Atualização em Candidíase Invasiva

(1)

Atualização em Candidíase

Invasiva

Vinicius Ponzio

Médico Infectologista do Grupo de Micologia Clínica e Infecção em Transplante da UNIFESP/EPM

Médico da Infectologia Clínica do Hospital Nove de Julho Médico Infectologista do Hospital do Rim

(2)

Martin et al, NEJM 348: 1546-1554, 2003 Bactérias Gram-negativas Bactérias Gram-positivas Fungos N o de ca sos de Se pse 5.000 10.000 15.000 25.000 75.000 150.000 225.000 0 1979 1981 1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001

Sepse em Hospitais, 10 milhões de

pacientes, 1979-2000, E.U.A

Aumento de 207%

(3)

Distribuição das Infecções Fúngicas Nosocomiais

Candida albicans Candida Não-albicans (27%) Aspergillus spp. (8%)

Outras (11%) Outras Hialohifomicoses Feohifomicoses

Etc...

(61%)

Beck-Sague et al. J.Infect Dis.1993;167:1247 Bille et al., Curr Opin Infect Dis.2005;18:314

Infecções por

Candida: 70-90%

das infecções

fúngicas no

hospital!!

19-20%

(4)

Patógenos S. coagul. negativo S aureus Enterococcus spp.

Candida spp.

E. coli Klebsiella spp. P. aeruginosa Enterobacter Serratia spp.

Wisplinghoff et al., Clin Infect Dis. 2004;39:309

Total N=20.978 31,3 (1º) 20,2 (2º) 9,4 (3)

9,0 (4º)

5,6 (5º) 4,8 (6º) 4,3 (7º) 3,9 (8º) 1,7 (9º) UTI N=10.515 35,9 (1º) 16,8 (2º) 9,8 (4ª)

10,1 (3º)

3,7 (8º) 4,0 (7º) 4,7 (5º) 4,7 (6º) 2,1 (9ª) Outros N=10.442 26,6 (1º) 23,7 (2º) 9,0 (3º)

7,9 (4º)

7,6 (5º) 5,5 (6º) 3,8 (7º) 3,1 (8º) 1,3 (9º) ICS/ 10.000 ad. 15,8 10,3 4,8

4,6

2,8 2,4 2,1 1,9 0,9 Porcentagem de ICS

Agentes etiológicos de 20.978 episódios de ICS de

49 hospitais – EUA,1995-2002

(5)

Agentes de

IRAS nos EUA

Magill SS et al, N Engl J Med 370:1198-208, 2014.

 MULTISTATE point  prevalência de IRAS em 183 centros médicos  2009-2010  11.282 pacientes  4% desenvolveram pelo menos 1 IRAS 1º

(6)

EPIC II: 1-dia (2007), prospectivo, estudo de

prevalência de ICS na UTI

Kett DH et al. Crit Care Med.2011;39:665



1.265 UTI – 75 países



14.414 pts

– 51% infectado – 781 ICS  19% de IF



99 candidemias

– 6,9/1.000 pts – 38% misto

Sem diferenças estatísticas

Variável

Gram(+)

Gram(-)

Candidemia

ICS mista

N (%)

420 (53,7)

264 (33,8)

61 (7,8)

38 (4,9)

Mortalidade UTI

101 (42,6)

75 (29,1)

26 (

42,6

)

27 (31,4)

Mortalidade Geral

135 (33,8)

91 (35,3)

26 (

42,6

)

33 (38,4)

Dias UTI

20 (9-43)

21 (8-64)

33 (18-44)

24,5 (11-49)

(7)

SCOPE Brasil: 1º ICS nosocomial

Marra AR et al. J Clin Microbiol.2011;49(5):1866



2007 – 2010, 16 hospitais, 5 regiões



16 hospitais  2.563 pts  5% mista e 49% UTI

(8)

Fonte: CVE-SP. http://www.cve.saude.sp.gov.br/htm/IH/pdf/IH14_DADOS2013.pdf

Hemoculturas positivas em UTIs, 2013, 395

hospitais do Estado de SP – 5.977 agentes

Agentes

N (%)

SCN

1.090 (18)

S. aureus

935 (16)

K. pneumoniae

820 (14)

A. baumannii

798 (13)

Candida spp.

488 (8)

P. aeruginosa

471 (8)

Enterococcus spp.

