inserção do DNA do HIV no DNA humano, e, desta forma, inibe a replicação do vírus e sua capacidade de infectar novas células; e inibidores de co-receptor CCR5 (Maraviroc)19 20.
Os antirretrovirais são utilizados em combinação de pelo menos três medicamentos, a partir da era HAART: dois Inibidores da Transcriptase Reversa Análogos de Nucleosídeos (ITRN) associados a um Inibidor de Transcriptase Reversa Não-análogo de nucleosídeos (ITRNN) ou a um Inibidor da Protease reforçado com Ritonavir (IP/r)19 20.
Devido sua complexidade, o tratamento necessita de acompanhamento médico para avaliar as adaptações do organismo, assim como os possíveis efeitos colaterais e dificuldades em aderir ao tratamento em alguns casos19 20.
A terapia antirretroviral impede a multiplicação do vírus no organismo, mas não elimina o HIV do indivíduo totalmente. Ela ajuda a evitar o enfraquecimento do sistema
quem tem Aids19 20. Isto ocorre porque os medicamentos agem somente nas células T ativas, e o vírus ataca tanto as células ativas como as inativas. À medida que as células T inativas tornam-se ativas, começam a se reproduzir e a replicar o vírus, e, é por isso que o indivíduo em uso desses antirretrovirais deve fazer uso do medicamento ininterruptamente. Estudos recentes têm renovado a esperança de uma possível cura para os pacientes infectados pelo HIV, através da utilização de um medicamento capaz de despertar as células T adormecidas (Vorinostat), e, com isso, as cópias do vírus escondidas ficam vulneráveis à ação dos antirretrovirais. Este medicamento teve sua venda autorizada pelo governo norte-americano, em 2006, para tratar o linfoma cutâneo de células T, um câncer do sistema imunológico, mas recentemente passou a ser usado em pesquisas com células de pacientes infectados pelo HIV2223 24.
No Brasil, o acesso universal a terapêutica antirretroviral está instituído em Lei desde 1996 (Lei 9.313/96). Para definir os parâmetros para tratamento foi instituído o comitê assessor para terapia antirretroviral. Os documentos contendo as recomendações para terapia antirretroviral são revisados anualmente por especialistas de todo o país e são chamados de consensos terapêuticos. Tratam, de forma técnica, a utilização de medicamentos antirretrovirais e outros cuidados com o paciente3 20. Desde 1996, apenas esquemas HAART são preconizados20. A terapia deve ser ainda combinada, nestes casos, com quimioprofilaxia para as doenças oportunistas: Pneumonia por Pneumocystis jiroveci (P.carini) quando CD4<200 células/mm3 ou candidíase oral ou febre indeterminada com mais de duas semanas de duração ou doença definidora de Aids, toxoplasmose quando CD4<100 células/mm3 e presença de IgG anti-toxoplasma9.
No último consenso divulgado em dezembro de 2013, foram preconizadas as seguintes diretrizes de tratamento: indicação do início do tratamento para, além dos sintomáticos e gestantes, as pessoas assintomáticas com contagem de linfócitos T-CD4+ abaixo de 500 células/mm3- e não mais abaixo de 200 – e acima de 500 células/mm3, quando coinfectados por hepatite B, com indicação de tratamento. Devem ser ainda considerados para o início do tratamento pacientes com doença cardiovascular estabelecida ou risco cardiovascular elevado ou neoplasias não definidoras de Aids com indicação de quimioterapia ou radioterapia, independente do status imunológico e indivíduos com carga viral do HIV acima de 100.000 cópias/ml. Há ainda a recomendação para início de HAART para todas as pessoas vivendo com HIV/AIDS, independente da contagem de linfócitos T-CD4+, como medida de prevenção da
As medidas adotadas no novo consenso visam a reduzir as ocorrências de infecções associadas à Aids e minimizar a transmissão do vírus9. Antes da publicação deste, vigoravam as diretrizes publicadas no consenso 2008: recomendação de início do tratamento para indivíduos assintomáticos com contagem de linfócitos CD4 entre 200 e 350 células/mm, e indicação de início de HAART para indivíduos assintomáticos com contagem de linfócitos T-CD4+ menor ou igual a 200 células/mm3 e para os sintomáticos, incluindo sintomas e manifestações clínicas associadas à imunodeficiência relacionada ao HIV, mesmo quando não definidoras de AIDS, independente dos parâmetros imunológicos, combinado com quimioprofilaxia para doenças oportunistas3
20;
2.3 –
Contextualização da epidemia brasileira no cenário atual e seus
desafios
Passados 30 anos, o país apresenta atualmente uma epidemia estável e concentrada nos grandes centros urbanos, onde também estão as maiores proporções de casos de Aids nas populações em situação de maior vulnerabilidade25 26.
