RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1. NOME DO MEDICAMENTO Elidel 10 mg/g creme
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA 1g de creme contém 10mg de pimecrolímus.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA Creme
Esbranquiçado e homogéneo.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas
Tratamento de doentes com idade igual ou superior a 2 anos com dermatite atópica ligeira ou moderada quando o tratamento com corticosteroides tópicos não é aconselhável ou não é possível. Tal poderá incluir:
Intolerância aos corticosteroides tópicos Ineficácia dos corticosteroides tópicos
Utilização no rosto e no pescoço, zonas em que o tratamento prolongado intermitente com corticosteroides tópicos poderá ser inadequado.
4.2 Posologia e modo de administração Posologia
Elidel deve ser iniciado por médicos com experiência no diagnóstico e no tratamento da dermatite atópica.
Elidel pode ser utilizado a curto prazo para o tratamento dos sinais e sintomas do eczema atópico e intermitentemente a longo prazo para a prevenção da progressão para erupções. O tratamento com Elidel deve ser iniciado assim que surjam os primeiros sinais e sintomas de dermatite atópica. Elidel só deve ser aplicado nas áreas afetadas com dermatite atópica. Elidel deve ser usado durante o menor período de tempo possível durante a fase de erupções
cutâneas da doença. O doente ou o prestador de cuidados de saúde devem interromper o tratamento com Elidel quando os sinais e sintomas desaparecerem. O tratamento deve ser
intermitente, a curto prazo e não contínuo. Elidel deve ser aplicado numa camada fina nas áreas afetadas duas vezes por dia.
Dados de estudos clínicos suportam o tratamento intermitente com Elidel até 12 meses. Se não ocorrer uma melhoria após 6 semanas, ou em caso de exacerbação da doença, o tratamento com Elidel deve ser interrompido. Deve ser reavaliado o diagnóstico de dermatite atópica e devem ser consideradas outras opções terapêuticas.
Adultos:
Aplicar uma camada fina de Elidel na pele afetada, duas vezes por dia, e esfregar suavemente até penetração completa. Cada região de pele afetada deve ser tratada com Elidel até ao desaparecimento da lesão e, nessa altura, o tratamento deve ser interrompido.
Elidel pode ser usado em todas as áreas cutâneas, incluindo a cabeça e o rosto, o pescoço e as áreas intertriginosas, exceto nas membranas mucosas. Elidel não deve ser aplicado sob oclusão (ver secção 4.4).
No controlo a longo prazo da dermatite atópica (eczema), o tratamento com Elidel deve ser iniciado assim que surjam os primeiros sinais e sintomas de dermatite atópica, para prevenir as erupções cutâneas pela doença. Elidel deve ser usado duas vezes por dia. Emolientes podem ser aplicados imediatamente após a utilização de Elidel.
População pediátrica
A utilização de Elidel em doentes com idade inferior a 2 anos não é recomendada até estarem disponíveis dados adicionais.
Para crianças (2 – 11 anos) e adolescentes (12 – 17 anos) a posologia e modo de administração são idênticos aos dos adultos.
Doentes idosos
A dermatite atópica (eczema) é observada raramente em doentes com idade igual ou superior a 65 anos. Os estudos clínicos com Elidel não incluíram um número suficiente de doentes deste grupo etário para determinar se eles respondem de forma diferente comparativamente a doentes mais novos.
4.3 Contraindicações
Hipersensibilidade ao pimecrolímus, outros macrolactamos ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Elidel não deve ser usado em doentes com imunodeficiências congénitas ou adquiridas ou em doentes submetidos a terapia que provoque imunossupressão.
O efeito a longo prazo ao nível da resposta imunitária cutânea local e da incidência de
neoplasias malignas cutâneas é desconhecido. Elidel não deve ser aplicado em lesões cutâneas malignas ou pré-malignas.
Elidel não deve ser aplicado em áreas afetadas por infeções virais agudas cutâneas (herpes simples, varicela).
A eficácia e segurança de Elidel não foram avaliadas no tratamento de dermatite atópica clinicamente infetada. Antes de se iniciar o tratamento com Elidel, as infeções clínicas nos locais de tratamento devem ser resolvidas.
