DERMATITES BOLHOSAS AUTO-IMUNES
- As células acima da camada basal são ligadas à camada espinhosa pelos desmossomos, ou pontes intercelulares.
- Nos pênfigos, os auto-anticorpos se depositam nos desmossomos e as células se desgarram umas das outras, formando bolhas (pontos de clivagem).
- O diagnóstico da dermatose bolhosa é dado de acordo com a localização da bolha. Além da citologia (presença ou não de acantólise) e dos estudos imunológicos.
- Depois da camada basal, há os hemidesmossomos, onde se localizam as bolhas do penfigóide bolhoso. - As bolhas da dermatite herpetiforme se localizam na sub-lâmina densa.
- Além das bolhas, podem-se formar também, vesículas.
Dermatoses Vésico-Bolhosas Intra-epidérmicas Pênfigo foliáceo clássico (Cazenave) Pênfigo foliáceo endêmico (fogo selvagem) Pênfigo vulgar
Pênfigo vegetante Pênfigo por Ig A Pênfigo paraneoplásico Pênfigo induzido por drogas Dermatoses Vésico-Bolhosas Sub-epidérmicas
Penfigóide bolhoso
Penfigóide das membranas mucosas ou Penfigóide Cicatricial Herpes gestacional ou Penfigóide Gestacional
Dermatose por Ig A linear (variante da dermatite herpetiforme) Epidermólise bolhosa adquirida
Lupus bolhoso
Acantólise
Perda da adesão entre as células da camada espinhosa da epiderme (auto-anticorpos se fixam na camada intra-epidérmica). Sinal de Nikolsky
- Correspondente clínico da acantólise
- Forte fricção com o polegar em área aparentemente sã, próximo à bolha, quando presente, a pele se decola e surge uma superfície úmida, rosada. Não é patognomônico, mas é característico de pênfigo foliáceo. Não sai sangue, pois essa camada não é vascularizada.
:: Dermatoses Vésico-Bolhosas Intra-epidérmicas:
Pênfigo Foliáceo
Pênfigo endêmico: ocorre em adultos jovens e crianças (10 a 30 anos), zonas rurais (próximo a córregos e rios, tribos indígenas), ocorrência familiar.
- América do Sul (Brasil: GO, DF, MT, MS, TO...). - Couro cabeludo, face, regiões médio-torácicas.
Pênfigo de Cazenave: universal, casos isolados (sem focos endêmicos), quarta e quinta década de vida, raramente se generaliza, mais freqüente na Europa.
Pênfigo Foliáceo Endêmico (PFE) - Não se sabe a real etiologia, apesar de ser bastante estudado.
- Quanto mais próximo do foco endêmico, maior a presença de Anticorpos.
Fatores Ambientais:
- focos geograficamente definidos - áreas rurais em colonização
- grande quantidade de insetos do gênero Simulium (Simulium nigrimanum), que poderiam transmitir a doença
Fatores Genéticos: maior ocorrência na consangüinidade; genes. Fatores Imunológicos:
- auto-anticorpos anti-epiteliais contra espaços intercelulares da epiderme (principalmente Ig G4) - desmogleína – 1 (antígeno que compõe os desmossomos)
OBS.: Quem tem o antígeno DRB1, tem um maior risco de desenvolver a doença: HLA-DRB1: 0404; 1402; 1406
Com a seqüência de aa: LLEQRRAA na posição 6774 do DRB1 é quem desenvolve a doença.
Fases do PFE: * Inicial pré-invasiva
- Dura semanas a meses; lesões frustas (poucas lesões). - Corresponde ao pênfigo eritematoso.
- Manchas eritematosas – bolhas flácidas (pois são intra-epidérmicas altas) - Couro cabeludo (DD – dermatite seborréica – lesões escamo-crostosas) - Face em asa de borboleta (semelhante ao lupus); regiões médio- torácicas. - Ardor e queimação.
- Áreas eritematosas e escamo-crostosas. - Sinal de nikolsky quase sempre presente. - Evolução: regressão espontânea permanência como tal invasão para pele
OBS: Sinal de Senear – Usher – lesões eritêmato-descamativas que ocorrem na região malar. * De invasão
- Fase de bolhas.