A taxa de prevalência da Aids na população geral mantém-se estável em 0,6% desde 2004, sendo 0,4% entre as mulheres e 0,8% entre os homens. No entanto, entre 2009 e 2010, a taxa foi de 5,9% entre usuários de drogas, 10,5% entre homens que fazem sexo com homens (HSH) e 4,9% entre mulheres profissionais do sexo25.
De janeiro de 1980 a Junho de 2012, foram notificados 656.701 casos de Aids no Brasil. Em 2011, a taxa de incidência de casos de Aids em homens foi de 25,9/100.000 habitantes e de 14,7/100.000 habitantes em mulheres. Desde o início da epidemia, a razão de sexos apresentou gradual redução ao longo do tempo, com pequenas oscilações entre 1,4 e 1,7 a partir do ano 2000. Em 1985, para cada 26 casos entre homens havia um caso entre mulher. Em 2011, essa relação foi de 1,7 homens para cada caso em mulheres18 27.
Apesar da taxa de incidência no Brasil ter apresentado uma redução de cerca de 6% entre as macrorregiões do país, ao longo dos últimos 10 anos (2002 a 2011), diferenças significativas podem ser observadas (Figura 2): diminuição de 23,7% na taxa de incidência na Região Sudeste, de 8,3% na Região Sul e de 5,4% na Região Centro-Oeste. No mesmo período, a taxa de incidência de casos de Aids apresentou um incremento de 90,8% na Região Norte e de 49,7% na Região Nordeste18.
Figura 2 – Taxa de incidência de AIDS (por 100.000 hab.), segundo região de residência por ano de diagnóstico. Brasil, 2002 a 2011
FONTE: Brasil. MS, 2012.18
NOTA: Casos notificados no Sinan e registrados no Siscel/Siclom até 30/06/2012 e declarados no SIM até 2011.
Entre os anos de 1980 e 2011, foram registrados 253.706 óbitos tendo causa básica definida como “doenças pelo vírus do HIV” (CID10: B20-B24). Considerando o coeficiente de mortalidade padronizado, há uma tendência de queda na mortalidade por Aids no Brasil na última década, com uma média de redução de 1,3% ao ano. No entanto, a mortalidade aumentou no Norte e Nordeste, diminuiu no Sudeste, Sul e Centro-Oeste, com intensidades diferentes (Figura 3). A Região Sudeste apresenta uma queda anual de 3,5%; o Sul, de 0,4%; e o Centro-Oeste, de 0,2%18
Figura 3 – Coeficiente de mortalidade por Aids padronizado segundo região de residência e ano do óbito. Brasil, 2002 a 2011
Estimativas do início de 2012 indicam que, cerca de 630.000 pessoas entre 15 a 49 anos vivem com HIV/AIDS no Brasil, e, aproximadamente 255.000 indivíduos não conhecem seu status sorológico. A cobertura do teste HIV na população brasileira passou de 28% em 2004 para 37% em 2008, sendo maior entre as mulheres por causa da testagem durante o pré-natal/parto e nos subgrupos populacionais em situação de vulnerabilidade 25.
O número de pessoas em uso de antirretroviral passou de 125 mil para 217 mil, de 2002 para 2011. O SUS distribui medicamentos em 716 unidades dispensadoras, incluindo os mais recentemente desenvolvidos no mundo (enfuvirtida, darunavir, raltegravir, etravirina e maraviroque)25.
Muitos avanços já foram alcançados no controle da epidemia, além da evolução dos tratamentos antirretrovirais, como: ações de prevenção, conquista de direitos aos portadores de HIV/AIDS, entre outros. Estes avanços resultaram em uma melhora significativa na qualidade de vida destes indivíduos, aumento no tempo de sobrevida, redução da incidência de doenças oportunistas e, por conseqüência, a necessidade de internação hospitalar3 25.