338 (5)

E. coli

167 (3)

Outras Enterobactéria

528 (9)

Outros

342 (6)

5º

(9)

Agentes de ICS H9J

AGENTE - 2013 N % Klebsiella Pneumoniae 14 18,9 SCN 13 17,6 Acinetobacter baumanni 12 16,2 Candida spp 11 14,9 Pseudomonas aeruginosa 6 8,1 Enterobacter spp 4 5,4 Staphylococcus aureus 2 2,7 Escherichia coli 2 2,7 Stenotrophomonas Maltophilia 2 2,7 Enterococcus spp 2 2,7 Citrobacter freundii 1 1,4 Stenotrophomonas maltophilia 1 1,4 Elizabethkingia meningoseptica 1 1,4 Serratia marcescens 1 1,4 Raoultella planticola 1 1,4 Morganella morganii 1 1,4 Total geral 74 100 AGENTE - 2014 N % Staphylococcus aureus 7 15,2 SCN 7 15,2 Klebsiella pneumoniae 5 10,9 Enterobacter cloacae 5 10,9 Acinetobacter baumanni 5 10,9 Serratia marcescens 4 8,7 Pseudomonas aeruginosa 3 6,5 Candida spp. 3 6,5 Escherichia coli 2 4,3 Enterococcus spp 2 4,3 Streptococcus mitis 1 2,2 Stenotrophomonas maltophilia 1 2,2 Proteus mirabilis 1 2,2 Total geral 46 100 AGENTE - 2015 N % Pseudomonas aeruginosa 10 23,8 Klebsiella pneumoniae 6 14,3 SCN 5 11,9 Candida spp. 5 11,9 Staphylococcus aureus 4 9,5 Enterococcus spp. 4 9,5 Escherichia coli 3 7,1 Acinetobacter baumanni 1 2,4 Klebsiella oxytoca 1 2,4 Stenotrophomonas maltophilia 1 2,4 Morganella morganii 1 2,4 Enterobacter cloacae 1 2,4 Total geral 42 100 4º 4º 4º

(10)

Agentes de ICS H9J

3º Especies 2014-15 N C. tropicalis 3 C. albicans 2 Complexo C. parapsilosis 2 Candida spp. 1

 Só 2 não associadas ao cateter

 Média de idade 58,54 anos SD±24,72

 Média tempo internação 52,53 dias SD±68,02

AGENTE - 2013-215 N % Klebsiella Pneumoniae 25 15,2 SCN 25 15,2 Candida spp 19 11,5 Pseudomonas aeruginosa 19 11,5 Acinetobacter baumanni 18 10,9 Staphylococcus aureus 13 7,9 Enterobacter spp 13 7,9 Enterococcus spp 8 4,8 Escherichia coli 7 4,2 Serratia marcescens 5 3,0 Stenotrophomonas Maltophilia 5 3,0 Morganella morganii 2 1,2 Citrobacter freundii 1 0,6 Elizabethkingia meningoseptica 1 0,6 Raoultella planticola 1 0,6 Streptococcus mitis 1 0,6 Klebsiella oxytoca 1 0,6 Proteus mirabilis 1 0,6 Total geral 165 100 LOCAL N % Unidade internação 8 42,1 UCE 9 5 26,3 UTI 10 2 10,5 UTI 11 2 10,5 Onco-hemato 1 5,3 UTI 9 1 5,3 Total geral 19 100

(11)

2.5 1.5 In cidência po r 1.0 00 A dmiss ões di a 2.49 0 1.0 2.0 3.0 0.5 0.46 0.45

Brasil EUA Canadá Europa (Dinamarca)

2 a 15x

Comparação das Incidências de Candidemia

0.49

Colombo et al. J Clin Microb. 2006;44(8):2816 Wisplinghoff et al., Clin Infect Dis. 2004;39:309 Macphail et al., Mycoses. 2002;45(5-6):141 Arendrup et al., J Clin Microb. 2005;43(9):4434

(12)

Tendências na Incidência de Candidemia

na Europa entre 2000 e 2010

Autor Período Região N centros CasuÍstica Incidência tendência Tragiannidis, 2012 1998-2008 Münster Germany 1 centro (pediátrico) 35 ESTÁVEL Doczi, 2012 1996-2009 Szeged

Hungary 1 centro 231 ESTÁVEL

Spilioupoulou, 2012 1998-2008 Petras

Greece 1 centro 438 AUMENTO

Fortun, 2012 2000-2009 Madrid

Spain 1 centro 419 AUMENTO

Bassetti, 2011 2008-2010 Genova

Italy 1 centro 231 AUMENTO

Presterl, 2007 2001-2006 Vienna

Austria 1 centro 283 AUMENTO

Lagrou, 2007 2001-2005 Leuven

(13)