- Simétrica; geralmente crânio-caudal. - Não dá lesões mucosas.
- Amplas áreas eritematosas e exsudativas. - Escamas laminares (em folhas).
- Sinal de Nikolsky sempre presente. * De Estado
- Indivíduo fica cronicamente com as lesões.
- Antigamente: caquexia, complicações infecciosas – doentes morriam (66%). - Atualmente: uso de corticóides – mortalidade caiu (2-4%).
- Conseqüências do uso de corticóides: verrugas vulgares, escabiose, dermatofitoses (pode ocorrer dermatoses concomitantes, que se superajuntam ao PFE, sob a pele do doente, também por corticoterapia; outro exemplo: dermatoses superficiais).
- Pele totalmente afetada.
- Mucosas sempre poupadas (DD: diferentemente do pênfigo vulgar – bolhas supra-basais. Lesões mucosas em 50-70%. Pênfigo vulgar nunca dá eritrodermia).
Variedades: Eritrodérmica - principal variedade
Herpetiforme - variedade de PFE ou outro tipo de pênfigo Papulomatosa- aspecto vegetante, semelhante à amora
* De Regressão ou de Remissão - Lesões residuais ou resistentes.
- Pele leopárdica- manchas hiperpigmentares.
- Manchas esparsas efelidóides – sinal de bom prognóstico. - Podem ocorrer recidivas - por isso: fase de remissão.
Diagnóstico Diferencial (DD):
Eczema seborréico.
Pênfigos vulgar e vegetante. Dermatite herpetiforme. Penfigóide bolhoso.
Outras eritrodermias (psoríase, dermatite atópica). Diagnóstico:
- Suspeita clínica.
- Citologia: células acantolíticas no assoalho da bolha - teste de Tzanck.
- Histopatologia: clivagem acantolítica subcórnea ou granulosa (bolha intraepidérmica alta com acantólise).
- Imunologia: principalmente imunofluorescência – fluorescência nos espaços intraepidérmicos – devido aos auto-anticorpos. - Imunofluorescência: direta (IFD): pesquisa auto-anticorpos na pele
indireta (IFI): pesquisa auto-anticorpos no soro -Imunoblotting
-Imunoprecipitação Identificam as proteínas -ELISA
OBS.: IFD - observa-se IgG e C3 em 100% dos casos de evolução clínica.
IFI - observa-se IgG em 90-100% dos casos de evolução clínica. (às vezes serve como critério de evolução da doença) Tratamento:
- Qualquer corticóide em doses equivalentes pode ser utilizado.
- Prednisona: 1mg/Kg/dia (máximo: 100-120 mg/dia) e diminuição gradual. - Se resistência, usa-se Triamcinolona.
- 5 mg de prednisona equivalem a 4mg de Triamcinolona. - S/N: Micofenolato mofetil.
- Antibióticos sistêmicos se eventuais infecções secundárias.
- Atenção às complicações da corticoterapia: DM, HAS, osteoporose, obesidade, sinais Cushingóides, úlcera gástrica.
- Doentes com grandes áreas exsudativas: dieta hiperprotéica e hipossódica devido à perda de substâncias pela pele – água e sais minerais.
- Cuidados gerais
- Banhos (ideal em banheiras para evitar infecções secundárias); vaselina sólida após banhos (útil, pois hidrata a pele, além de ser barata).
- Tratar estrongiloidíase profilaticamente – devido a corticoterapia prolongada. Mesmo se o exame der negativo para estrongilóides deve-se tratar profilaticamente, pois pode levar à morte se o paciente for parasitado posteriormente e estiver imunodeprimido pelos corticóides do tratamento.
- Lesões resistentes: infiltração intralesional de Triamcinolona. - Tratar Tbc: tratamento convencional.
Pênfigo Eritematoso
- Forma inicial, pré-invasiva, ou frusta do Pênfigo Foliáceo (eventualmente pênfigo vulgar). - Evolução: regressão espontânea – cura
permanência como tal (benignidade) invasão de toda a pele
Pênfigo Vulgar - Mais raro que o Pênfigo Foliáceo e muito mais grave também.
- Distribuição universal (judeus); quarta sexta décadas de vida.
