Estudo duplo-cego comparativo sobre o efeito do celiprolol e propanolol em hipertensos primários, durante doze semanas.

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<f2;vKé) _(ÊPVIÍISKS

1

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UNIVERS.IDÀIz`E FEDERAL' lDE_‹S.{zš\ÍTÀ CA¡T!§RINA

-

CENTRO DE CIÊNCIAS na SAÚDE*

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`DEÍ'z^-.RTATâÉzT'ITO DE CLÍT'?IC1'«. _ «..) Ii"ÉDICA _

CURSO DE Ta-'ZÊDIC

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1

"ESTUDO =DU'_PI.zO-CEGO O‹O1`âL`f3AP.¿'âTI`J O SOBRE O EFEITO DO CEI.=IPROl§Ol‹ E

PROFRÀNQLQL Em HIEEETEESQS PRIMÁRIÓS, DURAETE Do2E;sEmAHAs"

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UNIVERSIIDABE FEDERAL DE CATÉÇÀÊINA

CENTRO DE clfãwcíês Dfz. szâúipfl

Díapânwz-:Emo DE CLINICA rzâénícà

cnszso DE rzíznlclmâ

"ESTUDO DUPLO-CEGO COI*.-¿'P.¿.BÍàTIVO SOBFJE O EFEITO DO CELIPRCLOL E

FRC>P1?;”àN›C=LOIz EM I-II3~?ERTEI'šSC-S PRIBÊÃRIOS, DURANTE DOZE SEMANAS"-.

GISELE Rczcm:

JFA1\¶:zf1*E CÉLU1 CPAVEZ BABAZZA

_

V

.gLmr;›.$ DAVXII FASE no crmso DE GRADUAÇÃC

mnícmà.

-._ú__._....

AGRADECIMENTOS:

- _{Ao Frof. Dr. Antônio Silveira Sbissa, pela orientação dada} na

elaboração deste TRÀ `t.'i ,¡.> _:-{

'CU Í)

*Ê

.

- Ao funcionário Carlos Êoberto Fausto, pela colaboração e apoio

de traduzir em palavras. HJ Q?

~.

O Hz ¡-1

"A r ¬ ~ 1

a fe, como eu a entendo, nao e

Talvez possa ser assim exyressa: Creio que, apesar do seu

_/

absurdo natente a vida ainda assim tem um sentido' eu me re

_

.L ¶

› I

9 _{__}

signo a não poder perceber este sentido com a razão, mas es

tou pronto a servi-lo, mesmo que para tal tenha que me sacri-

ficar. A voz desse sentido, ouço-a em mim mesmo, nos instan-/

tes em que estou completa e verdadeiramente vivo e alerta. O

que a vida exige de mim nesses instantes, quero tentar real;

zar, mesmo indo contra os padrões vigentes e as leis comuns.

Ninguém pode ter essa crença sob imposição, nem_se forçar a

U) Oâ

ela. se pode vivê-la”.

“ UE vocÊ JÁ

SABE FàzER;É

HAERENDER É EESCGBRIR ÀQUILQ Q . . . , _

DEMÔNSTRÀR QUE VOCÊ O SABEÚ-

T ^ UE ELES SABEM.TANTO QUANTO

"ENSIHAR É LEMBRAR os OLTRVS Q «

vocÊ". '

INDICE I. _{OIOÔÚOIIUÓOIÍÍOÓIÕGÔIOIGCÓOIÍÓÔIOIOÍIOIOOÍII} II 1IÊšTRGDUÇÊ^O'GIIIIOCI.IDCOQOIIOIOO$OIOOOOOÓOOIOIÍÍOÓC rfin _{ÓOOÕUIOOGICOIÓOCÚÍÍCÕOOOÓQIOÔÍI} C-‹ I-L U2 ~3 P-í C) ›7> III - CAST Iv ¬ ÊESULTADOS ... ... V otoøoo ¢uno0voooooovlbücitoucqocottuio Iv VI "" CODICLUSÕES.Qu;o4øøo¢¡Qn¢nquocicotoøqiiøbcfiøoclbóiiu

VII - REFERÊNCIAS B1BLIoGnÁFIcAs...

2

fi~”“^f"

\

ceiiproioi, 3 (3- zzzzetii ~ 4- (3-› t- butiiamino - 2 - 11';

/

droxipropoxeno fenil) ~ _{2,1 diethilurea hidrocloridco é um}

¡

t

vo antagonista B¬ seletivo adrenorreceptor, com fraca. propri

.L

ne

edader _Alfa? bloqueadora e suave atividade _Betaa ~

nista. Este unico perfil farmacológico pode proporcionar

I .

agente com vantagens clinicas

¬¬_{oloqueadores.} /

›¿çÓ cf' _(D

gn _CUO

\

um

nciais sobre outros Beta '

0 Propranolol é o Beta-bloqueador mais conhecido, não é

K seletivo, tendo efeito nos receptores Beta

e Beta . äão tam

1 2

~

\ _.\\` bém conhecidos os seus efeitos colaterais.

'

Trinta e cinco pacientes iniciaram 0 estudo, sendo 32

lfenininos e ₃ masculinos, com idades entre 37 e 79 anos; após

4 semanas con.placebo, foram incluídos 34 pacientes cujas

/

pressões arteriais diastolicas 75 gp.

`U cstavam entre 95 - ll4

-É

\

nnñg (média de ₃ tomadas en decúbito dorsal); grupos equí -

lentes receberam aleatoriamente e de forma duplo-

8O

mg

de pro§ranolol,duas vezes ao dia,ou 200; 400,

0eliprolol,uma vez ao dia.