No entanto, ainda há muito a fazer. A precocidade do diagnóstico e a adesão ao tratamento são frentes que precisam de esforços redobrados, evitando a progressão da doença, e, possivelmente a necessidade de internação. Não é rara a ocorrência de óbitos relacionados à Aids,provavelmente por detecção tardia, assim como a resistência viral devido à falta de adesão26.
Nos Estados Unidos um estudo realizado com 7.073 pacientes concluiu que indivíduos aderentes à terapia tinham uma probabilidade 40% menor de serem internados do que os não aderentes (Odds Ratio (OR) = 0,57, p < 0,001). O estudo mostrou também que pacientes com esquemas com somente um comprimido por dia eram mais propensos a chegar a um limite de adesão de 95% do que os que receberam três ou mais comprimidos por dia (OR=1,59, p < 0,001). E, ainda, eram 24% menos propensos a serem internados se comparados aos os pacientes que receberam três ou mais comprimidos por dia (OR = 0,76 , p < 0,004)28.
2.4 – Internações
Estudos realizados nos Estados Unidos encontraram associação positiva entre a pobreza e o desemprego com as taxas de internação29 30. No Canadá, indivíduos com
menor renda e com mais necessidade de serviços de saúde usaram mais serviços hospitalares31-33. No entanto na Espanha não foi encontrada desigualdade nas internações hospitalares entre classes sociais34. Não fica claramente informado nestes estudos se foram realizados somente em hospitais da rede pública ou se inclui a rede privada.
A internação hospitalar pode ser considerada como um importante objeto de estudo, tendo em vista seu papel relevante na assistência e seu alto custo para os programas de saúde pública. Entender os fatores que estão associados às internações é fundamental para um melhor planejamento de ações e controle preventivo35.
O sistema de saúde brasileiro é composto pelo SUS (através de financiamento público) e pela Medicina suplementar – convênios, seguros e medicina privada. O SUS, por princípio, deve assistir à população brasileira de forma universal. No entanto, na prática, sua cobertura varia de lugar para lugar no país e entre grupos sociais36. A medicina suplementar não é pautada em princípios equitativos, e, sim, segundo a lógica do mercado35.
Um estudo realizado no Brasil com dados informados na Pesquisa Nacional por Amostra de Domicílios (PNAD/1998), inquérito populacional realizado anualmente pelo Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE), analisou os dados de 17.956 internações clínicas e cirúrgicas ocorridas em unidades públicas e privadas. Foi encontrada associação positiva entre menor renda e chance de se internar, quando utilizado um modelo ajustado por variáveis que caracterizam “necessidade de saúde” e “fatores capacitantes”35, corroborando com estudos realizados nos Estados Unidos29 30 e Canadá 31-33. As variáveis utilizadas no estudo brasileiro para caracterizar “necessidade de saúde” foram: estado de saúde auto-avaliado, restrição de atividades habituais por motivo de saúde, ter estado acamado por motivo de saúde e presença de doenças crônicas. E as variáveis utilizadas para avaliar “fatores capacitantes” foram: ter direito a algum plano de saúde, ter serviço de saúde de procura regular e área de moradia urbana ou rural35.
Como as pessoas infectadas pelo HIV estão vivendo mais, as complicações não infecciosas e as comorbidades têm aumentado. Um estudo realizado por Akgun e colaboradores identificou que as doenças não relacionadas à Aids representam a maioria das internações em unidades de terapia intensiva (UTI), em contraste com épocas anteriores ao HAART. Antes, os pacientes internados na UTI eram em sua maioria
recentes mostram que mais da metade das admissões de pacientes HIV(+) nas UTI’s foram por diagnósticos não relacionados à Aids37.
Na terceira década de epidemia, o envelhecimento imunológico acelerado dos indivíduos infectados pelo HIV traz desafios a serem enfrentados, devido à ocorrência prematura de comorbidades relacionadas à idade, levando muitas vezes à internação hospitalar. O aumento da incidência e prevalência de comorbidades não definidoras de Aids refletem uma complexa interação entre infecção por HIV, toxicidade das terapias antirretrovirais e os fatores de risco tradicionais, como tabagismo e história familiar, assim como o envelhecimento natural38.
