Pedro Carvalho 17 de Dezembro de Introdução

Qual

Qual a eficácia

a eficácia do

do

tocilizumab

tocilizumab no

no

tratamento de

tratamento de vasculites

vasculites

sistémicas?

sistémicas?

MBE

MBE

Introdução

International Chapel Hill Consensus Conference (CHCC2012) - Não é sistema de classificação » o que deve ser observado

para classificar o doente para estudo de investigação clínico - Não é sistema de diagnóstico » observações que

demonstrem a presença das características que definem a doença num determinado doente

Sistema de nomenclatura » especifica o nome que deve ser usado para um processo patológico definido especificamente

Introdução

Introdução

Métodos

PICO

Pesquisa por termos MESH » “tocilizumab and …”: “vasculitis”,

“Takayasu arteritis”, “Giant cell arteritis”, “Polyarteritis nodosa”, “Kawasaki disease”,

“ANCA – associated vasculitis”, “Granulomatosis with polyangiitis”

População: vasculites

Intervenção: tratamento com tocilizumab Comparador: qualquer

Outcome: eficácia (?)

25 artigos

… artigos seleccionados

Excluídos após leitura de abstract e filtro para língua inglesa

Revisões 3

TCZ nas vasculites de grandes

TCZ nas vasculites de grandes

vasos (VGV)

vasos (VGV)

Biological therapy for systemic vasculitis: A

systematic review

Pesquisa até Abril de 2013  Revisões sitemáticas  Meta-análises  Ensaios clínicos  Estudos de coorte

 Séries com mais de 3 doentes

Lucía Silva-Fernández,MD,MSca, et al.; Seminars inArthritisandRheumatism (2013)

Biological therapy for systemic vasculitis: A

systematic review

90 artigos TCZ nas vasculites de grandes vasos

1) Rapid induction of remission in large vessel vasculitis by IL-6 blockade –série de doentes

Michael Seitza, et al.; Swiss Med Wkly. 2011;141:w13156

Remissão completa e descontinuação de corticosteróides: 85%

Sem eventos adversos observados Nível de evidência: 4

o 5 doentes consecutivos com arterite de células gigantes (ACG) e 2 com arterite de Takayasy (AT)

o TCZ 8 mg/Kg semanal no 1º M » mensal(média de 4,3 meses) o Monitorização da inflamação local: angio-RM

Michael Seitza, et al.; Swiss Med Wkly. 2011;141:w13156

Remissão completa e descontinuação de corticosteróides: 85%(*table 2)

Sem eventos adversos observados Nível de evidência: 4

o Todos os doentes atingiram remissão clínica completa e rápida e normalização das proteínas de FA

o “Sem recorrências relatadas” (mas um doente com AT teve recorrência com TCZ mensal » CEs + MTX + IFX (5 mg/Kg mensal)

1) Rapid induction of remission in large vessel vasculitis by IL-6 blockade –série de doentes

2) Tocilizumab for the Treatment of Large-Vessel Vasculitis and PMR –série de doentes

S. UNIZONY,1 L., et al; Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 11, November 2012

o Análise retrospectiva de 10 doentes com ACG (n = 7),AT (n = 2)ou PMR(n = 1)refractárias/recorrentes tratados com TCZ o TCZ 8 ou 4 mg/Kg mensal(média de 7,8 meses)

o Todos manteram remissão durante o tratamento com TCZ o 1 doente com flare 2 M depois da suspensão de TCZ

o Autópsia de 1 doente (morte por EAM pós-cirurgia electiva – doente tinha mostrado resposta significativa) mostrou vasculite persistente de artérias de grande e médio calibres

S. UNIZONY,1 L., et al; Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 11, November 2012

o Outcomes avaliados:

- SS de actividade da doença - marcadores inflamatórios - possibilidade de titular os CEs

- estudos de imagem(quando clinicamente indicado – table 1 e 2)

2) Tocilizumab for the Treatment of Large-Vessel Vasculitis and PMR –série de doentes

S. UNIZONY,1 L., et al; Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 11, November 2012

PDN titulada para ≤ 6 mg/dia em todos os doentes VS média: 41,5 » 7 mm/h (p = 0,0001)