Autores, ano Colombo 2007 Colombo 2006 Hinrichsen 2008 França 2008 Pereira 2010 Camargo 2010 Colombo 2012 Colombo 2013 Período 2002-2003 2003-2004 2003-2004 2001-2004 2004-2008 2003-2004 2006-2007 2009-2010 N Centros 4 11 1 1 1 1 9 9 N episódios 282 712 21 100 54 151 300 436 Incidência 1,66 2,44 3,9 1,27 2,4 0,74 2,42/0,91 % UTI 35% 46% 60% 41% 40% 44% 48% 56% % Cirurgia 49% 49% 53% Mortalidad 61% 54% 61% 56% 50% 43% 53/43% 1/3

7-10 x maior que as unidades

Estudos de candidemia no Brasil:

(14)

712 47 (0- 95) 56% / 44% 19,5 (0 – 385) 46% 27% (8% neutropenia) 39% 54% Número de pacientes

Idade (mediana, variação) Gênero (M/F)

Tempo de hospitalização (mediana, variação) % de pacientes de UTI

% pacientes c/ câncer % pacientes cirúrgicos

Mortalidade Geral (30-dias)

Variáveis

Resultados

Colombo et al. J Clin Microb. 2006;44(8):2816

Dados Clínicos e Demográficos

712 episódios de candidemia

(15)

Species Distribution by Age Strata

37 25 ₂₄ 4 1 38 23 17 3 1 41 20 21 5 1 34 ₃₃ 20 7 3 39 22 20 11 4 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

C. albicans C. parapsilosis C. tropicalis C. glabrata C. krusei

%

1995/96 2002/03 2003/04 2006/07 2009/10

Candidemia Brasil: Mudança na Distribuição de Espécies

de Candida - 5 estudos multicêntricos

Colombo et al, Diagn Microbiol Infect Dis 34:281-86,1999 Colombo et al J Clin Microbiol 44:2816-23, 2006

Colombo et al, Infect Control and Hosp Epidemiol 28:570-76, 2007 Colombo et al. Med Mycol.2012:1

(16)

35 33 20 3 3 3 4 33 16 29 13 4 1 4 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Público Privado P<0.001 %

Colombo et al. Med Mycol.2012:1

P<0.001

Hospitais Públicos (2) vs Privados (7) - Brasil, 2006-07



4.363 ICS – 300 candidemias (6,9%)

Privado: 0,91ep/1.000 ad Público: 2,42ep/1.000 ad

(17)

Fatores C. albicans C. parapsilosis C. tropicalis C. glabrata C. krusei

Fonte Endógena Exógena Endógena Endógena Endógena

Frequência 35-45% 20-30% 15-25% 4-10% 1-4%

Grupo de Risco Prematuro Neutropênico

Malignidade Idosos Tu Sólido TOS e UTI DLP Transplante

Características Infec. Órgãos

Profundos Miosite Pele CVC X N. Parenteral X Uso prévio AF x x

Antifúngico Sensível MIC ↑ Equino Relatos R-FCZ

R-FCZ,VRZ,

Equino R-FCZ

Mortalidade ↓↓ ↑↑

Brito et al, Med Mycol 2006, 44:261-6 Colombo et al, J Clin Microbiol. 2006;44(8):2816

Diferenças entre as espécies de Candida spp.

Fridkin et al., Clin Infect Dis.2005;41:455 Colombo et al, Rev Soc Br Med Trop. 2003, 36(5):599

(18)



Fluconazol



C glabrata: 6,5-

30*

%



Resistência a FCZ para “cepas geralmente sensíveis’’



C parapsilosis (N=215): 4-

6 % Resistente!!



C tropicalis (N=122): 3,3-

14 % Resistente!!



Equinocandinas



S/ resistência a C albicans, C tropicalis ou C parapsilosis



C glabrata: 2,8-

12,3

*% R e 93,5% SDD

Pfaller et al. Diagn Microbiol Infect Dis.2010;68:278 *Alexander BD , et al Clin Infect Dis, 2013

Taxas de Resistência Internacional

Arendrup, J Clin Microbiol 2011 Bassetti PLoS One, 2011

(19)

Impacto do Antifúngico Prévio na Espécie de

Candida Isolada

(20)



Translocação no tubo gastrointestinal



Trato Genitourinário



Pele (invasão direta) via: dispositivo intravascular,

soluções contaminadas, perinatal, queimaduras ou

feridas cutâneas

Nucci & Anaissie, Clin Infect Dis.

2001;33:1959-Portas de entrada para candidemia

Endógena

MAIORIA

Exógena

Transmissão Cruzada

(21)

Nucci et al. Clin Infect Dis 2001;33:1959-67

TGI

antibióticos Lesão seleção Candida species translocação infecção Microbiota comensal

Doença

(22)



Teste sobre isolados clínicos de 5 espécies de Candida em palmas de

mãos de voluntários.