O gv Wàà ¿0n ou

'd oQ

B

OU cn (D

0 tratamento ativo durou 12 semanas tendo sido excluí-/

'dos _{durante este periodo, todos} os pacientes que ultraçassaran

114 mmHg de PAD.

Foram analisados os dados laboratoriais no inicio da '*

administração da droga ativa, no meio e final do tratamento.

Também foran.efetnados estudos oftalmológicos e eletrocardio-

cos no inicio e no final.

(Q ílk H) PJ.

. . - _{,_} r ' ¬ ¬ .mn

Vinte e dois pacientes terminaram o feriooo ce l2 sema-

nas, À PAD foi menor de 90 ou diminuiu 10 mnHg em relação ao

inicio da droga ativa em 17 pacientes, destes, 6 estavam med;

cados com Propranolol, ll com.Celiprolo1.

c

f' _IX! { ›.|

(7 [HJ Jm (3Q

.I

õ=›

Foram.obserVados os ~-s efeitos sobre a _.

Gs pacientes que terminaram o periodo de 12 _{semanas pas}

saram parawum estudo a longo prazo (12 E6595), CGE C€1iFT0101z

como nonoterapia.

-t

ípak

W/5317/iv*/"ãy 7 Ç ,l /5”

/

/u

II - INTRODUQÃO

Celiprolol épum novo antagonista seletivo dos receptores

adrenérgicos/É3-l com fraca propriedade de bloqueio o¿l2 e mode

rada atividade agonista dos Í5-2. Seu singular perfil farmacoló

gico pode proporcionar um medicamento com possiveis vantagens '

clinicas, em contraste com os atuais/6-lfloqueadores disponíwfia

especialmente por sua menor capacidade de provocar efeitos não

desejados.tais como: perturbação do perfil dos lipídios, broncg

constricçãe e agravamento da angiopatia periférica obstrutiva.

confirmaram`que

D' P'\ _C-Q .J

a

OJO ₍₀

Estudos realizados em voluntários -

o Celiprolol é um medicamento eficaz administrado uma vez por '

dia, com aceitável biodisponibilidade por via oral. Cs niveis

_/

rw

plasmáticos máximos sao alcançados num período de 2 a 3 horas ,

e a vida media de aproximadamente 5 horas. Experimenta-se pouca

~

ou nenhuma acumulaçao do fármaco depois de um tratamento de Q:

lfi

ração prolongada e se consegue um tempo de 24 hs., de atividade

do bloqueio dos receptores/3 txmatme.dose de 400 mg.

Em pesquisas empreendidas em animais frente a _{outros blg}

queadores dos receptores _fã , que podem originar trocas eletro-

fisiológicas no miocárdio, o Celiprolol não provoca aumento al

gum relacionado com a concentração no periodo refratário eficaz

Além da atividade agonista a nivel dos

receptores/Q-2

adrenér-

gicos o Celiprolol contém outro componente cardio-estimulante ,

que se evidencia de maneira espetacular em cachorros, cuja _fun

ção miocárdica tenha sido afetada por ligadura da artéria coro-

nária. '

Quando se eleva o tonus bronco-motor no gato anestesiado,

o Celiprolol induz uma ëroncodiletação, ao contrário dos outros

fã-blogueadoresztais como: Propranolol, Atenolol e Betaxolol, -

oue provocam distintos grarãde broncoconstricção.

«_ -U .. _... _ <.‹ . _- .. . .... _.

Tretando-se de elucidar a diferença do Celiprolol de outros

fã-bloqueadores, somente se observa os débeis efeitos de bloqueio

dos receptoresC%ë2. A esta atividade pode se atribuir os efeitos'

broncodilatadores inotrdpicos e vasodilatadores que se verificam'

em animais, e a não afecção bronquial que se evidencia em homens.

FARHACODINÃHICA:

Em um estudo de 22 voluntários saudáveis foram administra-/

dos Celiprolol em doses orais de 5 a 200 mg. Parâmetros

hemodinâ-\

~ -

micos tais como: Ritmo cardíaco, pressao sanguínea, bioquímica '

(glicose, lactato e ácidos graxos _não esterificados) e a elimina-

ção urinária de Celiprolol foram determinados. O agente isoprena-

lina estimulando o/8-receptor foi infundido antes e várias vezes '

após a administração do Celiprolol. Quanto aos resultados obser

vou-se que doses orais inferiores iniciadas com 100 mg de Celiprg

lol produziram primariamente um decréscimo significativo no ritmo

cardíaco; aumentando-se a dose oral de 100 _p/ 200 mg, não se obtg

intensificação adicional.

L id ve algm

bioquinicos de cinco voluntários mostraram não _na

-1

U) Ci'

SÉ Q.: O U)

ver influências da administração oral de 200 mg de _{Celiprolol so}

bre os valores de glicose, lactato ou ácidos graxos não-esterifi-

cados.

-›

Em uma outra série, determinou-se o ritmo cardíaco e pras

são sanguínea sistólica en renouso e durante cicloergometria, em

seis voluntários, antes e quarenta e cinco minutos depois da admi

nistração do Celiprolol. Verificou-se assim, que o ritmo cardíaco

durante o repouso e a cicloergometria foram diminuidos em todas 1

as dosagens de Celiprolol; a pressão arterial, do mesmo modo, _nos

trou uma tendência ao declínio.