2.4.1 – Internações no SUS
As unidades hospitalares participantes do SUS (públicas ou particulares conveniadas) enviam as informações das internações efetuadas através da Autorização de Internação Hospitalar (AIH) para os gestores municipais (se em gestão plena) ou estaduais (para os demais). Estas informações são processadas no Departamento de Informática do Sistema Único de Saúde (DATASUS), gerando os créditos referentes aos serviços prestados e formando uma valiosa base de dados, contendo dados de grande parte das internações hospitalares realizadas no Brasil39.
De acordo com os dados do DATASUS, no ano de 2011, ocorreram 11.281.571 internações hospitalares, sendo as doenças infecciosas e parasitárias responsável por 8,14% destas (918.804). As internações por doença causada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) representaram 3,5% do total de internações por doença infecciosa e parasitária (32.268 internações)39.
2.4.2 – Internações no SUS por HIV/AIDS:
Estudo realizado sobre a assistência aos pacientes com HIV/AIDS no Brasil confirmou o bom desempenho em relação à política de distribuição de antirretrovirais. No entanto, o acesso ao tratamento de doenças oportunistas foi considerado deficitário. O custo médio dos valores pagos pelo Sistema Único de Saúde nas internações por Aids variou, aproximadamente, entre R$550,00 e R$700,00, de 1998 a 200440.
1998 e 2004). No entanto, há crescimento considerável na região Sul, enquanto a região Sudeste apresenta declínio neste mesmo período como pode ser observado na figura obtida no referido estudo40 (Figura 4).
Figura 4 – Distribuição das internações por AIDS no SUS por macrorregiões. Brasil, 1998-2004.
Fonte: Portela MC et al.40
Apesar do total de internações por HIV/AIDS não ter se modificado ao longo dos anos, dentre os indivíduos em uso de antirretroviral, houve um decréscimo no número de internações40 41. Segundo dados do Ministério da Saúde, de 2000 a 2010 a taxa de incidência das internações dentre os pacientes em uso de antirretroviral, passou de 39,8% para 17,9%42.
2.5 – Estudos de avaliação das internações em pacientes HIV (+):
Dentre os estudos avaliando as internações de pacientes HIV(+), alguns utilizaram o método de Kaplan-Meier e o modelo de Cox6 43 para a predição dos fatores de risco, enquanto outros estimaram o risco através do modelo de regressão de Poisson43 44 ou do modelo binomial negativo45.
Nos Estados Unidos, um estudo foi realizado com dados de 11.645 adultos acompanhados em quatro centros de acompanhamento para HIV(+), entre 2001 e 2008. Destes pacientes, 4.423 (38%) tiveram pelo menos uma internação no período avaliado,
negativo, o estudo revelou uma redução na taxa de incidência de internação por doença definidora de Aids de 6,7 para 2,7 por 100 pessoas/ano, aumento no risco de internação por doenças cardiovasculares (1,07 [1,03, 1,11]) e uma ligeira redução ou estabilidade no risco de internação por doenças infecciosas não definidoras de Aids (0,98 [0,96, 1,00]), doenças psiquiátricas (0,96 [0,93, 1,00]) e gastrointestinais/fígado (0,96 [0,92, 1,00]). Foram associados a uma maior taxa de incidência de internação na maioria das categorias de diagnósticos avaliados: idade ≥ 50 anos (27d idade ≤ 35 anos), negros, mulheres, usuários de drogas injetáveis e estratos mais baixos de contagem de CD445.
Em Portugal, os cofatores sexo masculino, idoso, grande número de enfermidades diagnosticadas e pneumonia foram associados à mortalidade por HIV nas internações dos pacientes registrados nas bases de dados hospitalares de 2005 a 2007 usando modelo de Cox com fragiligidade46.
Outro estudo norte americano, realizado em Nova York, avaliou uma coorte prospectiva de usuários de drogas ilícitas que freqüentavam um programa de tratamento no Hospital Montefiore no Bronx, testados para o HIV entre 1996 e 2000, revelou, usando regressão de Poisson, taxas de internação mais altas nas mulheres do que nos homens independente do status sorológico. Além disso, sexo feminino e contagem de CD4 abaixo de 200 cel./mm3 foram identificados como fatores de risco para as internações relacionadas ao HIV como para as internações por qualquer causa no grupo de usuários de droga HIV (+)44.