1000 mL (McFarland)

C. albicans C. krusei C. parapsilosis C. tropicalis C. glabrata

½ vida (min)

9,5 12,4 12,8 9,6 7,4



Máximo de 45 minutos



Transmissão de mão => mão = 69% e terceira mão = 38%



Transmissão para superfícies inanimadas = 90%

Rangel-Fausto EJCMID 1994

(23)



Principal espécie: C. parapsilosis

Capacidade de adesão a superfícies plásticas (CVC)

Proliferação em soluções com altas concentrações de glicose (NPT) Produção de grande quantidade de material extracelular (biofilme)



Surtos: NPT, transdutores de pressão, derivação ventrículo peritoneal,

válvulas prostéticas, implantes de lentes intraoculares e medicações

multidoses



Raro isolado ambiente, mas quando isolado pode persistir:

 C. albicans = 4 meses

 C. glabrata = 5 meses

 C. parapsilosis = 14 dias

 C. tropicalis Rangel-Fausto EJCMID 1994_{Kramer, Bio Med Center}

(24)

Freqüência da colonização de C. parapsilosis em mãos de indivíduos sadios

86 indivíduos

•62 = PAS ( UTI neonatal, laboratório e banco de sangue) •24 = comunidade

60% possuíam leveduras nas mãos 51% = C. parapsilosis

(25)

Fatores de risco para Candidíase Hematogênica

Injúria ou Alteração

Mucocutânea

• Uso de antibióticos de amplo

espectro

• Quimioterapia

• Colonização prévia

• Nutrição parenteral

• Cirurgia abdominal

(fístula)

• Hemodiálise

• Cateter Venoso Central

• Ventilação mecânica

• Queimados

Ostrosky-Zeichner. Curr Opin Infect Dis,2003;16:533 Wey SB et al Arch Intern Med 149: 2349-2353, 1989 Eggimann et al., Lancet Infect Dis.2003;3:685

Fatores do Hospedeiro

• Uso de corticosteróides

• Câncer e Azotemia

• Imunossupressão e GVHD

• Múltiplas Transfusões

• Hiperglicemia e Desnutrição

• APACHE II (> 20)

• Neutropenia

• Idade avançada

Outros

• Pancreatite aguda

• Tempo de internação UTI (>10

dias)

(26)



Hipotensão



Terapia com antibióticos



Obstrução intestinal



Drogas citotóxicas



Hiperpirexia



Nutrição parenteral

Alexander et al.; Ann. Surg. 1990;212(4): 496

Fatores facilitadores de translocação

de microorganismos do TGI

(27)

 Cerca de 5 milhões de CVCs são implantados em pacientes nos EUA anualmente

 CVC estabelece “ponte” entre átrio direito do paciente e ambiente hospitalar

 20 a 70% dos profissionais de saúde são colonizados transitoriamente por Candida spp. em suas mãos

Kojic & Darouiche Clin Microbiol Rev. 2004;17(2):255 Rangel-Frausto et al., Clin Infect Dis.1999;29:253

(28)

Variável Petrit et al, 1997 Rangel -Frausto, 1999 Hedderwick, 2000 Chen, 2001 Olaechea, 2004 N 435 4.276 194 342 1765 APACHE II (mediana) 14 18 ? ? 19 Duração internação 10 ? 11 ? 20 N sites 4 2 2 3 3 % colonização 64 50 73 61 50 % candidemia 1 1 0,5 5 5

Taxas de colonização por Candida spp. em pacientes

adultos de UTI

(29)

Dias após admissão na UTI

Risco

de

Cand

idemi

a

CANDIDEMIA!!!

(30)



Persistência de sinais de sepse apesar de antibioticoterapia,

na presença de fatores de risco para candidemia

– geralmente

só FEBRE, pode ter hipotensão (choque séptico em 30%)



Comprometimento ocular:

16%

(2-9% corioretinite)

(1% endoftalmite)



Lesões de pele: disseminada

(<10% dos casos)

Dignani & Anaissie. Candidiasis In: Medical Mycology, 1a Ed, Churchill Livingstone, 2003

Klotz et al., Clin Microbiol Rev.2000;13(4):662 Donahue et al., Ophthalmology.1994;101:1302

Quando Pensar em Candidemia?

(31)

Complicações da candidemia

Kullberg BJ, et al. NEJM 2015;373(2):1445

(32)



Hemoculturas (até 50% falso negativo)



Métodos não dependentes de cultivo: pesquisa de antígeno/PCR

•

Limitações de sensibilidade/especificidade

•

Custo

•

Falta de padronização internacional

•

β- D – Glucana: Falso Positivo

•

PCR: não são disponíveis comercialmente

Considerações do Diagnóstico

(33)

HEMOCULTURA 50-70% sensibilidade para

Candidemia

• Número de mostras: 2 ou 3 de sítios distintos durante as primeiras 24 horas -aumento da sensibilidade de detecção de bacteremias e fungemias.