Enquanto os doentes com dermatite atópica apresentam uma predisposição para infeções cutâneas superficiais incluindo eczema herpético (erupção variceliforme de Kaposi), o tratamento com Elidel pode estar associado a um risco aumentado de infeções cutâneas pelo vírus herpes simples, ou eczema herpético (manifestando-se através de uma disseminação rápida de lesões vesiculares e erosivas). Na presença de infeção cutânea por herpes simples, o tratamento com Elidel no local da infeção deve ser interrompido até a infeção viral ter
desaparecido.
Os doentes com dermatite atópica grave podem apresentar um risco aumentado de infeções cutâneas bacterianas (impetigo) durante o tratamento com Elidel.
A utilização de Elidel pode causar reações ligeiras e transitórias no local de aplicação, tais como uma sensação de calor e/ou de ardor. Se a reação no local de aplicação for grave, a relação risco-benefício do tratamento deve ser reavaliada.
Deve ser evitado o contacto com os olhos e com as membranas mucosas. Em caso de aplicação acidental nestas áreas, o creme deve ser cuidadosamente retirado e/ou a zona abrangida lavada com água.
Os médicos devem aconselhar os doentes sobre as medidas apropriadas de proteção solar, tais como a minimização do tempo de exposição solar, a utilização de protetores solares e
cobertura da pele com vestuário apropriado (ver secção 4.5).
Elidel contém álcool cetílico e álcool estearílico que podem causar reações cutâneas locais. Elidel também contém propilenoglicol, que pode causar irritação cutânea.
Elidel contém a substância ativa pimecrolímus, um inibidor da calcineurina. Em doentes transplantados, a exposição sistémica prolongada a imunossupressão intensa seguida da administração sistémica de inibidores da calcineurina tem sido associada a um aumento do risco de desenvolvimento de linfomas e neoplasias malignas cutâneas.
Foram notificados casos de neoplasias malignas, incluindo linfoma cutâneo e outros tipos de linfoma e cancros de pele em doentes a utilizar pimecrolímus creme (ver secção 4.8). No entanto, os doentes com dermatite atópica tratados com Elidel não apresentaram níveis sistémicos significativos de pimecrolímus.
Em ensaios clínicos, foram notificados 14/1.544 (0,9%) de casos de linfoadenopatia durante a utilização de Elidel creme a 10 mg/g. Estes casos de linfoadenopatia foram geralmente associados com infeções e detetados a tempo de resolução por terapêutica apropriada com antibióticos. Destes 14 casos, a maioria teve uma clara etiologia ou soube-se que resolveram. Os doentes que recebam Elidel creme a 10 mg/g e que desenvolvam linfoadenopatias devem ter a etiologia dessa linfoadenopatia investigada. Na ausência de uma clara etiologia para a linfoadenopatia, ou na presença de uma mononucleose infecciosa aguda, Elidel creme a 10
mg/g deve ser suspenso. Os doentes que desenvolvam linfoadenopatia devem ser monitorizados para assegurar a remissão da linfoadenopatia.
Populações com risco de exposição sistémica potencialmente superior.
A utilização de Elidel não foi estudada em doentes com síndrome de Netherton. Devido ao potencial para uma absorção sistémica aumentada de pimecrolímus, não se recomenda a utilização de Elidel em doentes com síndrome de Netherton.
Uma vez que a segurança de Elidel não foi estabelecida em doentes com eritrodermia, a utilização do medicamento nesta população de doentes não pode ser recomendada. A utilização de Elidel sob oclusão não foi estudada em doentes. Não são recomendados pensos oclusivos.
Em doentes com pele gravemente inflamada e/ou danificada, as concentrações sistémicas podem ser superiores.
4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação
As interações potenciais entre Elidel e outros medicamentos não foram avaliadas
sistematicamente. O pimecrolímus é metabolizado exclusivamente pelo CYP 450 3A4. Com base na sua extensão de absorção mínima, é improvável que ocorram interações entre Elidel e medicamentos administrados por via sistémica (ver secção 5.2).
Os dados atuais indicam que Elidel pode ser usado simultaneamente com antibióticos, anti-histamínicos e corticosteroides (orais/nasais/inalados).
Com base na extensão de absorção mínima, é improvável que ocorra uma potencial interação sistémica com a vacinação. No entanto, esta interação não foi estudada. Como tal, em doentes com doença extensa, é recomendado que as vacinas sejam administradas durante os intervalos sem tratamento.