2) Tocilizumab for the Treatment of Large-Vessel Vasculitis and PMR –série de doentes

S. UNIZONY,1 L., et al; Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 11, November 2012

Remissão completa em todos os doentes

Leucopenia e neutropenia em 4 doentes; elevação das transaminases em 4 doentes

Nível de evidência: 4

2) Tocilizumab for the Treatment of Large-Vessel Vasculitis and PMR –série de doentes

S. UNIZONY,1 L., et al; Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 11, November 2012

IL-6

o TCZ aumentou os níveis de IL-6 (efeito já reportado anteriormente noutras situações)

- Catabolismo da IL-6 dá-se quando esta esta ligada ao seu receptor (processo esse inibido pelo TCZ)

- TCZ atrasa o catabolismo da IL-6 - Não altera a síntese da IL-6

o Em situações patológicas os níveis de IL-6 após o TCZ podem reflectir mais adequadamente o estado de produção endógeno dessa molécula do que os níveis antes do início do tratamento

2) Tocilizumab for the Treatment of Large-Vessel Vasculitis and PMR –série de doentes

3) Tocilizumab: a novel therapy for patients with large-vessel vasculitis –série de doentes

Carlo Salvarani, et al; Rheumatology 2012;51:151-156

o Objectivo deste estudo: avaliar a eficácia e segurança do TCZ nas vasculites de grandes vasos (VGV)

o Enpoint 1º: remissão completa (normalização de todos os outcomes – clínicos, laboratoriais e achados PET-CT)(3 em 4) o Endpoint 2º: diminuição do CE; remissão parcial

(normalização dos índices clínicos e parâmetros laboratoriais mas não dos achados PET-CT)(caso 3)

o 4 VGV (2 ACG e 2 AT)

o TCZ 8 mg/Kg, mensal, durante 6 M; depois dos 6 M » MTX como tratamento de manutenção

Carlo Salvarani, et al; Rheumatology 2012;51:151-156

o PET-TC antes e depois do tratamento

o Índices de actividade ITAS (índice de actividade da AT indiano) e Kerr: 0, 3 e 6 M

3) Tocilizumab: a novel therapy for patients with large-vessel vasculitis –série de doentes

Carlo Salvarani, et al; Rheumatology 2012;51:151-156

Melhoria clínica, laboratorial e dos valores na PET-CT significativa em todos os doentes

Normalização dos índices ITAS e Kerr Diminuição do uso de CEs

1 aumento transitórios nas enzimas hepáticas Nível de evidência: 4

o Verificou-se também aumento dos níveis de IL-6 e receptor de IL-6 sérico com o tratamento com TCZ

3) Tocilizumab: a novel therapy for patients with large-vessel vasculitis –série de doentes

Carlo Salvarani, et al; Rheumatology 2012;51:151-156

o Limitações:

- amostra pequena

- ausência de patient-reported outcomes - duração de seguimento limitada

- exclusão de doentes com ACG caracterizada por envolvimento craniano

3) Tocilizumab: a novel therapy for patients with large-vessel vasculitis –série de doentes

4) Efficacy of anti-interleukin-6 receptor antibody (tocilizumab) in Colombian patients with Takayasu's arteritis -série de doentes

o Artigo não obtido

o 4 doentes com AT refractária

Melhoria dos sintomas e redução das proteínas de fase aguda em todos os doentes

Segurança: não reportada Nível de evidência: 4

5) Treatment of refractory takayasu arteritis with tocilizumab: 7 italian patients from a single referral center.-série de doentes

Tombetti E, et al; J Rheumatol. 2013 Dec;40(12):2047-51

o 7 doentes consecutivos com AT refractária

o Outcome: combinação de avaliação clínica e imagiológica o 4 doentes (incluindo 2 não respondedores a anti-TNFa)

tiveram resposta clínica

o Parâmetros inflamatórios normalizaram em todos os doentes o Progressão vascular ocorreu em 4 doentes

- envolvimento de outras vias inflamatórias

- limitações da VS e da PCR para avaliar a actividade da doença durante tratamento com TCZ

5) Treatment of refractory takayasu arteritis with tocilizumab: 7 italian patients from a single referral center.-série de doentes