Em um estudo realizado em Calgary, no Canadá, para determinar a freqüência e as razões das hospitalizações em pacientes HIV (+) entre 1995 e 2003, os autores observaram que os indivíduos HIV positivo foram hospitalizados duas vezes mais do que a população geral e apresentaram mediana de permanência de cinco dias contra três dias para população geral. A mortalidade hospitalar foi de 9,1 vs 1,3 por 100 admissões, respectivamente. Apesar disso, as taxas de hospitalizações entre os pacientes HIV (+) caíram de 1995 para 2003 em 58%. As internações por causa não relacionadas à Aids aumentaram em 42% enquanto que as internações por causa relacionada caíram de 12% para 3% em 2003. Os cofatores mais fortemente associados à internação em pacientes HIV foram: baixa contagem de CD4, Aids e não uso de HAART. O modelo utilizado para estimar as associações não estava disponível na publicação47.
Na Austrália, um estudo descreveu as taxas de incidência das internações em pacientes HIV (+) de 1999 a 2007 e estimou os fatores associados às internações, ao
incidência de internação nesta população foi de 59 por 100 pessoas-ano e as internações não relacionadas à Aids foram mais freqüentes do que as relacionadas. Através do modelo de regressão de Poisson com efeito aleatório, idade avançada e maior tempo de infecção do HIV foram fortemente associados à admissão hospitalar. Os cofatores associados a um tempo de permanência maior, identificados pelo modelo misto generalizado com função de probabilidade de Poisson foram: baixa contagem de CD4, idade avançada e hepatite C. A mortalidade foi associada a um maior número de internações, estimadas pelo modelo de Cox43.
No Brasil, Ribeiro, 2012, avaliou a ocorrência de eventos mórbidos graves durante internações hospitalares em pacientes HIV (+) entre 2000 e 2010. Um dos objetivos foi estimar as taxas de incidência dos eventos mórbidos graves relacionados ou não à AIDS registrados na saída da internação do paciente. Foi usada a regressão de Poisson ajustando a correlação dentro dos indivíduos por equações generalizadas. Os resultados revelaram que a restauração imune, em função do uso do HAART, reduziu de forma eficaz os eventos mórbidos relacionados ou não à AIDS visto que todas as taxas apresentaram queda no período avaliado e a baixa contagem de células CD4 foi associada a uma maior taxa de incidência nos eventos6. Numa segunda avaliação, o tempo decorrido entre o diagnóstico de HIV (+), a partir de 2000, até a 1ª internação por qualquer causa foi estimado pelo método de Kaplan-Meier. Para identificar os fatores associados à 1ª internação foi utilizado o modelo de Cox. Dentre os 1512 pacientes incluídos na análise, 564 (37%) tiveram pelo menos uma internação e o tempo mediano até a primeira internação foi de aproximadamente nove anos após o diagnóstico da infecção pelo HIV. Dentre os cofatores avaliados, baixa contagem de células CD4 e não uso de antirretroviral foram os fatores que mais fortemente se associaram com a ocorrência de internação. Além desses, o não uso de profilaxias e vacinas, sorologia para hepatite C positiva, idade avançada e baixa escolaridade, também se mostraram como fatores de risco para a ocorrência da primeira internação6.
3.
Justificativa
Muitos avanços já foram alcançados na busca pelo conhecimento e combate à Aids, que hoje é considerada uma doença mais crônica do que letal. Com a evolução dos tratamentos, a população infectada pelo vírus HIV teve a sobrevida aumentada, e, atualmente, o grande desafio é que estas pessoas vivam com mais qualidade, adoecendo e internando menos.
De um modo geral, poucos estudos avaliaram internações em indivíduos HIV(+), a maioria deles avaliou fatores associados a maiores taxas de internação, não considerando o tempo até a sua ocorrência, com exceção do estudo realizado por Ribeiro na mesma coorte, que, no entanto, avaliou uma base de dados menor, com período e objetivos diferentes deste estudo6.
A data da sorologia do HIV apesar de ser muitas vezes imprecisa e de difícil obtenção, em especial em bases nacionais, determina o momento em que o indivíduo toma ciência do seu estado, podendo assim, através de um acompanhamento médico regular, evitar desfechos desfavoráveis decorrentes da infecção.