A aplicação de pimecrolímus no local das vacinas, enquanto persistirem as reações locais, não foi estudado e portanto não é recomendado.
Não existe experiência sobre a utilização concomitante de terapêuticas imunossupressoras usadas para o tratamento do eczema atópico tais como radiação UVB, UVA, PUVA, azatioprina e ciclosporina A.
Elidel não tem potencial fotocarcinogénico em animais (ver secção 5.3). No entanto, uma vez que não se conhece a relevância para o ser humano, durante o tratamento com Elidel deve ser evitada a exposição excessiva da pele à luz ultravioleta incluindo luz de solários, ou
terapêuticas com PUVA, UVA ou UVB.
Em casos raros, foram notificados casos de vermelhidão, erupção cutânea, queimadura, prurido ou inchaço pouco tempo após ingestão de álcool em doentes a utilizar pimecrolímus creme (ver secção 4.8).
Gravidez
Não existem dados adequados sobre a utilização de Elidel em mulheres grávidas. Estudos em animais usando aplicação dérmica não indicam efeitos nocivos diretos ou indiretos em relação ao desenvolvimento embrionário/fetal. Estudos em animais após aplicação oral mostraram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Com base na extensão de absorção mínima do pimecrolímus após aplicação tópica de Elidel (ver secção 5.2), o risco potencial para o ser humano é considerado limitado. No entanto, Elidel não deve ser usado durante a gravidez. Aleitamento
Não foram realizados estudos em animais para avaliar a excreção no leite após aplicação tópica e a utilização de Elidel em mulheres a amamentar não foi estudada. Não se sabe se o pimecrolímus é excretado no leite após aplicação tópica.
No entanto, com base na extensão de absorção mínima do pimecrolímus após aplicação tópica de Elidel, (ver secção 5.2), considera-se que o risco potencial para o ser humano é limitado. Recomenda-se precaução quando Elidel for utilizado em mulheres a amamentar.
As mulheres a amamentar podem utilizar Elidel mas não devem aplicar o creme na mama de modo a evitar uma ingestão oral não intencionada pelo recém-nascido.
Fertilidade
Não existem dados clínicos sobre os efeitos de pimecrolímus na fertilidade dos homens e mulheres (ver secção 5.3 Dados de segurança pré-clínica).
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Elidel não tem qualquer efeito conhecido na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis
Os efeitos mais frequentes foram reações no local de aplicação as quais foram notificadas por aproximadamente 19% dos doentes tratados com Elidel e 16% dos doentes nos grupos
controlo. Estas reações ocorrem geralmente no início do tratamento, foram ligeiras/moderadas e de curta duração.
Estimativas de frequência: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raros (≥ 1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).
Infeções e infestações
Pouco frequentes Molusco contagioso
Doenças do sistema imunitário
Muito raros Reações anafiláticas, incluindo formas
graves Doenças do metabolismo e nutrição
Raros Intolerância ao álcool (na maioria dos casos
ocorreu rubor, erupção cutânea, queimadura, prurido ou inchaço pouco tempo após a ingestão de álcool)
Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Frequentes Infeções cutâneas (foliculites)
Pouco frequentes Furúnculos, impetigo, herpes simplex, dermatite por herpes zóster (eczema herpético), papiloma cutâneo e condição agravada
Raros Reações alérgicas (p. ex: erupção cutânea,
urticária, angiedema), descoloração da pele (p. ex: hipopigmentação,
hiperpigmentação) Perturbações gerais e alterações no local de administração
Muito frequentes Ardor no local de aplicação
Frequentes Reações no local de aplicação (irritação, prurido e eritema)
Pouco frequentes Alterações no local de administração (erupção cutânea, dor, parestesias, descamação, secura, edema)
Pós-comercialização: Foram notificados casos de neoplasias malignas, incluindo linfoma cutâneo e outros tipos de linfoma, e cancros de pele em doentes a utilizar pimecrolímus creme (ver secção 4.4).
Foram notificados casos de linfoadenopatia na utilização pós comercialização e em ensaios clínicos. Contudo não foi estabelecida uma relação causal com o tratamento com Elidel (ver secção 4.4).