'

1

-Avaliou-se outros parâmetros associados tais como: rendi_

mento cardíaco, pressão sanguínea nas Artérias Pulmonar e Ra

dial, ECG e resistência periférica, numa amostra de 6 voluntá-

|_.J \fl

B

Ut!

rios que receberam l dose de IV de Celiprolol ou Propra-

nolol; antes e 40 depois da administração analisaram-se os da

dos citados. Evidenciou-se ;.Q C1O em repouso havia um aumento sis

_

-”

à

.,. . . ¬. 1 _ _

niiicativc no ritmo e rendimento cardiaco com o uso de Celipro

lol. A resistência periférica diminuiu ligeiramente e a pres-

são sanguínea sistolica se elevou significativamente, enquanto

o volume de esforço não se alterou. Com o uso do Propranolol ,

houve um declínio importante do ritmo cardíaco; volume de es

V ›

fcrço também mostrou uma tendência ao declínio e-o rendimento'

cardíaco decresceu significativamente. A pressão sanguínea sig

tólica, do mesmo modo, decaiu, enquanto a resistência periféri

ca aumentou significativamente, A pressão sanguínea diastólica

e pressão capilar pulmonar permaneceram inalterados com ambas

.as medicações. i

Um.stress físico de 46% de capacidade efetiva produziu um

aumento significativo no volume de esforço e no rendimento car

díaco, tão bem quanto um.decrécimo na resistência periférica e_

pressão sanguínea.dias ci' ca, com a administração do Celiprc-/

O\ ._J ..|.

lol. Ritmo cardíaco, pressão sanguínea sistólica e pressão _ea

pilar pulmonar permaneceram inalterados. Com o Eropranolol '

ocorreu uma Ê.: tg. }_›. nuição no ritmo cardíaco e rendimento cardíaca

tão bem.quanto um decréscimo na pressão sistolica sanguínea; -

pressão sanguínea diastólica e pressão capilar pulmonar eleva-

rf' 93

5

(D\

u

ram-se significativamente; resistência periférica z « . mos

_ trou uma tendência à elevação enquanto volume de esforço mantg

ve-se inalterada.

Um

stress físico de 80% capacidade efetiva determinou uma

diminuição do ritmo cardíaco com.a administração de Celiprolcl

Rendimento cardíaco permaneceu inalterado. Com o uso do Êropra

nclol ocorreram as mesmas mudanças nos parâmetros hemodinãmi-/

cos quando-submetidos a esforços físicos moderados e severos.

Hum estudo para evidenciar a influência do Celiprolol

administrado oralmente sobre taquicardia induzida pela Cicloer

gometria, observou-se que o ritmo cardíaco em repouso _{foi len}

to em todas as três dosage

d

de Celiprolol estudadas (100, 200

e _{300 mg);} o ritmo cardíaco em stress (Ciclo) foi reduzido _pe

lo menos em 8 horas nas dosagens de 100 ou 200 mg e '

to cn §._¡ o êmenos

24 horas na dosagem de 300 mg de Celiprolol.

roerâcccINÉmicA¿

1.- NIVEL - ,H

s

i__í@Ico, .â W Etininâçío URINÁRIA tri Hd WO ;z.» lr* _ após admi-

nistração oral unica de 100 mg de Celiprolol: '

¡ 1 r

Com a administração de 100 mg V.C., o nivel "15 ;..J _(Ú U) matico

_ma

ximo é atingido depois de 2 horas; vida média de eliminação '

plasmática é-em torno de 4.5 horas; eliminação urinária cerca

âe 11%.

Quatro voluntários saudáveis com idade média de 23

_Í

l ano receberam 100 _mg de Celiprolol oralmente, na forma de

solução aquosa Íà^lO%. Após 72 horas de administração, foram '

coletados amostras urinária, fecal e sanguínea. A procura por

possiveis metabšlitos do Celiprolol no plasma, urina e fezes '

foram feitas por métodos extrativos e/ou camada cromatográfica.

Quanto aos resultados, o nível plasmático do Celipro-

lol aumentou rapidamente na fase de_absorçao ate um tempo mami

mo de 2 horas; a fase de distribuição é_concluida em 4 horas '

depois da administração. A fase lenta de eliminação da primei-

ra série, com uma_meia-vida de 4.5 horas, finaliza cerca de 24

_ _

horas depois de administracao oral.

II.- Ú:m ff]oRÇÃO DEFCIS BA z»zINISTRAÇÃO

É

É 5% 5. w

Í - ‹ ^' - Í .

. Celiprolol é absorvido em 22% (metodo eliminaçao urinarià

Í\) Ô\ _ÍÂ

ou (Método AUC) de uma solução aquosa na dosagem de l0Omg. ff'

Ê

-“Q ›

._,_

E

CÁ _'I ›- P3 f) U)

IÍÍ.- .~ L*

A procura de possíveis metabólitos do Celiprolol no _mate

rial biológico analisado (plasma, urina e fezes) pelos metodos

descritos e produzidos, não indicaram a ocorrência de meiabÕli_

tos em homens depois da administração oral do Celiprolol. `

Iv.- sLIaINâçÃo URINÁRIA, sintra grrcâg)

Celiprolol é eliminado cerca de 11% na urina e esta _elimi

nação é concluída praticamente 24 horas após a administração '

oral da substância. Celiprolol é também eliminado em uma quan-

_t›

íi

tidade apreciável nas fezes. › ₄ pacientes estudados, _a quan

tidade eliminada na urina e fezes em 72 horas foi 94,8% do tg

tal administrado.

Depois da administração de 200 ou 300 mg y.o., cerca de

20¢~são eliminados por via urinária.

/\ U ia: O Q m t=i šâH Q , 'z› O ši WW *z~› f> Factor W T W zoo mg) W ` .

v.-

giirinrç URINÃFIA sereis nn AnaINIsTa.pzz oaéi DE CELI-

lg. É. _Q)

'(3 W!O fa H.