Uma análise dos fatores associados à ocorrência de internações considerando o tempo da sorologia positiva até a sua ocorrência possibilita um melhor entendimento das internações por causas definidoras ou não de Aids, contribuindo para uma melhor realocação de esforços e recursos no planejamento das ações relevantes a fim de evitar ou postergar as internações.
4.
Objetivos
4.1 – Objetivo Geral
Avaliar os principais fatores associados ao risco do indivíduo soropositivo se internar pela primeira vez por grupos de causas, a partir da data da primeira sorologia positiva para HIV.
4.2 – Objetivos específicos
Descrever o tempo mediano para a ocorrência da primeira internação geral e segundo cada um dos fatores de interesse;
Estimar a probabilidade de ocorrer a primeira internação até o primeiro, quinto e décimo ano após a detecção da infecção pelo HIV;
Estimar o risco relativo (Hazard Ratio) de internar pela primeira vez para os principais fatores associados;
Comparar os métodos paramétrico e semiparamétrico para estimar o risco de internar pela primeira vez;
Avaliar as abordagens de análise de sobrevida clássica (coorte fechada) e por processo de contagem (coorte aberta);
Avaliar os principais fatores associados ao risco de internar pela primeira vez por doença definidora de Aids (MS 2004), por doença não definidora, por causas externas ou de vir a óbito sem internação após a 1ª sorologia positiva.
5.
Materiais e Métodos
5.1 – População de estudo
O Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas (INI/IPEC), unidade da Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ), foi o primeiro e único hospital do País a ser criado com o objetivo de desenvolver pesquisa. O instituto é referência na prestação de assistência aos portadores de doenças infecto-parasitárias no Rio de Janeiro, sendo um hospital de pequeno porte com, atualmente, 25 leitos, que realiza por ano, cerca de 65 mil consultas médicas e 550 internações, sendo aproximadamente 18 mil consultas e 150 internações em Aids.
Após o surgimento da Aids, o INI/IPEC passou a prestar assistência aos portadores da infecção pelo HIV, desenvolvendo infraestrutura adequada a estes pacientes. Paralelamente a organização da assistência, a pesquisa em HIV/AIDS também foi se estruturando, e, tornou-se uma das principais linhas de pesquisa da instituição. Desde 1998, o INI/IPEC mantém um banco de dados de indivíduos HIV+ atendidos na instituição com a finalidade de estimular a realização de pesquisas. Este banco contém dados dos pacientes atendidos na instituição desde 1986 até os dias atuais e dispõe de informações sociodemográficas, epidemiológicas, laboratoriais e clínicas, atualizadas periodicamente.
Para a construção do banco de dados foi elaborado um formulário de transcrição dos dados do prontuário para a revisão retrospectiva para inclusão do indivíduo e outro para atualização dos dados após os atendimentos assistenciais. Um manual de instruções de preenchimento foi elaborado para uso dos revisores.
Antes da coleta de dados, os formulários foram pré-testados e os revisores foram treinados, sendo supervisionados por médico infectologista.
Ao finalizar a coleta retrospectiva, os pacientes passaram a ser incluídos na base de dados à medida que identificados nas consultas ambulatoriais ou internação, por meio do seu cadastro no programa HIV/AIDS ou pelo código internacional de doenças (CID) a ele atribuído. Os formulários de inclusão e atualização dos pacientes passaram por diversas versões para aprimoramento da coleta dos dados, as versões atuais estão nos anexos 3 e 4.
A elaboração e manutenção inicial deste banco de dados foram realizadas com o financiamento parcial da Coordenação Nacional de DST/AIDS (UNESCO Projeto nº
914/BRA/59. FENSPTEC processo 99047). A descrição detalhada de toda a elaboração do banco está disponível em outra publicação48.
Entre 1986 e 2011, foram cadastrados no INI/IPEC 4.947 pacientes infectados pelo HIV ou com AIDS, o que representa aproximadamente 5,5 % dos 90. 220 casos de AIDS notificados no Estado do Rio de Janeiro até 201118.
5.1.1 – Critérios de inclusão
Foram elegíveis para a participação deste estudo, indivíduos com diagnóstico da infecção pelo HIV entre 01/01/1996 e 31/12/2010, realizado no INI/IPEC ou em outra instituição, com idade igual ou superior a 18 anos no momento do diagnóstico (3.148 pacientes).