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.:
INFARMED I.P.
Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa
Tel: +351 21 7987100 Fax:+351 21 7987397
Sítio da internet: http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt
4.9 Sobredosagem
Não houve qualquer experiência de sobredosagem com Elidel.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 13.8.5 – Medicamentos Usados em Afeções Cutâneas. Outros medicamentos usados em Dermatologia. Imunomoduladores de uso tópico.
Código ATC: D11 AH02. Mecanismo de ação
O pimecrolímus é um anti-inflamatório lipofílico, derivado macrolactâmico da ascomicina e um inibidor celular seletivo da produção e libertação de citoquinas pró-inflamatórias. O pimecrolímus liga-se com afinidade elevada à macofilina-12 e inibe a fosfatase calcineurina dependente do cálcio. Como consequência, bloqueia a síntese de citocinas inflamatórias nas células T.
Efeitos farmacodinâmicos
O pimecrolímus mostra uma elevada atividade anti-inflamatória em modelos animais de inflamação cutânea após aplicação tópica e sistémica. No modelo de dermatite alérgica de contacto no porco, o pimecrolímus tópico é tão eficaz como os corticosteroides potentes. Ao contrário dos corticosteroides, o pimecrolímus não causa atrofia cutânea em porcos e não afeta as células de Langerhan na pele de murino.
O pimecrolímus não diminui a resposta imunitária primária nem afeta os nódulos linfáticos na dermatite alérgica de contacto no murino. O pimecrolímus tópico tem uma penetração similar, mas uma penetração muito menor através da pele humana do que os corticosteroides,
indicando um potencial muito baixo do pimecrolímus para absorção sistémica.
Em conclusão, o pimecrolímus tem um perfil farmacológico cutâneo seletivo, diferente dos corticosteroides.
Eficácia clínica e segurança
O perfil de eficácia e segurança de Elidel foi avaliado em mais de 2.000 doentes incluindo lactentes (≥ 3 meses), crianças, adolescentes e adultos que participaram em estudos de fase II e III. Mais de 1.500 destes doentes foram tratados com Elidel e mais de 500 foram tratados com tratamento controlo, i.e., com veículo de Elidel e/ou corticosteroides tópicos.
Tratamento a curto prazo (agudo):
Crianças e adolescentes: foram realizados dois ensaios de 6 semanas, controlados por veículo, incluindo um total de 403 doentes pediátricos com idades de 2 a 17 anos. Os doentes foram tratados duas vezes por dia com Elidel. Os dados de ambos os estudos foram agrupados. Lactentes: foi conduzido um estudo semelhante de 6 semanas em 186 doentes com idades de 3-23 meses.
Nestes três estudos de 6 semanas, os resultados de eficácia para os objetivos foram os seguintes:
Crianças e adolescentes Lactentes Objetivo Critério Elidel
1% (N = 267 Veículo (N =136) Valor de p Elidel 1% (N = 123) Veículo (N = 63) Valor de p IGA*: Livre ou quase livre 1 34,8% 18,4% < 0,001 54,5% 23,8% < 0,001 IGA*: Melhori a 2 59,9% 33% Não realizado 68% 40% Não realizado Prurido: Ausente ou ligeiro 56,6% 33,8% < 0,001 72,4% 33,3% < 0,001 EASIº: Global (alt.% média) 3 - 43,6 - 0,7 < 0,001 - 61,8 + 7,35 < 0,001 EASIº: Cabeça/ Pescoço (alt. % média) 3 - 61,1 + 0,6 < 0,001 - 74,0 + 31,48 < 0,001
* Avaliação Global do Investigador
0: Índice de Gravidade da Área do Eczema (EASI): alteração % média nos sinais clínicos (eritema, infiltração, escoriação, liquenificação) e área de superfície corporal envolvida 1: valor de p baseado no teste CMH estratificado por centro
2: Melhoria = IGA mais baixo do que na origem
3: valor p baseado no modelo ANCOVA de EASI no objetivo do Dia 43, com o centro e tratamento como fatores e o EASI na origem (Dia 1) como covariável;
Foi observada uma melhoria significativa no prurido na primeira semana de tratamento em 44% das crianças e adolescentes e em 70% dos lactentes.