,XI

É

Ê

A e1¬ urinar - do Oeliprolol depois de. - única '

administração de 200 mg da substância foi determinada em 5 _ug

luntários. '_

Celiprolol foi quantitativamente determinado por colorime

tria. A procura de possiveis metahólitos do Celiprolol foi fei

ta por fina -.camada cromatográfica. _

TJ_O

_ i/eliminada inalteradamente 12,16 i 2,429 da dose admi-

*S Ç.)

/ Qà 51)

nist ~ na urina das 24 horas. Conjugados de "Celiprolol ina;

terado" ou metãbólitos foram detectados, porém em pouca quanti

ôââe. 4

vI.-

ä

O . if) tri ãi 4.4_ z 4

Q

oaâi DE ioo, 2oo e 3oo me lifi z L11 osiiraoiot

Bez voluntários receberam Celiprolol (cápsulas de 100 mg)

em doses orais de 100, 200 e 300

mg

em sequência randomizada.

Celiprolol e seus metabólitos foram determinados na urina por

colorimetria e/ou camada fina cromatográfica. Num periodo de

DJ (D _*UO |_:. U)

72 horas â eiiminação urinária foi ae _10,3%

_i

_7,4 de '

100 mg de Celiprolol, 19,7%

_Í

7 depois de 200 mg de Celiprolol

e _{18,3%_Í 9,5} depois de DJ C.)O

de dosagem).

\OO .gm Q.:W

Acima de ~~ quantidade total da substância é elimina-

da na urina durante as primeiras 24 horas, depois da adminis-/

tração da droga. Nenhum.metabo1ito do Celiprolol foi detectado

..O6..

foi detectado na urina pela camada fina cromatografice. DOSE (mg) ( aasuaoz _,*E1

É

U . ...-_, hn O Ô

pmmnmamma

C. max t. max <1« >

2

ngofilol) -`-I. P-' J mxcreçäo Urinária ci- f\ \‹.~%. _\J ,_ A U, ~ 100 200 . 400 600 236 3.o 4.4 11.4 679 2.4 5.4 17.6 2.1 4.9 24.5 2.1 4.3 27.9 +4 Ú KO f\) 4>~ 4,138 SEGURANCÀ E rcraaâaciâz __ 'll '

0 estudo da seauran \_‹ a , tolerância e cinética da droqa C. foi

efetuado em veluntários normais. Grupos,constituidos de 4 indi

víduos cada um,receberam doses orais de Celiprolol 100, 200, +

400 e 600 mg. 0 pico do nível plasmatico ocerreu entre 2 e 3 '

hcras após a administração da droga e a meia-vida era de _aprg

Ximadamente 5 horas. A porcentagem de dose excretada na urina'

foi de 11,4 a 27,9. Relatos prévios indicaram que o

numa dose de 100 mg apresentara uma eficácia biológica de aprg

ximadamente

400 mg foi Q.: _(D

\NO É-3.0

(Í) CD liprolol

A eficácia biológica absoluta na dosagem de

74%, em contraste a 30% relatado para a dose de

100 mg de Celiprolol. -

A alimentação reduz marcadamente a eficácia biológica do

Celiprolol oral. Contudo, esta é efetiva quando o Celiprolol é

feito 1 hora antes ou 2 horas depois da alimentação.

- . ...

'

os oi-Í:-íiboíos

com

}:zbs1¬=.=ÁT1c_os

LI! _{U) P3} .~‹ TD

Num estudo realizado pelo Professor G. Hilzember verificou

se que aproximadamente,61% dos pacientes responderam com uma sá dose de 200 mg de Celiprolol e em 10% com uma dose de 300 mg. A

diminuição "laia Ú tensão arterial não dependeu da idade dos pacien-

tes e nem da duração da enfermidade. Comprovando-se os efeitos'

do placebo,do Celiprolol e do propranolol em l2 pacientes que

eram hiperssensiveis à acetilcolina verificou-se um espetacular

aumento na resistência bronquial com a administração do Propra-

nolol e notável redução da resistência com Celiprolol.

Professor Hathys contrastou os efeitos do Celiprolol e do

Propranolol em 18 pacientes asmáticos durante sua fase livre de

I\) C)

sintomas. Concluiram que uma só dose de O ou 400 mgde Celiprg

I I _.L ~

lol e m E3 gm tn maticos normotensos tao seguro como placebo.

Dr. Rosenthal e Dr. Brown fizeram um estudo associando um'

agonista dos receptores adrenergicos B (Isoproterenol) e verifi

caram que devido aos efeitos do Àtenolol e Fropranolol ao produ

›^ _z

zirem aumento da-resistencia 'vias _aereas, o efeito farmaco-

do broncodilatador foi menor nesses pacientes,

_/

DJ Q) U)

'Ei 99

\

'Pá

H

O

logico i

mesmo anos a administração de doses simpatomiméticas, que são 3

vezes maiores do que aquelas empregadas terapeuticanente. Os _pa

cientes que receberam.Celiprolol responderam aos broncodilatadg

fl* 932O

res, bem quanto_os que receberam placebo. Assim pois, o Cg

liprolol beneficia pacientes due sofrem de hipertensão ou angi-

na e os que padecem de broncopneumonia obstrutiva reversível.

Dr. Capone verificou que o Celiprolol é comparável a Clor-

no que concerne a sua carência de efeitos sobre as fun

c'|' _fx) |...¡ }J. Q: C)5N

ções respiratórias, podendo-se empregar em pacientes que sofrem

de broncopneumonia obstrutiva nos quais está contra-indicado o

uso de outros B-Bloqueadores.