- HLA-DR4 e DRW6 – antígenos de histocompatibilidade mais envolvidos. - IgG1 e IgG4 – auto-anticorpos patogênicos, principalmente IgG4.
- Início: exculcerações na mucosa oral (50-70%); lesões aftóides (estomatite crônica sem causa, investigar Pênfigo Vulgar). - Bolhas na pele e em mucosas.
- Sinal de Nikolsky sempre presente.
Mucoso: auto anticorpos contra desmogleína-3 (Dsg-3). Pênfigo Vulgar
Vesículas e Bolhas:
- São mais profundas que no Pênfigo Foliáceo. No Pênfigo Foliáceo as bolhas só ocorrem sobre pele eritematosa. - Flácidas (são supra-basais); sobre pele normal ou eritematosa.
- Conteúdo límpido, turvo, hemorrágico.
- Após ruptura: erosões dolorosas (há comprometimento do estado geral; no pênfigo foliáceo isso não ocorre). - Regiões: couro cabeludo, face, axilas, virilhas (áreas intetriginosas).
- Grave, crônico, com períodos de remissões e exacerbações. - Complicação: infecção bacteriana secundária.
- Desnutrição e caquexia podem ocorrer devido à diminuição da ingestão de alimentos por causa de lesões em mucosa oral. - Comprometimento intenso do estado geral.
Diagnóstico:
- No pênfigo foliáceo a bolha é alta; no pênfigo vulgar a bolha é intra-epidérmica baixa (supra-basal), bolha imediatamente acima da camada basal.
- Suspeita clínica.
- Citologia: células acantolíticas.
- Histopatologia: clivagem acantolítica supra-basal ou intraepidérmica baixa (diferente do pênfigo foliáceo). - Imunologia: IgG anti-espaços intercelulares da epiderme.
Tratamento:
- Prednisona: 1-2mg/Kg/dia (máx: 100-200mg/dia) e diminuição lenta.
- Se não melhorar em 7 a 10 dias: associar azatioprina ou ciclofosfamida (outro corticóide associado). - S/N: pulsoterapia com metil prednisolona ou ciclofosfamida.
- Quadros leves ou lesões mucosas resistentes: prednisona + sufona 100mg/dia. - Manutenção e controle do estado geral.
- Cuidados gerais. - Banhos.
- Bochechos com nistatina (lesões orais) – para evitar Cândida nas lesões. - Tratamento profilático para estrongiloidíase.
- S/N: Antibióticos sistêmicos.
Pênfigo Vegetante - As bolhas se rompem e formam lesões vegetantes.
- Variante benigna do pênfigo vulgar (requer menor dose de corticóide; não precisa de associação). - Forma incomum de Pênfigo Vulgar (1-2%).
- Jovens.
- Início na mucosa oral.
- Bolhas flácidas, exulcerações, vegetações, placas verrucosas e hiperpigmentadas. - Ocorre em grandes dobras flexurais e intertriginosas.
Tratamento:
- Semelhante ao tratamento do Pênfigo Vulgar, porém, com doses menores. - Pode-se usar dapsona.
- S/N: infiltrações locais de corticóides (intralesionais).
Pênfigo por IgA - IgA nos espaços intercelulares.
- Erupção vésico-pustulosa.
- Infiltrado neutrofílico com acantólise. - IgA contra componentes epidérmicos. - Meia idade e idosos.
- Associação com outras doenças (Doença de Crohn, infecção por HIV). - Subtipos : -dermatose pustulosa subcórnea (desmocolina-1 nas lesões). -dermatose neutrofílica intraepidérmica (Ag desconhecido)
Diagnóstico:
- clínica - histopatologia
- IFD - IFI
Tratamento:
- Sulfona, pois não responde à corticoterapia (semelhante ao tratamento da Dermatite Herpetiforme). Pênfigo Paraneoplásico
- 1990: descrição inicial.
- Associação com neoplasias (linfo-reticulares principalmente).
- Quadro polimorfo: eritema, escamas, bolhas, erosões, lesões liquenóides. - Grave comprometimento de mucosas.
- Mescla envolvimento intra e subepidérmico.
