LOCATELI, G. R.²; SILVA, R. C. M. 3 ; CUNHA, R. A. F. 4 ; PANONTIN, J. F. 5

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MEDICAMENTOS ANALGÉSICOS E ANTITÉRMICOS DE USO PEDIÁTRICO:

FLAVORIZANTES, EDULCORANTES, CORANTES E SUAS ORIGENS COMO

POSSIVEIS INDUTORES DE REAÇÕES ADVERSAS¹

LOCATELI, G. R.²; SILVA, R. C. M.3_{; CUNHA, R. A. F.}4_{; PANONTIN, J. F.}5

¹Parte do trabalho apresentado na disciplina de Tecnologia Farmacêutica III do curso de Farmácia do Centro Universitário Luterano de Palmas-CEULP-ULBRA.

²Acadêmica do curso de Farmácia no Centro Universitário Luterano de Palmas-CEULP-ULBRA. E-mail: locatelli_gr3@gmail.com.

3,4_{Acadêmicas do curso de Farmácia no Centro Universitário Luterano de Palmas-CEULP-ULBRA.}

5_{Farmacêutica, Professora Mestre em Ciências Farmacêuticas, Celetista do Centro Universitário Luterano de Palmas-CEULP-ULBRA.}

RESUMO: As reações adversas a medicamentos – RAM – em crianças tem sido referenciadas como consequências de excipientes farmacêuticos constituídos nas formulações pediátricas. O objetivo do trabalho foi identificar a presença de flavorizantes, edulcorantes e corantes e relacionar sua origem com indução de reações adversas. Foram analisadas bulas de medicamentos analgésicos e antitérmicos de uso pediátrico dos fármacos mais vendidos. A detecção dos excipientes foi realizada através da observação da composição dos produtos e a identificação dos excipientes a partir da consulta à literatura. Das 9 apresentações farmacêuticas, os excipientes mais encontrados foram o ácido cítrico, a sacarina e o corante amarelo, respectivamente, e notou-se inadequação de um nome de flavorizante e oscilações na apresentação de denominações o que pode induzir a equívocos e manifestações clínicas, requisitando maior controle e adequação das bulas.

PALAVRAS CHAVE: excipientes; reações; pediátricos.

INTRODUÇÃO: No Brasil, os analgésicos e antitérmicos são os medicamentos mais utilizados na faixa etária pediátrica. Regulados pela RDC N° 98, de 1° de agosto de 2016 (ANVISA, 2016) que dispõe sobre os medicamentos isentos de prescrição, MIP’s, a dipirona, ibuprofeno e o paracetamol são os mais dispensados. Entretanto, podem causar possíveis reações adversas, toxicidade e interações medicamentosas indesejadas (FERREIRA; LOPES, 2015). Os excipientes têm como finalidade assegurar a estabilidade, propriedades físico-químicas e organolépticas dos produtos farmacêuticos. Exemplos destes são: corantes, conservantes, aromatizantes ou flavorizantes, emulsificantes, estabilizantes, adoçantes ou edulcorantes espessantes e antioxidantes (SILVA et al., 2008). Assim, a falta de orientação básica e a imprecisão de informações que facilitariam o reconhecimento dos pacientes usuários aos constituintes do produto e sua origem, direcionam o uso às RAM, ocasionando riscos à saúde (BALBANI; STELZER; MONTOVANI, 2006). Os flavorizantes podem ser de origem natural, como óleos essenciais extraídos de plantas e frutas, ou artificiais, como álcoois, aromáticos, aldeídos, terpenos e fenóis. Edulcorantes naturais, xilitol, e os artificiais, como aspartame e sacarina. E os corantes de origem artificial, derivados principalmente do petróleo e do carvão, e natural obtidos através de matérias-primas vegetais, animais e minerais (THOMPSON; 2013). Visto isso, as indústrias são obrigadas a discriminar os ingredientes nas bulas dos medicamentos, porém, às vezes, não são citados em uma linguagem acessível à população, contribuindo para o índice de intolerâncias e reações com incidências de 0,6% a 18%, principalmente relacionadas a corantes (TONAZIO, 2011). O objetivo do presente estudo é identificar os principais excipientes encontrados nos medicamentos destinados ao uso pediátrico e suas origens relacionadas a possíveis reações adversas.

MATERIAL E MÉTODOS: Neste trabalho realizou-se uma análise das bulas dos medicamentos analgésicos e antitérmicos de uso pediátricos, onde escolheu-se a dipirona, ibuprofeno e paracetamol

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na classe de genérico, referência e similar, administrados por via oral em gotas. Deste modo, comparou-se os resultados obtidos com a literatura para analisar as origens desses flavorizantes, edulcorantes e corantes citados nas bulas, utilizados nas formulações, observando se as informações sanam a necessidade de evidenciar agentes potencialmente causadores de hipersensibilidade e intolerância imediata ou tardia em crianças.