5.1.2 – Critérios de exclusão
Foram excluídos do estudo indivíduos sem data de sorologia (10 pacientes), pacientes cuja primeira sorologia positiva ocorreu no dia ou durante a primeira internação (125 excluídos), pacientes com uso de antirretroviral prévio (não HAART – 372 casos excluídos); e pacientes para os quais o INI/IPEC não fosse considerada sua principal fonte de cuidados do HIV (133 pacientes). Ao final do processo restaram na análise 2.508 indivíduos.
5.2 – Variáveis de interesse
O desfecho principal avaliado neste estudo foi o tempo decorrido entre a sorologia positiva para o HIV e a primeira internação, realizada no INI/IPEC ou em outra instituição, após o 1º resultado HIV (+), até 31/12/2011. Não foram consideradas internações realizadas exclusivamente para investigação diagnóstica e de Hospital-dia.
Foi avaliada a associação do desfecho com os seguintes fatores: sexo, escolaridade, raça/cor, idade na data do primeiro HIV(+), ano de diagnóstico, via de transmissão, 1º CD4 e 1ª carga viral (até 12 meses após o 1º HIV), CD4 nadir ( menor valor antes da internação), presença de doença definidora (critério MS 2004 – sim/não), HAART (sim/não), profilaxia para doenças oportunista (sim/não), vacina (sim/não – após diagnóstico de HIV positivo), sorologia positiva para hepatite viral B crônica ou não (HBV: sim/não – excluindo apenas sorologias positivas por vacinação) e sorologia
hepatites B ou C, diabetes, doenças cardiovasculares, neoplasias, doença renal e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).
Na definição das variáveis, em que havia necessidade de avaliação das datas de ocorrência, foram feitas as seguintes considerações: 1º CD4, CD4 nadir e sorologias HBV e HCV – considerados somente quando a data do exame era anterior ou no mesmo dia da internação. HAART, profilaxia para doenças oportunista e vacina – considerados quando ocorridos antes da 1ª internação. Presença de doença definidora e presença de comorbidades – consideradas quando ocorridas antes ou durante a internação avaliada.
Para a variável profilaxia foi considerada a realização de pelo menos uma dentre as profilaxias: candidíase, citomegalovirose, criptococose, herpes, histoplasmose, isosporíase, micobacteriose atípica, pneumocistose, toxoplasmose e tuberculose. Para a realização de vacina, foi considerado qualquer esquema vacinal posterior à sorologia positiva para HIV.
Na avaliação das internações por qualquer causa, os indivíduos que foram a óbito sem registro de internação prévia foram considerados internação na data do óbito, exceto os óbitos por causa externa. Essas considerações foram realizadas, devido à possível necessidade de internação não efetivada. E, para avaliação das associações com este desfecho, os fatores “Presença de doença definidora” e as “Comorbidades” não foram testados, devido à possibilidade de serem, em algumas circunstâncias, a própria causa de internação.
Na avaliação das internações por grupos de causa, foram consideradas as seguintes causas: internação por causa definidora de Aids, por causa não definidora, por causas externas e óbito sem internação, exceto os por causa externa.
Os pacientes que não tiveram nenhuma internação até a data do término do estudo ou foram à óbito sem internar por causa externa foram censurados, respectivamente na data do último atendimento ou na data do óbito.
5.3 – Análise estatística
Para a análise descritiva dos dados foram elaboradas tabelas e gráficos com a distribuição de frequência simples e relativa das variáveis de interesse para o estudo.
O tempo decorrido da primeira sorologia positiva até a primeira internação foi descrito através de análise de sobrevida. O tempo na análise de sobrevida pode ser avaliado através de duas abordagens: clássica e processo de contagem. A abordagem
clássica permite analisar o tempo de sobrevida assumindo que todos os pacientes começaram a ser observados juntos no tempo zero (coorte fechada), enquanto que na abordagem por processo de contagem os momentos de entrada e saída da coorte são considerados na análise (coorte aberta).
As funções de sobrevida, as medianas do tempo decorrido da sorologia positiva até a primeira internação por qualquer causa e as probabilidades de ocorrer internação até o primeiro, quinto e décimo ano após a detecção da infecção pelo HIV foram estimadas utilizando o método de Kaplan-Méier, tanto pela abordagem clássica como por processo de contagem. Para comparar as funções de sobrevida das categorias das variáveis avaliadas foram utilizados os testes Log-Rank e/ou Peto49, apenas na abordagem clássica, uma vez que estes testes, na abordagem por processo de contagem, não estão disponíveis na biblioteca survival do software R.