- IFD: IgG e /ou C3 nos espaços intracelulares e zona de membrana basal. Pênfigo induzido por drogas - 1969: descrição inicial.
- Principalmente causado por: penicilamina e captopril; mas também pode ser causado por: rifampicina, enalapril, nifedipina. - 6 a 12 meses após início do uso da droga.
- Clínica e laboratório de Pênfigo Foliáceo principalmente, mas também pênfigo vulgar. - Auto anticorpos contra desmogleína 1 e/ou 3 (Dsg 1 e/ou 3).
Tratamento - Suspender a droga. - Cuidados gerais.
:: Dermatoses Vésico-Bolhosas Sub-epidérmicas:
Dermatite Herpetiforme (Doença de Duhring Brocq) - Ocorre mais em adultos; em surtos.
- Doença crônica da pele; prurido intenso. - Excepcionalmente afeta mucosas.
- Associação com enteropatia sensível ao glúten (semelhante à Doença Celíaca; o tratamento inclui supressão da ingesta). - Sem comprometimento do estado geral.
- Antígenos de histocompatibilidade envolvidos: HLA-DQ2 (90%) e HLA-DQ8. - Intestino delgado (jejuno): atrofia subtotal ou total (75%).
- Caráter polimorfo: vesículas e bolhas (que são tensas, simétricas, pois são subepidérmicas); pápulas, urticas, placas – lesões densas. - Cotovelos, joelhos, dorso superior, regiões interescapulares, regiões glútea e sacral. (costumam ser simétricas)
- Lesões agrupadas em arcos ou círculos, mas também podem ser isoladas. Histopatologia:
- Não há acantólise, por ser bolha subepidérmica, a acantólise pode ocorrer se a bolha for grande e houver comprometimento da epiderme.
- Epiderme normal acima da bolha (bolha subepidérmica não acantolítica). - Acúmulos de neutrófilos nas bolhas (na derme papilar).
Diagnóstico:
- Imunofluorescência na zona da membrana basal.
- IFD: IgA (depósito não-linear; granular, fibrilar, grumoso, pontilhado). - IDI: negativo (não há anticorpos no soro)
- Complementação: investigar jejuno. DD:
- Pênfigos, penfigóide bolhoso - Erupções medicamentosas - Eritema polimorfo, escabiose - Epidermólise bolhosa adquirida - Dermatose por IgA linear
Tratamento
Dermatose por IgA linear - Muito rara. Variante da Dematite Herpetiforme.
- Pele e mucosas.
- Adulto (início após puberdade ou > 60-65 anos): clinicamente com doença herpetiforme ou penfigóide bolhoso. - Infância (início aos 4 - 5 anos): abrupto, sem comprometimento sistêmico.
- Bolhas tensas (subepidérmicas), com conteúdo seroso ou hemorrágico. - Sobre pele normal ou urticarifome.
- Prurido ausente ou intenso.
- Região perioral ou períneo; mucosa oral e conjuntival. - Ora benigno e auto-limitado, ora perdura até a puberdade. Histopatologia:
- Clivagem dermoepidérmica não acantolítica e infiltração de neutrófilo na derme papilar. - IFD: IgA linear (depositada de forma linear na ZMB).
- IFI: anticorpos circulantes em até 50% dos casos (IgA anti membrana basal circulante – 30-50%). Tratamento
- Prednisona: 1mg/Kg/dia. (Pode associar com colchicina e ciclopiroxolamina) - Prednisona + sulfona: 100 mg para adultos e 2mg/Kg/dia em crianças. - Antissépticos tópicos: evitar infecção.
- Anti-histamínicos VO: para prurido intenso. - Antibióticos sistêmicos, se infecção.
Penfigóide Bolhoso - Comum em idosos.
- Sem predileção por sexo ou raça. - Crônico, remissões e exacerbações. - Estado geral satisfatório.
- Pode afetar mucosas (10-35% geralmente bucal). - Pode sofrer remissão (espontânea).
- Antígenos BP 230 e BP 180 (hemidesmossomo da camada basal). - Bolhas sobre pele normal ou eritêmato-edematosa.
- Bolhas grandes e tensas (líquido claro ou hemorrágico).
- Geralmente não se inicia com lesões mucosas (como no Pênfigo Vulgar).