Adultos: Elidel foi menos eficaz do que betametasona-17-valerato a 0,1% no tratamento a curto prazo (3 semanas) de adultos com dermatite atópica moderada a grave.
Tratamento a longo prazo:
Foram realizados dois estudos em dupla ocultação sobre o controlo a longo prazo da
dermatite atópica em 713 crianças e adolescentes (2-17 anos) e 251 lactentes (3 – 23 meses). Elidel foi avaliado como terapêutica base.
Elidel foi usado aos primeiros sinais de prurido e rubor para prevenir a progressão para erupções de dermatite atópica. Apenas em caso de erupções graves da doença não controladas pelo Elidel, foi iniciado o tratamento com corticosteroides tópicos de média potência. Quando a terapêutica com corticosteroides foi iniciada para o tratamento das erupções, a terapêutica com Elidel foi interrompida. O grupo controlo recebeu veículo de Elidel de modo a manter a ocultação dos estudos.
Ambos os estudos mostraram uma redução significativa na incidência das erupções (p<0,001) preferencialmente com o tratamento com Elidel; o tratamento com Elidel mostrou melhor eficácia em todas as avaliações secundárias (Índice de Gravidade da Área do Eczema,
Avaliação Global de Investigadores, avaliação do indivíduo); o prurido foi controlado numa semana com Elidel. Mais doentes tratados com Elidel completaram os 6 meses (crianças [61% com Elidel vs. 34% com controlo]; lactentes [70% com Elidel vs. 33% com controlo]) e os 12 meses sem nenhuma erupção (crianças [51% com Elidel vs. 28% com controlo],
lactentes [57% com Elidel vs. 28% com controlo]).
Elidel teve um efeito poupador na utilização de corticosteroides tópicos: mais doentes tratados com Elidel não usaram corticosteroides nos 12 meses (crianças: 57% com Elidel vs. 32% com controlo; lactentes: 64% com Elidel vs. 35% com controlo). A eficácia de Elidel foi mantida ao longo do tempo.
Foi realizado um estudo de 6 meses aleatorizado, em dupla ocultação, de grupos paralelos, controlado por veículo de características semelhantes em 192 adultos com dermatite atópica moderada a grave. Foi usada medicação tópica com corticosteroides em 14,2 ± 24,2% dos dias do período de tratamento de 24 semanas no grupo com Elidel e em 37,2% ± 34,6% dos dias no grupo controlo (p<0,001). Um total de 50,0% dos doentes tratados com Elidel não experimentou qualquer erupção comparado com 24,0% dos doentes aleatorizados para o grupo controlo.
Foi conduzido um estudo de um ano em dupla ocultação em adultos com dermatite atópica moderada a grave para comparar Elidel com o creme de acetonido de triancinolona a 0,1% (para o tronco e extremidades) e creme de acetato de hidrocortisona a 1% (para a face, pescoço e áreas intertriginosas). Tanto Elidel como os corticosteroides tópicos foram usados sem restrições. Metade dos doentes no grupo controlo recebeu corticosteroides tópicos
durante mais de 95% dos dias do estudo. Elidel foi menos eficaz que o creme de triancinolona acetonido a 0,1% (para o tronco e extremidades) e creme de acetato de hidrocortisona a 1% (para a fece, pescoço e áreas intertriginosas) no tratamento a longo termo (52 semanas) de adultos com dermatite atópica moderada a grave.
Os ensaios a longo prazo tiveram a duração de 1 ano. Existem dados clínicos em doentes pediátricos de duração até 24 meses.
Não foi estudada uma frequência de aplicação superior a duas vezes por dia. Estudos especiais
Os estudos de tolerabilidade demonstraram que Elidel não mostrou potencial de sensibilização por contacto, fototóxico ou fotossensibilizante, nem mostraram qualquer irritação cumulativa.
O potencial atrofogénico de Elidel em seres humanos foi testado em comparação com esteróides tópicos média e altamente potentes (creme de betametasona-17-valerato a 0,1%, creme de acetonitrilo de triancinolona a 0,1%) e veículo em dezasseis voluntários saudáveis tratados durante 4 semanas. Ambos os corticosteroides tópicos induziram uma redução significativa na espessura da pele por ecografia, comparados com Elidel e veículo, os quais não induziram uma redução da espessura cutânea.