• Adultos 40-60ml essencial para leveduras emergentes

(34)

Nem toda levedura é Candida!!!!

 Leveduras fermentadoras > leveduras não fermentadoras

 Candida > Trichosporon = Pichia = Rhodotorula> Cryptococcus > Histoplasma

(35)

Tempo de Positividade Candida

TTP médio = 43.47 ± 19,51h

(36)

Garnacho-Montero et al, Inter J Antimicrob Agents. 2008 32(S2): S137

Fatores de risco para terapia antimicrobiana empírica

inadequada na sepse

(37)

Caso-Controle de Candidíase Invasiva, França,

1995-1997

Variáveis

Casos

(121)

Controles

(121)

OR

P

Duração Internação na

UTI,

média (mediana ±SD

)

25 dias

(18±25,2)

10.3 dias

(5±13,7)

0,02

Mortalidade Global

68/121

(56%)

30/121

(25%)

3,24

(95%IC 1,72-6,13)

0,004

Leleu et al., J Crit Care.2002;17(3):168

(38)

Brasil* 1 _Brasil2 _{S. Paulo}3 _Ceará 4

Nº pacientes

712

145

282

41 Nº centros

11

6

4

1 % tratados

69%*



65%

70%

38%

1_{.Colombo et al, J Clin. Microbiol. 44(8):2816-2823, 2006} 2 _{Colombo et al, Diagn Microbiol Infect Dis. 34:281-286, 1999} 3_{Colombo et al., Infect Control Hosp Epidemiol, 2007} 4_{Medrano et al., Rev Inst Med Trop São Paulo. 48(1):17-20, 2006}

*133 pacientes (19%) morreram nos primeiros 3 dias após candidemia!!

Porcentagem de pacientes com candidemia

que receberam terapia antifúngica

(39)

Taxas de mortalidade de Candidemia em

pacientes de UTI: Brasil versus Europa

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Brasil-1 Brasil-2 França EPIC-II Itália

Mortalidade em UTI

Brasil-1 Brasil-2 França EPIC-II Itália 70% vs ≤ 50%

BRASIL-1-Girão E et al, Med Mycol 2008; BRASIL-2 -Colombo et al Intensive Care Med 2014

(40)

Aumento de mortalidade em função do

tempo para início de tratamento

Morrell et al. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:3640-5

Garey et al. Clin Infect Dis 200643:25-31

15% 20% Impacto na mortalidade persiste mesmo ajustando para de APACHE!! 192 casos 157 casos em 4 anos 85% demora >24h para iniciar a terapia

(41)

Profilaxia

Doença de base

Empírica Pré-emptiva

Fatores de Risco

Candidemia

FEBRE PA BIOMARCADORES

Estratégias Antifúngicas da Candidemia

Dirigida

Candida albicans

Ex: 1-3-β-D-Glucana, mananas

(42)

Luis Fernando Camargo e Colombo Medical School Grant, MSD 2006-2007

Uso de antifúngicos em 180 prescrições seqüenciais

para pacientes de UTI - 4 centros médicos – 6 meses

(43)

Eggimann et al. Annals of Intensive Care 2011,1:37

Terapia Preemptiva Fatores de Risco

(44)

Candidemia e Procalcitonina

Estudo retrospectivo

35 casos de bacteremia

15 casos de candidemia

Valores de 5.5 ng/ml

Tem VPN de 100%

(45)

 Fluconazol (A-I):

eficiente, segura, facilidade de terapia sequencial,

custo, cuidado com C.krusei e C.glabrata, fungistática e persistência

 Equinocandinas (A-I):

eficiente, segura, ágil e fungicida, não ajusta

para I. Renal, maior espectro.

 Anfotericina B desoxicolato (C-I):

nefrotoxicidade > 30% e

intolerância à infusão

 Anfotericina B liposomal (B-I):

sucesso ~, menor toxicidade que

AMB-d mas menos segura que equinocandinas

 Anfotericina B complexo lipídico (B-II):

menor toxicidade que

AMB-d, mas menos segura que AMB-L e equinocandinas

 Voriconazol (B-I):

mais toxicidade que FCZ, limitação de uso de

ciclodextrina se I. Renal, possibilidade de resistência cruzada e

interações

Quais são as opções terapêuticas?