Para estimar associação entre o tempo para primeira internação por qualquer causa e as covariáveis de interesse, tanto em modelo simples (bivariado) como em modelo múltiplo (multivariado), foram utilizados modelos paramétrico (Weibull) e semiparamétrico (modelo de riscos proporcionais – Cox), com o intuito de avaliar qual deles melhor ajusta os dados49. O modelo paramétrico foi estimado apenas pelo processo clássico de contagem do tempo, devido a não implementação do processo de contagem na biblioteca survival do software R. Enquanto que, o modelo semiparamétrico foi estimado considerando o tempo através das abordagens clássica e por processo de contagem. As distribuições de probabilidade mais utilizadas para o ajuste do tempo de sobrevida no modelo paramétrico são: exponencial, log-normal e Weibull. Na distribuição exponencial a função de risco é constante, e, portanto, estaríamos supondo que o tempo até a internação não varia ao longo do tempo e na distribuição Log-normal, a função de risco assume um comportamento decrescente para tempos mais longos. Estas suposições são pouco prováveis para o estudo em questão. O modelo Weibull foi escolhido para modelar o tempo até a primeira internação por ser o mais flexível, permitindo a variação do risco no tempo49.
Para avaliar a associação entre os fatores de interesse e o tempo até a ocorrência de cada evento adotamos a modelagem semiparamétrica de Cox estendido com método da subdistribuição do risco49. Este método tem a vantagem de não supor que os eventos competitivos sejam independentes, o que é bastante razoável para os desfechos analisados. Para estimar o tempo decorrido da sorologia positiva HIV até ocorrência de
externa ou óbito sem internar, como eventos competitivos foram utilizadas funções de incidência acumulada (FIA), também chamadas de subdistribuições. A FIA é uma proporção entre o número de indivíduos que sofreram o evento competitivo de interesse e todos aqueles que não sofreram evento algum até aquele momento49.
Na avaliação por grupos de causa, a cada momento olhamos para um dos eventos como de interesse e os demais como eventos competitivos, ou seja, a ocorrência de um dos eventos exclui a possibilidade de ocorrência do outro. Na modelagem da subdistribuição de riscos, os indivíduos censurados por terem sofrido algum evento competitivo (em relação ao evento analisado) permanecem no banco até o fim do estudo, contribuindo no denominador de forma ponderada, mas à medida que o tempo avança depois que experimentou o desfecho, o seu peso diminui.
Em cada tipo de análise, após o ajuste dos modelos simples, as variáveis que apresentaram associação estatística significante ou limítrofe (p-valor ≤ 0,20) no teste de Wald foram avaliadas para inclusão nos modelos múltiplos. No entanto, como as variáveis “1ª carga viral”, “CD4 inicial” e “CD4 nadir” são variáveis colineares, escolhemos dentre estas três a variável “CD4 inicial” por ser a que apresenta maior associação com o desfecho.
Em cada uma das análises – paramétrica (Weibull) e semiparamétricas (Cox abordagens clássica e por processo de contagem e eventos competitivos) – as variáveis não significativas no teste de Wald (p > 0,05) no modelo saturado (modelo contendo todas as variáveis eleitas para avaliação múltipla) foram sendo excluídas de modo a obter um modelo onde todas as variáveis fossem significativas. Os modelos finais foram comparados com os demais avaliados, usando o teste da razão de verossimilhança ao nível de significância de 5%, obtendo assim um modelo explicativo e parcimonioso, ou seja, aquele que demanda o mínimo de parâmetros a serem estimados com boa explicação da variável resposta 49.
Em todos os casos, os pontos aberrantes foram identificados pelos resíduos deviance e os pontos influentes pelo gráfico do resíduo escore. Após a escolha do modelo paramétrico final (Weibull), o pressuposto de proporcionalidade de cada variável incluída no modelo foi avaliado nos gráficos de Kaplan-Meier. Para os modelos de Cox, além das análises já mencionadas, os resíduos de Schoenfeld foram utilizados para avaliar o pressuposto de proporcionalidade de cada variável incluída nos modelos, uma vez que não estão disponíveis nos pacotes estatísticos para modelos paramétricos.