Jin"T

ë

F-1 *vê ' Í;_P 'ñ.^ ›

H

~"` _¡- I'-3O

- _., ` .Um ._

. Foram realizados vários estudos onde se conclui que o Celi

_ _ _¬ _ I ‹

.

prolol administrado l vez ao oia e um.B-Bloqueador seguro e _ef;

caz contra isquemia e angina. O Celiprclol éibem tolerado e _pro

‹

duziu modificações mínimas no perfil dos lipídios plasmáticos;

indicado'

(') U) Cí- W

¬

é este um fator que deve ser considerado quando -

um tratamento de longa duração em.hipertenso$

REAQÕES ADVERSAS

Num estudo de ll9 pacientes foram relatados reações adver

(JU _:

» .

sas em _ assim sendo:

Na dosagem de 200 mg, observou-se do ponto de vista neurg

lógico e psiquiátrico: Ansiedade, depressão, cefaléia, insônia,

tonturas, parestesia e sonolência; em relação aos sintomas gas

trointestinais, evidenciou-se a presença de náuseas, vômitos ,

dor e desconforto abdominal; quantoaãssintomas cardiovascula-/

res relatou-se palpitações e extremidades frias; poliúria, dor

¡...1 97 ` cf' 93 Q.: O U) . H) S13 Q: |..:. _U1? _ 93

em extremidades inferiores, e fraqueza também foram _re

Na dosagem de 4GO mg, evidenciou-se a presença de insonia,

cefaléia, ansiedade, tonturai sonolência e parestesia; verifi-

cou~se também dor e desconforto abdominal, flatulência, náús

O Q» _nã

Ê

vômitos e pirose; relatou-se poliúria, fadiga, fraqueza e

bras nesta dosagem;

Na dosagem de 600-mg encontrou-se cefaléia, insônia, pares

tesias e tonturas; náuseas, dor e desconforto abdominal foram'

observados;.evidenciou-se também hipctensão postural, dispnéia

e Hz Q: Q» ; .J poliúria e impotência foram relatados. -

C-Q Q.)

¡z.._...-« QUímIcA` FORMULA Q-cz 'm L» CH3 “ Q ._ .I Lu KOME: 3 _ 3- acetil - 4 - o._c>

M

H LH f"\ (rl- _(Dw cl- c2 H ,f 5 _ _NH _ ₀₃₂ _ _Q - _cH2 - _{0-í;::>» na} _ _{co - N HCL} . z \V Q mm \fl CH3CO - _{buty1amino)-2- trydroxy-proyroxy} '-

nvppvij !¿¿_¡ 6.). - 1,1 - ã*5thy7urea .|..~.‹ _ - - hydrochlorfiâe -L -

FÓREULA EMPÍRIcàz cg¢H33N3o4 . HCL

Paso moLEcULARz 415,95

SOLUBIL if ua

...lO..

¬

ze

b ,Q 0

W/urz

Iii- eis-Uísiicf-z 1-.z¬i'fi¬=::1:›osz

OWWWWW

Foram admitidos ao estudo 35 pacientes ambulatoriais

~~

-x

com bi -

L

pertensão leve a moderada, sem complicações orgânicas e nos quer;

foi aceitável um periodo prévio de 30 dias com administração de

placebo. Para fins de estudo duplo~cegc,

tribuídos aleatoriamente em dois grupos;

os pacientes foram dis-

assim sendo 21 pacien

tes foram designados ao grupo do Celiprolol e 14 ao grupo do _Pro

pranolol - Ho grupo do Celiprolol formou-se 3 subgrupos:

- _{l_constituido por 7}

- _{2_constituido por 7}

pacientes que

pacientes que

- _{3_constituido por 7 pacientes} que

No grupo do Êropranolol formou-se 2

a escala).

- _{4-constituido por 7} pãciëflteã que

- _{5_constituido por 7} pacientes que

receberam 200 mg receberam 400 mg receberam 600

mg

subgrupos: (obedecendo' receberam 40

mg

receberam 80

mg

A análise foi efetuada num.periodo de 16 semanas (incluindo

4 semanas de placebo), correspondendo um

{cofitato médico - _paciente).

Obedeceufse o seguinte esquema:

- _{na lê} Visita verificouése: idade,

total de l0 visitas.

sexo, altura, peso, ra

ça, história médica atual, idade do diagnóstico e os sinais vi-

. ~

›~.

r

'~

'

L.

_{sais (temperatura, respiraçao, frequencia cardiaca e Pressao}

terial, em pé e deitado);

Az:

* _{Procedeu-se as determinações} de Pressão Arterial.

~

_ _{3 vezes na posiçao supina;}

- _{3 vezes na posição ortostática.}

--

Solicitcu~se na 3%, 6% e lOë visitas: exames laboratÕri¬/

ais. Determinação do hematócrito, hemoglobina, leucograma, pla

H) _O\ (0 H)O

quetas, cálcio,

proteinas totais, albumina, bilirrubina, GCT, fosfatase alcalina,

,

_.

I. l_. .

ro, uréia, creatinina, acido urico, glicose,

IDH, colesterol, trigliceridios, .sódio, potássio, cloro,

bicar-É

fg.

bonato, HDL - colesterol e _ise,

Na 3ë e lOÊ visita solicitou-se: exame oftalmológico (fun-/

doscopia, tonometria e lámpada de fenda) e cletrocardiograma.

A média da pressão arterial diastólica na _{posição supina foi}

usada como critério de eficácia da droga; se esta média não esti-

vesse entre \O U1

neste estudo. â

h

ria variar mais do que l0 mr;

excluído.

e _{114 mmHg,} o paciente não poderia ser incluido '

1 ~ _ ~

média das medidas de ƒressao Arterial diastólica nao _deve

caso contrário, o paciente era

_/

W! \flO

Caso o tratamento estivesse produzindo reações adversas into

leráveis, frequência cardíaca abaixo de 50 b.p.m., ou a media da

pressão arterial sistólica supina abaixo de 100 mmHg, o paciente'

não seria incluido. V

'

A dose diária administrada no grupo do Celiprololfoi a _segunâ

te: 200, 400 ou 600 mg. No grupo do Propranolol foi de 40 ou 80ng;

foi fornecido aos pacientes cartelas ¢'medicação, prescrevendo-se

03 comprimidos, 2 vezes ao dia (cada comprimido de Celiprolol _con

tendo

100

mg, e de Propranolol contendo 40 mg); perfazia-se com

esta prescr“ » O

(7 dos comprimidos eram constituídos de substância placebo, nesta _me

|...