Shoham S et al. J Intens Care Med, 2010;25(2):78 Pappas PG et al. Clin Infect Dis 2009;48(1):503

(46)

Escolha Correta do Antifúngico Inicial

Ha YE et al, Antimicr Agents Chemoth.2012;56(7):3950



Retrospectivo, 4 universidades da Coréia, 2008-2009



199 pts



65% ttdo com FCZ , 28% AMB-d e 3,5% AMB-L



Mortalidade 30 dias = 48% e sucesso 53%



Custo candidemia = $ 4.743/pt  23,5% é a droga!!!!!



Troca antifúngico: fator independente de aumento do custo

hospitalar e mortalidade em 30 dias

(47)



A ausência de análogos da parede celular dos fungos na cél

humana  BAIXA TOXICIDADE



Não apresenta resistência cruzada com azólicos.



Pouca interação medicamentosa



Ausência de nefrotoxicidade



Nenhuma alteração de dose se IRENAL



Limitações:

- uso exclusivamente IV

- espectro limitado: Candida spp e Aspergillus spp

- hepatotoxicidade

- fenômenos alérgicos relacionados a infusão rápida

EQUINOCANDINAS

(48)

62 0 73 0 74 70 0 60 0 76 0 20 40 60 80 100

Mora-Duarte Kusa Reboli

Anfo B Caspo Mica L-AMB Fluco Anidula

MITT

74%

Equinocandinas: sucesso semelhante na

terapêutica de Candidemia

% res p o sta P = 0,01 NS NS

1 _{Mora-Duarte et al. N Engl J Med 2002;347:2020-9} 2 Reboli AC et al. N Engl J Med. 2007;356:2472–2482 3 _{Kuse E-R et al. Lancet. 2007;369:1519–1527}

(49)

14 17 17 14 12 7 0 9 11 8 11 6 6 0 20

Rex 1 Phillips Rex 2 Mora-Duarte Kulberg Reboli

Fluco Anfo B Caspo Vori Fluco + anfo B Anidula

P = 0,01

(Terapia combinada)

P=0,03

(Anidula vs FLUCO) Persistência em fluco tende a ser maior: particularmente em C glabrata!!

Frequência de Candidemia Persistente:

maior com FCZ

(50)

Curva de sobrevida: impacto do tratamento

de candidemia com antifúngicos que atuam

sobre biofilme

2- Antifúngico SEM AÇÃO em Biofilme 1- Antifúngico COM AÇÃOem Biofilme

Tumbarello M. PLoS One. 2012;7(3):e33705

Droga com ação em BF Caspofungina Droga sem ação em BF Fluconazol

Alta ação AMB-L Equinocandina Ação marginal AMBd Resistência Triazólicos

(51)

Revisão quantitativa de Candidíase Invasiva

dos 7 RCT

 1915 pts análise de mortalidade em 30d

 1895 pts análise de sucesso: s/s + cultura

 Mortalidade: 27% com equinocandinas vs 36% outros regimes [P = 0.0001]

Andes DR et al. Clin Infect Dis. 2012;54(8):1110

 Uso equinocandina associado a melhor desfecho no APACHE II 1 e 2.

(52)

Antifúngico Indicação Observação Evidência

Equinocandinas Primeira Linha

R-FCZ e cepas FCZ-R, + c.persistente c/ FCZ, fungicida,  toxicidade, ação em biofilme

sucesso e redução do custo

AI

Fluconazol Alternativa

Estáveis, não expostos a triazólicos, prevalência

C.glabrata e C.krusei <10%, endoftalmite BII

Sequencial Resposta clínica e agente sensível BI

AMB-d Alternativa

Não responsivo, intolerante, meningite e

endocardite BIII

Evitar na UTI, drogas nefrotóxicas e condições

I.R. AI

AMB-L 3mg/kg/d

AMB-CL 3-5mg/kg/d Alternativa

Não responsivo, intolerante, meningite e endocardite (BIII)

BI BII

Voriconazol Alternativa Endoftalmite/SNC BII

Sequencial Resposta clínica e agente sensível BI

Consenso Brasileiro de Candidíase, 2012

Pacientes não neutropênicos

(53)

• l

Pappas PG et al. Clin Infect Dis 2015;62(4):409

Consenso Norte Americano Candidíase, 2015

Droga

Indicações

Evidência

Pacientes Não Neutropênicos

Equinocandinas Terapia Inicial Strong Recom

High Q Evid Fluconazol Alternativa (não grave ou risco R-azolicos) Strong Recom

High Q Evid AMB f. lipídicas Alternativa intolerancia, refratário, limitação ou resistência as

outras

Strong Recom High Q Evid

 Pacientes estáveis com espécies sensível a FCZ: descalonar com 5-7dias (SR/MQE)