RESULTADOS E DISCUSSÃO: Os resultados das análises das bulas encontram-se dispostos no quadro 1.

Quadro 1. Flavorizantes, edulcorantes e corantes encontrados nas formulações farmacêuticas dos medicamentos em gotas analisados.

Analgésico/

Antitérmico Tipo Flavorizante Edulcorante Corante

Dipirona

■_{Novalgina® essência meio a meio sacarina, sorbitol} corante amarelo de quinoleína B&C nº 10 ●_Dipirona

monoidratada aroma de acerola, caramelo, sacarina não consta ▲_Maxalgina ácido cítrico, essência

framboesa sorbitol, sacarose corante vermelho ponceau

Ibuprofeno

■_Alivium® ácido cítrico, aroma _{artificial de frutas} roxas

sacarina, ciclamato de sódio,

sucralose. sorbitol não consta ●_Ibuprofeno ácido cítrico, aroma _{de baunilha, cereja,}

morango

ciclamato de sódio, sacarina,

sucralose não consta ▲_Doraliv ácido cítrico, aroma

de morango sucralose, sorbitol não consta

Paracetamol ■_Tylenol® ácido cítrico aromas caramelo, aniz/menta, e morango sacarina, ciclamato de sódio corante amarelo crepúsculo FD&C nº 6 ●_Paracetamol ácido cítrico, aroma _{de bala e natural de}

hortelã-pimenta sacarina, sucralose

corante amarelo crepúsculo ▲_Tylemax ácido cítrico, essência

tutti fruti sacarina corante amarelo Legenda: ■ referência; ● genérico; ▲ similar.

Referência: ALIVIUM®: Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.A.; DIPIRONA MONOIDRATADA GENÉRICO: Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda; DORALIV: Aché Laboratórios Farmacêuticos S. A.; IBUPROFENO GENÉRIO: Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda; MAXALGINA: Natulab S. A.; NOVALGINA®: Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda; PARACETAMOL GENÉRICO: Donaduzzi. Paraná: Prati, Donaduzzi & Cia Ltda; BULA DO TILEMAX: Nutrilab Laboratórios S. A.; BULA DO TYLENOL®: Laboratório Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.

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excipientes inertes, mas não detalhavam sua substância cientifica e sua origem. A sacarina foi o adjuvante mais encontrado dos edulcorantes, sabendo-se que os edulcorantes são substâncias que tem a eficiência de adoçar, o que pode ser um bom suplente ao açúcar. Porém a grande maioria destas substâncias são de compostos sintetizados, assim entende-se que não podem ser consumidos em excesso, podendo causar danos à saúde (THOMPSON, 2013). Nossos achados mostram que os flavorizantes não trazem nome químico da substância utilizada, dessa forma não foi possível diferenciar a origem e o possível potencial adverso. Sabendo que os flavorizantes são substâncias capazes de intensificar o aroma e ou sabor dos alimentos (THOMPSON, 2013). Em nossa pesquisa foram encontrados diferentes tipos de corantes com termos inespecífico, o que não é o certo, pois pode confundir o prescrito e o consumidor, podendo gerar equívocos. Os corantes são utilizados com o intuito de transmitir cor, lembrando que eles devem ser atóxicos e inativos do ponto de vista farmacológico. (THOMPSON, 2013). Resulta-se que no analgésico dipirona, começando pela classificação do medicamento de referência, foi encontrado flavorizante do tipo meio a meio, um termo inespecífico, e edulcorantes sacarina e sorbitol, a sacarina é conhecida por sua derivação do petróleo deixando um sabor residual amargoso e metálico, mas não contém calorias e pode ser usada por diabéticos e o outro edulcorante encontrado sorbitol se encontra em algumas frutas, como maçã e a ameixa possuindo um valor calórico, assim torna não recomendando para diabéticos. O corante encontrado foi amarelo de quinoleína B&C nº 10, que pode causar hiperatividade em crianças quando associado ao benzoato de sódio. No genérico apresentou-se os aromas de acerola e caramelo, e o edulcorante encontrado foi apenas a sacarina e não consta corante. O medicamento similar apresentou os mesmos edulcorantes, mudando apenas nos flavorizantes que foram ácidos cítrico, essência de framboesa e o corante encontrado foi o vermelho ponceau tem relação com anemia e doenças renais, associado à falta de concentração e impulsividade. No Ibuprofeno comparando entre os medicamentos de referência, genérico e similar não houve muita diferença em questão aos flavorizantes. Já no edulcorante o de referência é o que mais possui, sendo eles a sacarina, sorbitol, ciclamato de sódio também produzido do petróleo, não possui calorias, mas não é indicado para pacientes hipertensos, sucralose que é extraído da cana de açúcar e é modificado para não ser absorvido pelo organismo humano, não contém calorias, não causa cáries, não aumenta a glicemia, podendo assim ser usado por diabéticos, gestantes e hipertensos e não apresenta corante. Na classe de medicamentos do paracetamol, não há muita diferença nos flavorizantes e edulcorantes, o de referência apresentando sacarina e ciclamato de sódio e no genérico contendo sacarina e sucralose ambos apresentam corante amarelo crepúsculo, que pode provocar reações anafilactóides, angioedema, choque anafilático, vasculite e púrpura. O similar apenas com edulcorante sacarina e corante amarelo. Considerando aos fatos, as indústrias farmacêuticas têm a devida obrigação a expor todos ingredientes presentes no medicamento, na bula. Sabendo-se que mesmo em concentrações baixas, podem causar intolerância, reações anafilactoides e idiossincrasias.