- Regiões acometidas: região interna das coxas, axilas, tórax, região inguinal, abdômen inferior, face flexora de antebraço.
Diagnóstico:
- Histopatologia: clivagem subepidérmica, não acantolítica; infiltrado com muitos eosinófilos e monócitos. - IFD: C3(100%) e IgG(90%) – depósitos lineares ou em faixa na ZMB.
- IFI: IgG (IgG4) no soro circulante (70%).
- A IFD e a IFI são indispensáveis no DD de Dermatite Herpetiforme. DD:
- Herpes gestacional, penfigóide cicatricial. - Epidermólise bolhosa adquirida.
- LES bolhoso.
- Dermatite herpetiforme, dermatose por IgA linear. - Pênfigo vulgar, eritema polimorfo.
Tratamento
- Prednisona 1mg/kg/dia até controle, com diminuição gradual (em adultos a dose é de 40-60 mg – doses menores que as do pênfigo foliáceo).
- Dapsona 100mg/dia.
- Tetraciclina (2g/dia) + nicotinamida (1,5g) (esta não é tratamento de rotina, é utilizada somente em alguns casos). - Metotrexato (MTX), azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina.
Penfigóide das Membranas Mucosas ou Penfigóide Cicatricial - Idosos e mulheres.
- Raro, crônico, progressivo.
- Principalmente mucosas (oral e ocular – cegueira). - Pele (10-30%) – couro cabeludo e face.
- Bolhas – exulcerações – cicatrização com fibrose – sinéquias (aderências). Diagnóstico
- Histopatologia: clivagem subepidérmica; não acantolítica. - IFD: IgG, IgA e/ou C3/ ZMB.
- IFI: títulos baixos de IgG circulante. DD:
- Pênfigo vulgar - Eritema polimorfo - Líquen plano oral - Gengivite descamativa
- Síndrome de Behcet: uveíte, alterações orais e genitais → (PELiGS)
Tratamento:
- Não responde a corticóide oral.
- Droga de escolha: ciclofosfamida oral (1 a 2mg/kg/dia) - Se não responder, usa-se:
Azatioprina: 100/200 mg/dia Dapsona: 100/150 mg/dia
Herpes ou Penfigóide Gestacional - Raro (1:10.000 a 1:50.000 partos).
- Segundo a terceiro trimestre da gravidez. - Pode recorrer em gestações posteriores. - Bom prognóstico para mãe e para o filho.
- Recém-nascido: lesões cutâneas autolimitadas (10%).
- Antígenos de histocompatibilidade mais comuns: HLA-B8, HLA-DR3 e HLA-DR4. - Prurido intenso.
- Placas eritêmato-urticadas, vesículas e bolhas. - Umbigo - abdômen, regiões glúteas, extremidades. Diagnóstico:
- Histopatologia: clivagem subepidérmica, não acantolítica infiltrado rico em eosinófilos
necrose de queratinócitos basais - IFD: C3 linear é o principal/ ZMB (com ou sem IgG)
- IFI: IgG anti-MB (20%) – IgG1 principalmente – Ag BP2 de 180 KD Tratamento
- Anti-histamínicos VO + corticóide tópico (evita-se somente no fim da gravidez). - S/N: corticóide oral com doses pequenas até o parto.
Epidermólise Bolhosa Adquirida - Rara.
- Auto-imunidade ao colágeno tipo VII. - Bolhas em áreas de trauma e extremidades. - Cicatrizes atróficas e mílio.
- Variantes semelhantes ao Penfigóide Bolhoso e Penfigóide das membranas mucosas. - Pode ou não afetar mucosas.
Diagnóstico:
- Histopatologia: clivagem subepidérmica e infiltrado inflamatório variável. - IFD: IgG/ZMB.
- IFI: IgG anti-membrana “Split Skin”.
OBS: Split Skin: separação dermo-epidérmica com cloreto de sódio, se tiver perto do lado epidérmico é penfigóide bolhoso, se tiver abaixo, é epidermólise bolhosa adquirida.
DD:
- Dermatite herpetiforme - Penfigóide bolhoso
- Penfigóide das membranas mucosas
Tratamento: - Cuidados locais.