População pediátrica
Os resultados de estudos relevantes em lactentes, crianças e adolescentes estão detalhados na secção 5.1.
5.2 Propriedades farmacocinéticas Dados em animais
A biodisponibilidade do pimecrolímus em cobaias após uma dose dérmica única (aplicada durante 22h sob semi-oclusão) foi 0,03%. A quantidade de matéria relacionada com a substância ativa existente na pele no local de aplicação (quase exclusivamente pimecrolímus inalterado) permaneceu praticamente constante durante 10 dias.
Dados em seres humanos Absorção em adultos
A exposição sistémica ao pimecrolímus foi investigada em 12 adultos com dermatite atópica que foram tratados com Elidel duas vezes por dia durante 3 semanas. A área de superfície corporal (ASC) afetada variou de 15-59%. 77,5% das concentrações sanguíneas de
pimecrolímus estiveram abaixo de 0,5 ng/ml e 99,8% das amostras totais estiveram abaixo de 1 ng/ml. A concentração sanguínea mais elevada de pimecrolímus foi 1,4 ng/ml num doente. Em 40 doentes adultos tratados até 1 ano com Elidel, tendo 14-62% da sua ASC afetada no início, 98% das concentrações sanguíneas de pimecrolímus foram inferiores a 0,5 ng/ml. Uma concentração sanguínea máxima de 0,8 ng/ml foi medida em apenas 2 doentes na semana 6 de tratamento. Não houve nenhum aumento na concentração sanguínea ao longo do tempo em qualquer doente durante os 12 meses de tratamento. Em 8 doentes adultos com dermatite atópica, nos quais puderam ser quantificados níveis de AUC, os valores de AUC (0-12h) variaram de 2,5 a 11,4 ng.h/ml.
Absorção em crianças
A exposição sistémica ao pimecrolímus foi investigada em 58 doentes pediátricos com idades de 3 meses a 14 anos. A ASC afetada variou de 10-92%. Estas crianças foram tratadas com Elidel duas vezes por dia durante 3 semanas e cinco delas foram tratadas durante até 1 ano apenas quando necessário.
As concentrações sanguíneas de pimecrolímus foram consistentemente baixas
independentemente da extensão das lesões tratadas ou da duração da terapêutica. Estas mantiveram-se num intervalo semelhante ao medido em doentes adultos. Cerca de 60% das concentrações sanguíneas de pimecrolímus estiveram abaixo de 0,5 ng/ml e 97% de todas as amostras estiveram abaixo de 2,0 ng/ml. As concentrações sanguíneas mais elevadas medidas em 2 doentes pediátricos com idades de 8 meses a 14 anos foram 2,0 ng/ml.
Em lactentes (com idades de 3 a 23 meses), a concentração sanguínea mais elevada medida num doente foi 2,6 ng/ml. Nas 5 crianças tratadas durante 1 ano, as concentrações sanguíneas foram consistentemente baixas (concentração sanguínea máxima foi 1,94 ng/ml em 1 doente). Não houve aumento na concentração sanguínea ao longo do tempo em qualquer doente durante os 12 meses de tratamento.
Em 8 doentes pediátricos com idades de 2-14 anos, a AUC (0-12h) variou de 5,4 a 18,8 ng.h/ml. Os intervalos de AUC observados em doentes com < 40% da ASC afetada na origem foram comparáveis aos de doentes com ≥40% da ASC.
A área de superfície corporal máxima tratada foi 92% em estudos de farmacologia clínica e até 100% em ensaios de Fase III.
Distribuição
Consistentemente com a sua seletividade cutânea, após aplicação tópica, os níveis sanguíneos de pimecrolímus são muito baixos. Como tal, o metabolismo do pimecrolímus não pode ser determinado após administração tópica.
Estudos de ligação às proteínas plasmáticas in vitro, mostraram que 99,6% do pimecrolímus no plasma está ligado às proteínas. A maior fração de pimecrolímus no plasma está ligada a diferentes lipoproteínas.
Biotransformação
Após administração oral única de pimecrolímus marcado radioativamente em indivíduos saudáveis, o pimecrolímus inalterado foi o principal componente detetado no sangue e também numerosos metabolitos menores de polaridade moderada que pareceram ser produtos de O-desmetilações e oxigenações.