 Voriconazol: terapia sequencial C. krusei (SR/LQE) ou C. glabrata sensível

 C. parapsilosis: fluconazol, se iniciado equino e melhor e culturas negativas:

(54)



Controverso



Não analisam momento da remoção (1d=5d)



Impacto do APACHE II não avaliado em todos



Sem estudos prospectivos desenhados para isso

SUGESTÃO da Remoção:

 Apenas após 3 dias, se candidemia persistente ou escape

 Antes disso se instabilidade clínica ou se o foco é sabidamente o CVC

 Evitar remoção se o foco não for o cateter - translocação

Nucci e Anaissie Clin Infect Dis, 2002 Colombo AL et al, Braz J Infect Dis.2012;16(S1):1-43

(55)

64 episódios de candidemia

documentados por BacT Alert (ADULTOS, > UTI, não neutropênicos)

Candidemia Relac CVC-definitiva (N=13)

Crescimento de > 15 UFC Candida spp. em ponta de CVC , sendo espécie

Igual ao agente da fungemia

Candidemia não relac. a CVC (N=35)

Cultura NEGATIVA de ponta CVC

CRC provável (N=16)

Candidemia na presença de cateter central mas sem disponibilidade de cultura do CVC

Ben-Ami R. et al . J Clin Microbiol.2008;46 (7):2222

30 hs

Candidemia: tempo decorrido até

(56)

Kollef M, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(12):1739-46.

224 pcts com Candidíase Invasiva

Variáveis significantemente associada a maior risco de morte hospitalar:

1. T. antifúngica tardia

OR = 34 (95% CI 9.65–118.04)

2. Falência atingir controle do foco

OR = 70 (95% CI 21.52–278.38)

Impacto na mortalidade da Terapia AF precoce e

adequado controle da foco de infecção na

(57)

• Idade

• APACHE II score

• Comorbidades

• Espécie de Candida

• Terapia precoce

• Escolha do antifúngico

• Controle do foco de infecção

Morrel M Antimicrob Agents Chemother 49:3640, 2005 Andes, Clin Infect Dis. 54(8):1110, 2012 Kollef M Clin Infect Dis 54(12):1739, 2012

(58)

IDSA 2009 ESCMID 2012 SBI 2012

Repetição das HMC

Diária ou 48/48h Diária Mínimo D3 e D5 após

terapia Tempo de tratamento 14 dias a partir da 1°HMC-e r1°HMC-esolução d1°HMC-e s/s 14 dias a partir da 14 dias a partir da 1°HMC-e r1°HMC-esolução d1°HMC-e s/s

Retirar CVC Recomendado Fortemente

recomendado

Se instável ou estável e sem EQ ou AmB

Fundo de Olho Sim – todos após 1ª s tto Sim – todos Sim – todos após 1° sem

ECO TE Sim Se candidemia persistente,

sinais / sintomas Descalonar para FCZ VO 3-5 dias se paciente estável 10 dias se paciente estável Quando paciente clinicamente estável

Outras considerações na Candidemia

Tente remover/reduzir exposição a fatores de risco

Tempo prolongado nas complicações: 4-6s

 Não indique mudança de esquemas ou terapia combinada antes de avaliação clínica completa e definição de espécie/susceptibilidade do agente.

(59)

(60)

Como prevenir?

1. Promoção da higienização das mãos

2. Cuidados na inserção e manutenção

de cateteres venosos centrais

3. Uso racional de antimicrobianos

4. Profilaxia antifúngica

5. Terapia pré-emptiva ou empírica

Cinco estratégias para prevenção da

candidemia

Three

“low tech”

strategies

Pfaller, Diekema. Infect Control Hosp Epidemiol 2004;25(8):624-6 Clin Microbiol Rev 2007;20(1):133-63

(61)

Higienização das mãos

Álcool gel

Água e sabão

(62)

MÃOS DO CORPO CLÍNICO CONEXÃO FLUIDO CONTAMINADO MICROFLORA DA PELE CONTAMINADO NA INSERÇÃO DISSEMINAÇÃO HEMATOGÊNICA

Cuidados na inserção e manutenção de

cateteres venosos centrais

(63)

O pacote para redução das ICS é baseado nas CINCO

MELHORES PRÁTICAS descritas na literatura, que são:

1. Higiene das mãos

2. Uso de barreira máxima estéril

3. Antissepsia da pele com clorexidina

4. Seleção do sitio de inserção, preferindo subclávia

5. Revisão diária e remoção dos cateteres que não são

mais necessários

O’Grady. Guidelines for the prevention of intravascular catheter-related infections. MMWR 2002;51(RR 10):1-26 Guidelines for hand hygiene in health-care settings. MMWR 2002; vol. 51, no. RR-16 Raad. Infect Control Hosp Epidemiol 1994;15:231-8 Chaiyakunapruk. Ann Intern Med 2002;136:792-801 Merrer. JAMA 2001;286:700-7