LO mzO a dosafiem recebida em cada subgrupo, e o restante

`

dicação

,~

(Í): J. U~H ia

A dose da droga não poderia ser modificada, a menos que ocqg

T8558 ou (FJã

É

xx:

‹ _-. encröenci *Q ~^ `a d _o nestes casos o nec*ente não

, sen o ,ue - . -

, iz i _

participaria da continuidade do estudo. ~

Burante este tempo nenhum outro medicamento anti-hipertensi

vo foi utiliza do.

IV- __., 'U U3 (Í) V «Tí _F4 :Th “DCS f ₁

305 _{35 P2Ci@ntes, 32 (91,42%)} eram ão sexo feminino e 3

(8,58%) eram do sexo masculino: no do Celiprolol, 20 -

_/

eram do sexo feminino e 1 (4,77%) do masculino; no _gng

93 F3 *tiO

/'\ _{\O U1}

\O

!\) _L» 1%. \./

do Propranolol, 12 (85,71%) eram do sexo feminino e 2 (14,2§$

*cio

do nasculinof '

Em relação ao grupo eëário:

Dos 30 aos 39 anos, haviam 2 (5,7l%) pacientes, assim

ãisäribuídoe. 1 (4,76¢) no grupo do Celiprolol e _l(7,l4¢) no

grupo do Proprenololg

Dos anos:

'

avian 7 (20%) pacientes, assim _dis

.¶.>.O Çfl O C0 ¬'C> \.O E5' \ ¬ no grupo do Celiprolol e 3 (21 /`\ ..J \.O \OO .[13 `‹~*~\ ~._/ .Lx f\) `‹:fÍ'\ ~../ K3O tribuidos: 4 _ grupo do Propranololg _ _ .J ox /\ -u \_É 1 pacientes, assim

Dos 50 aos 59 anos, haviam i_ A

distribuídos: 9 r'\ «s TO no do iiprolol e 7 -

wa

OO _{U1 `PÃ} \./ “É F-1mO C) CD ...I

/É \J'1 Í) *`/ 33O

grupo ão Propranololg

Dos 60 aos 69 anos, haviam 6 _(17,14%) Efioientes, assim

êisêribuíâøsz 3 (14,28%) no ao oeiiproioi e 3, (21,42%) zw

grupo do Fropranolol;

CDU ci'D '

Na idade de 70 anos e sunerior a ^ , encontrou-se 4 (1l.42%) pacientes, nos quais 4 (19,04%) no grupo do Celinrolol

Fropranolol não houve pacientes. H

Q.:O

- e no grupo

Quanto 2 cor a maioria âos pacienfes eram brancofië QE 2

nscientes não houve especificação deste tópico.

Q ,

-13-1 ›

V TABELA I

\

ÍQARACTERÍSTIÇAS GERAIS nos Féqíâwmflsz

sfixo , cof: E GRUPQ

Game

IDADE ` cE:Àz11?›RoLoL ›'.='.°.o;f'z:«,^«.1<<¬LoL SEXO MASCULINO FEMININO Ol 20 12 COR BRANCA ÊRETA ~ 20 O 12 O1 IDADE 30 - 39 (ANOS)

4o-49

50-59

eo-69

'IO O1 04 09 03 O1 03 07 f'. O3 O TOTAL DE PACIENTES .2l I 14

FONTE: Hospital Universitário, no período ãe feVer€ir0 Õe_l984 8 Janel-

ro de 1985.

Florianópolis , sc

..`_[_¿¿_

O2

Em

relação a distribuição dos pacientes quanto ao tempo de doença

aproximado, verifica-se uma predominância no intervalo de 2 a, 6

anos: 9 pacientes no grupo do Celiprolol e 6 pacientes no grupo '

¬

_

_. ~ ~

do Propranolol.(em 3 pacientes nao houve especificaçao quanto ao

tempo de doença). '

` `

TABELA II

DISTRIBUIÇÃO DCS IÊCIENTES QUANTO AO TEMPO DE DOENÇA APRCXIHADO:

2 2

“GRUPO

TEMPO I' - LOL GRUPO PROPRANOLOL Q

e

É

zäO l ano 04 03 2 anos - 6 anos O9 05 7 anos - ll anos O5 O 12 anos _ p O3 92 :I

FONTE: Hospital Universitário, no periodo de fevereiro de 1984

a janeiro de 1985. ^

I

Florianópolis, SC.

~

-›

A Tabela III mostra a distribuiçao dos pacientes quanto à _quan

tidade em¤5 administrados diariamente.