Não foi observado metabolismo do pimecrolímus em pele humana in vitro. Eliminação
A radioatividade de substâncias relacionadas com a substância ativa foi excretada
principalmente através das fezes (78,4%) e apenas uma pequena fração (2,5%) foi recuperada na urina. A recuperação média total de radioatividade foi 80,9%. O composto original não foi detetado na urina e menos de 1% da radioatividade nas fezes foi atribuída ao pimecrolímus inalterado.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Estudos convencionais de toxicidade com dose repetida, toxicidade reprodutiva e
carcinogenicidade após administração oral produziram efeitos com exposições que excedem suficientemente aquelas atingidas no ser humano, para ter significado clínico negligenciável. O pimecrolímus não teve potencial genotóxico, antigénico, fototóxico, fotoalergénico ou fotocarcinogénico. A aplicação dérmica em estudos de desenvolvimento embrionário/fetal em ratos e coelhos e em estudos de carcinogenicidade em murganhos e ratos foi negativa.
Foram observados efeitos nos órgãos reprodutores e funções alteradas das hormonas sexuais em ratos macho e fêmea em estudos de toxicidade de dose repetida após administração oral de 10 ou 40mg/Kg/dia (=20 a 60 vezes a exposição máxima humana após aplicação dérmica). Isto é refletido pelos resultados do estudo de fertilidade. O nível sem efeitos adversos observados (NOAEL) para a fertilidade feminina foi 10mg/Kg/dia (= 20 vezes a exposição máxima humana após aplicação dérmica). No estudo de embriotoxicidade oral em coelhos, foi observada uma taxa de reabsorção mais elevada associada a toxicidade materna a 20mg/Kg/dia (= 7 vezes a exposição máxima humana após aplicação dérmica); o número médio de fetos vivos não foi afetado.
Foram observados aumentos da incidência de linfomas, dependentes da dose, em todas as doses num estudo de toxicidade oral em macacos, com duração de 39 semanas.
Verificaram-se sinais de recuperação e/ou pelo menos reversibilidade parcial dos efeitos após a interrupção da administração em alguns animais. A incapacidade para determinar um NOAEL impossibilita uma avaliação da margem de segurança entre uma concentração não carcinogénica no macaco e exposições em doentes. A exposição sistémica no LOAEL de 15mg/Kg/dia foi 31 vezes a exposição máxima mais elevada observada num ser humano (doente pediátrico). Não pode ser completamente excluído o risco para o ser humano uma vez
que o potencial para imunossupressão local com o uso a longo prazo de pimecrolímus é desconhecido.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista de excipientes
Triglicéridos de cadeia média Álcool oleílico
Propilenoglicol Álcool estearílico Álcool cetílico Mono e diglicéridos
Sulfato de sódio cetoestearílico Álcool benzílico
Ácido cítrico anidro Hidróxido de sódio Água purificada
6.2 Incompatibilidades Não aplicável.
6.3 Prazo de validade
2 anos. Após a primeira abertura do recipiente: 12 meses. 6.4 Precauções especiais de observação
Não conservar acima de 25ºC. Não congelar. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Bisnaga de alumínio com uma camada protetora interior de fenol-epoxi e tampa de rosca em polipropileno.
Bisnagas de 5, 15, 30, 60 e 100 gramas. Nem todas as apresentações estão no mercado.
6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Os emolientes podem ser aplicados juntamente com Elidel (ver secção 4.2).
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO MEDA Pharma – Produtos Farmacêuticos, S.A.
Rua do Centro Cultural, 13 1749-066 Lisboa
Tel: 21 8420300 Fax: 21 8492042
e-mail: geral@medapharma.pt
8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Nº de registo: 4145280 – 1 unidade de 15 g, 5 mg/ml, bisnaga de alumínio Nº de registo: 4145389 – 1 unidade de 30 g, 5 mg/ml, bisnaga de alumínio Nº de registo: 4145488 – 1 unidade de 60 g, 5 mg/ml, bisnaga de alumínio Nº de registo: 4145587 – 1 unidade de 100 g, 5 mg/ml, bisnaga de alumínio
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 08 de outubro de 2002 Data da última renovação: 02 de outubro de 2013
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