Tombetti E, et al; J Rheumatol. 2013 Dec;40(12):2047-51

o Número mediano das lesões vasculares: inalterado o Reacções adversas:

- 1 pneumonia severa

- 1 infecções respiratórias superiores recorrentes - 1 pitiríase rósea

Biological therapy for systemic vasculitis: A

systematic review

Objectivo: analisar a evidência actual no uso de biológicos no tratamento das vasculites sistémicas (VS)

Maioria dos estudos incluía a vasculite associada aos ANCAs e poucos vasculites de grandes vasos

RTX foi o agente mais frequentemente usado/estudado Alguns estudos com anti-TNFa mostraram resultados contrastantes

Alguns estudos abordaram o uso do TCZ (estudos não controlados)

Nas vasculites de grandes vasos, TCZ poderá ser eficaz como agente poupador corticóides e na indução da remissão

TCZ: a new therapy for large vessel vasculitis

Artigo de revisão

Ibrahim A., et al.; Clin Exp Med (2013)

Medline, PubMED e SCOPUS(não refere até que data) 18 artigos

TCZ e ACG

Beyer et al.

- 3 doentes refractários a AZA, MMF e MTX e a doses de PDN inferiores a 30 mg/d sem que ocorresse recorrência da doença

- Boa tolerância ao TCZ

- Rápida resposta clínica com normalização dos SS e parâmetros inflamatórios

- Foi demonstrada tb reposta imagiológica - Foi possível titular os CEs

TCZ: a new therapy for large vessel vasculitis

Artigo de revisão »

Ibrahim A., et al.; Clin Exp Med (2013)

Seitz et al. Salvarani et al. Unizony et al.

Já discutidos anteriormente

Sciascia et al.

- 2 doentes refractários (CEs e MTX)

- TCZ levou a remissão clínica, diminuição dos CEs significativa e normalização dos marcadores inflamatórios - Sem efeitos adversos graves relatados

TCZ: a new therapy for large vessel vasculitis

Artigo de revisão »

Ibrahim A., et al.; Clin Exp Med (2013)

Christidis et al. Besada et al.* Isik et al. Lurati et al. Vinit et al.

Vários relatos de casos clínicos descreveram rápida resposta

ao TCZ em ACG refractária

TCZ: a new therapy for large vessel vasculitis

Artigo de revisão »

Ibrahim A., et al.; Clin Exp Med (2013)

Seitz et al. Salvarani et al. Unizony et al.

Já discutidos anteriormente

Nishimoto et al.

- Primeiro caso de AT refractária a múltiplos DMARDs e CEs não podiam ser reduzidos abaixo de 30 mg/d

- TCZ rapidamente melhorou as manifestações clínicas e parâmetros laboratoriais e permitiu titular os CEs abaixo de 7,5 mg/d

TCZ: a new therapy for large vessel vasculitis

Artigo de revisão »

Ibrahim A., et al.; Clin Exp Med (2013)

Bredmeier et al.

- AT refractária a múltiplos DMARDs (incluindo anti-TNFas) e a CEs em altas doses

- TCZ rapidamente melhorou as manifestações clínicas e parâmetros laboratoriais e permitiu titular os CEs abaixo de 5 mg/d

TCZ: a new therapy for large vessel vasculitis

Artigo de revisão »

Ibrahim A., et al.; Clin Exp Med (2013)

Xenitidis et al.

- 2 doentes com AT refractária a múltiplos DMARDs (incluindo anti-TNFas)

- TCZ melhorou as manifestações clínicas e parâmetros laboratoriais

- Sem melhoria nos achados imagiológicos (RMN) » posteriormente houve mesmo progressão radiológica

New treatment strategies in large-vessel vasculitis

Artigo de revisão »

Sebastian Unizony, et al.; Curr Opin Rheumatol (2013)

Seitz et al. Salvarani et al. Sciascia et al. Beyer et al. Unizony et al. Christidis et al. Besada et al.* Vinit et al. Já discutidos anteriormente

New treatment strategies in large-vessel vasculitis

Artigo de revisão »

Sebastian Unizony, et al.; Curr Opin Rheumatol (2013)