TABELA III. ..-¿..._._.._.-..-~.__-.¢-

DISTRIBUIÇÃO '__ f'f'r_ DOS PACIENTES QUANTO À QUANTIDADE EH MG ADMI

NISTRADOS DIARIAMEHTE: QUANTIDADE GRUPO

EM

mg dz CELIPROLOL j¬ \ QUA "Í"|\.'|` `¡ A Liv; NT IDAD me E _*

Gmmo

I; PROPRANOLOL 'LW 200 400 600 1 \ 07 _ 1 07 í iii z¬‹

rfiw

, _ 40 80 O7 07

TOTAL PCTES: 21 ¡TOTAL PCTES : 14

FONTE: Hospital Universitário, no periodo de fevereiro de 1984

a janeiro de 1985

Florianópolis, SC

Ô

O

Analisando a média dos valores da PRESSÃO ARTERIAL SISTÓLICA '

( mmHg) a cada período de avaliação, constatou-se os seguintes

dados:

TABELA IV: ÊRESSÃQ sANGUÍNEAz MÉDIA Dos 1101: (mmHg) A CADA 9991000 DE AvAL1AçÃ0z POSIÇÃO SUPINA 02020 0ELIPR010L

VALORES DA PRESSÃO ABTERIAI SISÍQ

5331000 200

mg

400 mg 600 mg INÍÇIO 175 179,2 -: _{_} _ _ NA 174 184,0 ÚLTIMA ' 162,5 180,0 'T5

É

,';:› .T4 Lfts .S3 U1 Ê'-3 Ei 179,8 195,8 166 03050 PR0PRAN0L0L _ 2331000 V 40

mg

80 mg' Início 170 FINAL 49 SENANA 175,25 ÚLTIMA 152,5~ 167,5 172,5 167 §0s1gÃ0 0RTOsTÃT1cA GRUP0' 0ELIPR0L0L 2931000 200_mg 400 mg _. 600 mg INÍCI0 158,5 169,6 195 FINAL 42 SEMANA 157 175 183,2 ÚLTÍMÀ 141 168,6 154 _

_{_í7__}

_

PosIçÃo ORTOSTÁTICA GRUPO PROPRANOLOL PERÍQDO 40 mg 80 mg INÍCIQ FINAL 4ê SEMANA _. CL -4HFW 5, 155,5 155,5 150,75 157,5 146,75 157,25

FONTE: Hospital Universitário, no período de fevereiro de 1°8A

. a janeiro de 1985.

Flúriânópølis, sc.

Em relação a média dos vâ16res da IRESSÃ0 ARTERIAL DIASTÓLICA

(mmHg) a cada período de avaliação observou-se os seguintes

dados: .

TÃBELA

V

E? IA DCS _{VALCRES DA} ?RESSÃG ARTERIÁL DIASTÕLICA (mmfig) A Í

I 9104 PERÍODO DE âv1L14çÃ0z P0sI0Ã0 SUPINA GRU?0 _0E1IrR0L0L PERÍ0D0 200

mg

400 mg 600 mg INÍCI0 106,5 107,75 106,6 ÚLTIMA 96,5 96,2 102,6 FINAL 4% SEMÁNA 102,6 106 88,6 GRUPO PROPRANGLOL FEHÍ0D0 40

mg

80 mg 1NÍ010- 104 F1NAL 46 SEMÀNA 108,6 ÚLTIMA 99 101,75 106,75 101 Fosíçšc 0HT0sTÁ110A GRUF0 0EL1§R0L0L 200

mg

400 mg Pzfiíono 600 mg INÍCI0 FINAL 46 SEMANA 104,8 107,2 107,75 106,5 OR 9a _J~׶“-/ \O CD_Q (Ê ÚLTIMA 106,2 107 96 _ - 19 ~

PERÍQDO GRUÊO PRCPRANÓZQÍ 40 mg 80 mg Início FINAL 4Ê SEMANA ÚLTIMA 108,5 113,5 100,75 104 109,25 100,5

FONTE: Hospital Universitário, no períødõ G9 feverei

a janeiro de .J

KO CX) U1

Florianópolis, SC.

_ 20 _

4_b C)m bdU+

Quanto a média dos valores de FREQUÊWC- -

cada perío de avaliação, verificou-se que:

_ TABELA VI

MÉDIA nos VALORES DE FREQUÊNCIA CARDÍÀCA (b.p.m.) A cânâ PE-

b> (3 b> (b.p.m _.) a Ríono DE AVALEAÇÃO POSIQÃO SUPINA GRUPO CELIPROLOL PERÍGDQ 200_mg 400 mg 600 mg INÍCIO ' FINAL 4ê sEmANA' ÚLTIMA ' 71,5 70,75 72,25 . 72,4 73,6 69,8 78,2 74,6 õô,õ FERÍQDO V GRUPO PROPRANOLOL 40 mg 80

mg

INÍCIO _ FINAL 4ê SEMANA ~ ÚLTIHA 72 ~ 76,4 65,2 72,25 77,25 70,5 PUSIÇÃQ CRTQSTÃTICA GRUPO CELIFROLOL PEHÍoDc› _ 200

mg

400 mg 600

mg

1NÍcIo FINAL 4ê SEMANA - ÚLTIHm 78,75 _ 76,5 83 81,4 78,6 80 81,6 79,8 71,8' _2]_..

PCSICÃC O tú r-3O U1 ›-3 Áwlcâ GRUPG FROPRANOLOL . Paflíono 40 mg 80 mg Início 83 8o i 48 SEMANA 82,6 85,75 69,8 78 cf. *ri '55

É

-0

É

»Í vã L

FONT bd Hospital Universitário, no período de fevereiro

del984

}-' _\.O C0 _xfl

ñ

a janeiro de

Florianópolis, SC.