CONCLUSÃO: As indústrias farmacêuticas utilizam amplamente excipientes na produção de medicamentos, dado que, necessitam para tornar mais atrativa e aceitável a palatabilidade dos medicamentos ou mascarar sabor desagradável de substancias ativas, além de tornar visivelmente mais atrativo, reduzindo a resistência ao tratamento pelas características organolépticas principalmente pelo público pediátrico. Contudo, a apresentação em bulas não é igualitária em dados sobre a composição reduzindo o conhecimento de coexistência entre reação adversa e excipiente. Dentre a análise realizada, todos os 9 medicamentos apresentaram flavorizantes e edulcorantes, e destes, 5 apresentaram corantes, dentre os quais o mais utilizado de cada classe foram: ácido cítrico, sacarina e corante amarelo, respectivamente. Encontrou-se uma denominação inadequada de um flavorizante de essência e utilização de denominações ora comuns ora código que pode confundir o prescritor/dispensação e consumidor. Portanto, observou-se que a maioria das indústrias farmacêuticas expõe padronizado os nomes dos componentes dos seus produtos nas bulas, não especificam o tipo de origem dos excipientes, nem todas tinham advertência referente a presença de excipiente e seus efeitos adversos e, há uma redução de utilização de corantes, pelos recorrentes estudos indicarem como o maior causador de reações adversas. Então, torna-se necessário, para maior segurança, especificar nas bulas todos os excipientes de forma adequada e uniforme, especialmente para os medicamentos de venda livre que muitas vezes são administrados sem orientação de um profissional da saúde.

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REFERÊNCIAS:

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<http://pesquisa.in.gov.br/imprensa/jsp/visualiza/index.jsp?data=03/08/2016&jornal=1&pagina=32&t otalArquivos=104> Acessado em: 15 de agosto de 2018.

BALBANI, A. P. S.; STELZER, L. B.; MONTOVANI, J. C. Excipientes de Medicamentos e as Informações da Dula. Revista Brasileira De Otorrinolaringologia. 2006;v.72n.3 p.400-6, maio/junho. São Paulo, 2006. Disponível em:

<http://www.scielo.br/pdf/%0D/rboto/v72n3/a18v72n3.pdf> Acesso em: 15 de agosto de 2018. BULA DO ALIVIUM®: suspensão oral (gotas) 100 mg/ml. Farmacêutico Responsável: F. C. Oliveira CRF-GO nº 5.220. São Paulo: Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.A Disponível em: <http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=17990532016&p IdAnexo=3511253> Acesso em: 15 de agosto de 2018.

BULA DO DIPIRONA MONOIDRATADA GENÉRICO: solução oral (gotas) 500 mg/ml. Farmacêutica Responsável: Dra. C. R. Olmos CRF nº 10.772. São Paulo: Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda. Disponível em:

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BULA DO IBUPROFENO GENÉRIO. suspensão oral (gotas) 100 mg/ml. Farmacêutica Responsável: Dra. C. R. Olmos CRF nº 10.772. São Paulo: Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda. Disponível em: <https://media.netfarma.com.br/bulas/Ibuprofeno-100-mg-P00542MDY00.pdf> Acesso em: 15 de agosto de 2018.

BULA DO MAXALGINA. suspensão oral (gotas) 500 mg/ml. Farmacêutico Responsável: T. V. Cortes CRF-BA nº 3745 Bahia: Natulab S. A. Disponível em:

BULA DO NOVALGINA®. ®: solução oral (gotas) 500 mg/ml. Farmacêutica Responsável: S. R. Brollo CRF-SP n° 9.815. São Paulo: Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda. Disponível em:

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BULA DO TILEMAX. solução oral (gotas) 200 mg/ml. Farmacêutico Responsável: T. V. Cortes CRF-BA nº 3745. Bahia: Nutrilab Laboratórios S. A. Disponível em:

BULA DO TYLENOL®. solução oral (gotas) 200 mg/ml. Farmacêutico Responsável: M. R. Pereira CRF-SP n° 12.304. São Paulo: Laboratório Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda. Disponível em: <http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=4332972013&pI dAnexo=1635425> Acesso em: 15 de agosto de 2018.

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