Nishimoto et al. Salvarani et al. Seitz et al. Unizony et al. Bredemeier et al. Já discutidos anteriormente

TCZ nas restantes vasculites

TCZ nas restantes vasculites

TCZ na vasculite reumatóide sistémica

Case report I

Mulher, japonesa, 51 anos

Vasculite reumatóide sistémica (VRS) complicada por GN crescêntica necrotizante

IR rapidamente progressiva com proteinúria nefrótica Pneumonia intersticial

TCZ na vasculite reumatóide sistémica

Case report I

TCZ na vasculite reumatóide sistémica

Case report I

VRS (RA associada com vasculite de órgãos extra-articulares – pele, olhos e pulmões):

- lesões cutâneas(lesões digitais focais isquémicas, petéquias, púrpura e úlceras)

- envolvimento nervoso periférico(mononeurite multiplex, neuropatia periférica sensitiva)

- lesões oculares(queratite, esclerite)

- envolvimento pulmonar(hemorragia alveolar difusa, fibrose pulmonar intersticial, pleurite)

Apresentava ainda: hepatite, pneumonia intersticial, nódulos reumatóides, hipocomplementémia, PCR aumentada e proteinúria nefrótica)

TCZ na vasculite reumatóide sistémica

Case report I

Hipóteses terapêuticas: anti-TNFa, TCZ e aumento da dose de Ces (incluinda tratamento com pulsos de CEs)

TCZ 8 mg/Kg, mensalmente(opção feita pelo doente) Após 18 M:

- creatinina 1,7 » 1,3 mg/dl - proteinúria 5,2 » 1,2 g/d

TCZ na vasculite reumatóide sistémica

Case report II

Primeiro caso descrito de lesão hepática severa induzido pelo TCZ

 Homem de 71 anos com AR com cerca de 10 anos de evolução, com função hepática praticamente normal (antes do TCZ)

Diagnosticado então com VRS » TCZ Após 3 ciclos:

- ascite

- IR rapidamente progressiva - cirrose hepática descompensada

- faleceu 9 dias depois de iniciar a sintomatologia

Mas melhoria da SS articular

TCZ na vasculite reumatóide sistémica

Case report II

50% dos glomérulos estavam intactos » suspeita de síndroma hepatorrenal

TCZ na vasculite reumatóide sistémica

Case report II

Transaminases sem alterações significativas durante o tratamento

Histologia: fibrose ligeira, sem necrose de hepatócitos

Lesão hepática aguda e não cirrose hepática de progressão gradual » hepatócitos entraram em apoptose e regeneração hepática estava fortemente comprometida pelo bloqueia da via da Il-6

TCZ na vasculite crioglobulinémica refractária ao RTX

Carta ao editor

1º caso de vasculite crioglobulinémica tratada eficazmente por TCZ numa crioglobulinémia mista refractária ao RTX

Homem de 51 anos com AR anti-CCP positiva, não erosiva, com 6 anos de evolução

TCZ na vasculite crioglobulinémica refractária ao RTX

Carta ao editor

Crioglobulinémia dx em 2012:

- RTX (1 g, repetido 15 d depois) » melhoria ligeira das mialgias e artralgias, mas sem melhoria relativamente ao envolvimento neurológico (mononeuropatia múltipla)

- RTX repetido no mesmo esquema 3 M depois » sem melhoria

- TCZ (8 mg/Kg, mensalmente) » após 2ª

administração houve melhoria das mialgias, artralgias, púrpura e parestesias; persistência apenas de diminuição da força muscular de extensão do halux esquerdo

TCZ em doente com LES refractário e vasculite

urticariforme

Caso clínico

Mulher de 22 anos, LES refractário Febre alta recorrente

Poliartrite

Rash difuso com vasculite urticariforme

Sem resposta a: CEs tópicos, fotoprotecção, antimaláricos, MTX, anakinra, MFM, etanercept e Ig intravenosa

SS recorrem após os CEs serem titulados para valores inferiores a 10 mg

Níveis de IL-6 elevados » TCZ » remissão da febre, artrite e manifestações cutâneas, tendo sido possível titular a dose de CEs com sucesso

Conclusão

Conclusão