(64)

Estudos com intervenções baseadas na educação de PS e no processo de assistência para prevencão de bacteremias associadas com CVC

Parras F (1994) Maas A (1998) Eggimann P (2000) Sherertz R (2000) Coopersmith (2002) Warren D (2003) Rosenthal V (2003) Berenholtz S (2004) Warren D (2004) Lobo R (2005) Warren (2006) Pronovost (2006)

Estudo _{bacteremias asociadas a CVC}% de redução das taxas de depois da intervenção Mudanças das práticas e dos processos Nenhuma* 63%  67%  28%  66%  57%  75%  ** 42%  40%  20.5  >66  Sim Sim Sim Sim Sim Sim

* Nenhuma ICS no período

(65)

• Estudo observacional, pré e pós intervenção

• Intervenção: treinamento (self-study module) sobre cuidados com a inserção e manutenção dos CVCs, com teste de conhecimento pré e pós treinamento

Coopersmith. Crit Care Med 2002;30(1):59-64

Incidência de infecção da corrente sangüínea relacionada a CVC por 1000

CVC-dia – jan 1998 a dez 2000

Microrganismos isolados em infecções da corrente sangüínea primárias

(66)

Uso de Antimicrobianos



Fato:



A exposição a antimicrobianos é um fator de

risco para aquisição de candidemia 

especialmente drogas com atividade

anaerobicida



Estratégia:



Promover o uso racional de antimicrobianos no

ambiente hospitalar



Dúvida:

(67)

• Local: hospital com 350 leitos, Tailândia • Estudo quasi-experimental

– 1.5 ano antes da intervenção – 1.5 anos depois da intervenção

• Intervenção: controle da utilização de AF com foco em candidíase - Guia IDSA – Treinamento dos médicos

– Uso restrito de AF  formulário para a liberação

– Livre sobre ajuste de doses na insuficiência renal e hepática – Aulas para os estudantes, residentes e médicos

• Evolução do tratamento

– 1a _{visitação: em 48h depois da prescrição}

– 2ª visitação: 3-7 dias depois da coleta de culturas – Visitação final: evolução da duração da terapia

(68)

Apisarnthanarak A. Infect Control Hosp Epidemiol 2010;31(7):722-7

Depois da intervenção

59% redução das prescrições (194 para 80 prescrip. por 1000 hosp. p<0.001)

(69)

Dificuldades em prevenir as candidíase

invasiva

• Motivos para limitações da eficiência das three

“low tech” strategies:

– Dificuldade de implementação de alguns programas

– Dificuldade de intervir nos fatores modificáveis

– Fatores não modificáveis

• Cirurgia abdominal

• Pacientes muito graves

• Pancreatite

• Disfunção de órgão

• Estratégias terapêuticas: profilaxia, preemptiva e

empírica – mais eficaz??

(70)

Profilaxia Antifúngica

• Racional

Redução da colonização do trato gastroinstestinal por Candida

spp

• Efetiva em reduzir candidíase mucosa e candidemia

em:

– Pacientes neutropênicos e TCTH

– Receptores de transplante hepático de alto risco

– RN de extremo baixo peso ao nascer (<1000 g)

– Pacientes críticos???

(71)

Pfaller et al, Clin Microbiol Rev. 2007 21(1): 133

Metanálises de Profilaxia em Pacientes Cirúrgicos Críticos

Autor, ano N Estudos N Pts Tipo

Pts Ano AF

Efeitos da Profilaxia IFI Mortal. Resist. Shorr, 2005 4 626 UTI -C 1999 2002 FCZ 55% = = Ho, 2005 7 814 C- risco 1999 2003 FCZ 79% = NA Cruciani, 2005 9 1226 UTI-C 1987 2003 FCZ(6) CTZ(3) 80% 79% NA Vardakas, 2006 7 941 UTI-C 1987 2003 FCZ(5) CTZ(1) ITZ(1) 75% 25% = Playford, 2006 12 1606 UTI-C 1987 2003 FCZ(8) CTZ(4) 50% 25% = Só 2 redução de candidemia

(72)

Pfaller et al, Clin Microbiol Rev. 2007 21(1): 133

Relação dos Fatores de Risco de IFI com profilaxia com

fluconazol em Pacientes Críticos e Cirúrgicos

NNT para evitar 1 caso de candidemia



Incidência de 1-2% (maioria das UTIs)  NNT 100-200 pacientes



Identificar população de risco (>10%) para estratégia ser eficaz

(73)