_`v

Em

relação eo quaãro laboratorial doscu-se previamente a gli-

cemia, colesterol, HEL - colesterol e trigliceridios. e -apos

a instalação âa Íerapêutica observaram»se as seguintes alterg

«Q

Oz _{‹D U1} IQ

TKBELA VII

À-

Glicemia: (em.número e porcentagem de pacientes);

GRUIOs nImINUIçÃ0 td z;-1

É

gz. ~ «O .J>O KÊNTEVE=SE IGUAL l 2 3 4 5 4 (80%) 4 (õô,ô%) 4 (80%) 1 (20%) 3 (50%) 1 _(20%) 2 _(33,3%) 1 (20%) 4 (80%) 1 (1õ,6%) 2 _(33,3%)

B-

HDL - _{Colesteral (em número} e porcentagem de pacientes)

I

GRUÊOS DIMINUIÇÃO ELEVAÇÃ0 MÀHTEVE-SE

' IGUÀL 1 2 3 4 r 5 (L 'i 4 í Y É 3 _(75%) 1 (25%) 2 (40%) 4 (100%) 1 (20%) 1 Í ic» U 4 1 (25%) 3 (60%) 4 (80%) 1 (25%) 2 (50%)

G- COLESTEROL: (em número e porcentagem de pacientes)

GRUFOS I

‹ I

)

DIHINUIÇÃO ELEVAÇÃ0 HAHTEVE=SE

IGUAL l 2 'Q .J 4 5 \ 1 1 I 4 (80%) 4 4 4 (66,6%) 3 (50%) 2 (40%) 2 _(33,3%) 2 (40%) 3 (60%) 4 (5ô,õ%) 1 (20%) ..23..

3- Triglicerídegsi (em número e porcentagem de pacientes) GHUFOS __ J

Dnnmngc'

I *C-Ú gr!

š

|.$_§ v-'ÊO HÀKTEVE-SE ¡ _ IGUAL 'I 1 .L ` 4 2 3 1 4 4 5 2 (40%) 2 _(33›3¢) 4 (80%) 1 (20%) 3 ø"\ xnO \_/ 5,, * 4 20(40¢) ' 4 (õe,õ¢> - 1 (20%) - (80%) 3 (50%) E - 1 (20%)

w

Q

- w Eospital Universitário no pe-

3

0] CbO

janeiro de 1985. - _fiyglis, Sc,

Dosou-se a glicemia (antes e após a instalação da teraçêutica)

xn /“\ CO L» É L» `1:F\ ×_/ en; 2; 5 (71,4%) po 5. .pacientes do grupo 1 3, 5 do grupo ° un /\ -«J ',.J ¬ (153 :r_ l fevereiro de l984 a 6 _(85,7%) pacientes do grupo 4%) ëø arupo 4; 6 _(85,7%) 00 eru-

Em relação ao HDL - _{Colesterol, dosou-se (antes} e após a _instâ

lação da terapêutica) em: 4 (80%) pacientes do grupo 1; 4 (80%),

› ¬ . pacientes oo« pacientes do grupo

É

s_w 'O I'\) *IO \J`\ -> (71,4%) 5 <s5,7¢> pacientes do grupo LU u 0 _{4 <6fi,6%>,} pacientes do grupo 5.

Colesterol foi dosado (antes e após a instalação da terapêuti-

- " '

V

« 1; (85,7¢) _l ' es do ca) em. 5 (85,3%) pacientes do _

grupo 2; 5 (7l,4Í) ÊO STUPO 3; 5 (71

(e5,7%> *Qi CJ F'-2

É

á;O \O .> . \/ Í cientes do grupo 5. 6 4 oaclent pacientes do grupo 4;~6

Bosou~se os triglicerídeos (antes e após a instalação da tera-

'TJ (D › í do grupo 2; 5 do grupo 4; 6 Em nenhum sobre os valo Hematocrito Hemoglobina Leucocitos Plaquetas Ãlbumina Ácido úrico Besidrogenose Urinálise . '\ ,¬ _' -‹ . ›^‹- '

“tica) em: 5 (8¿,3¶) pacientes do grupo l, 6 (85,7f) sdclefifies

(71,4%) pacientes do grupo 5 (7l,4%) pacientes'

(85,7%) pacientes do grupo res de: Cálcio Fosforo Uréia Çreatinina -z I . natica sóâio .,¬ I . rotassio Bicarbonato Cloro _ 24 _ Lu 'OQ 5.

dos grupos observou-se uma influência significativa'

Bilirrubina GGT

Fosfatase Alcalina

Avaliando o numero de pacientes que completaram o estudo

no período de 16 semanas (incluindo a fase de placebo) observa

Q.: _(D

I

.

mos um total 22 pacientes.

1 _4 pacientes do grupo l 5 II II H ₂ _ 5 H H I! 3 ._ 4 H fl ll 4 4 II N II 5

Destes 22 pacientes, 17 (77,27%) obtiveram uma Êressão '

Arterial Diastolica Final inferior a 90 mmHg ou diminuiu 10

mm*

ã

(D

m

relação ao inicio da droga ativa, sendo que ll

pacien-tes eram do grupo do Celiprolol e 6 do grupo do Propranolol.

Ha tabela seguinte, observamos a quantidade dos pacientes

que apresentaram normalização da Pressão Arterial nos diferen-

tes grunos: (ou seja, PAD final inferior a 90 mmHg ou diminuiu

av

10 mmHg em relaçao ao início da 5;;

Ê

à

ativa).

, - Quantidade de pacientes que obtiveram normalização da'

Pressão Arterial. - VIII

e

É; GRUPOS QUÀHTIDADE DE ÉACIENTES oi Í 3 (50%) oz 4 (57,1%) oi 4 (57,1%) 04 5 (71,4%) 05 1 (14,2%)

Em relação ao numero de pacientes que não completaram o

estudo, no periodo de 16 semanas (incluindo a fase de placebo),

observamos um total de 13 pacientes:

U \ l wwmmw U1->›u›|\)|-1 \OI\IO\Ol\lO\|II pacientes do grupo II H H n u H II H N n n n _. 25 _

\.

As razões que justificaram a descontinuidade desses pa-

cientes no estudo foram as seguintes:

6 _(46,l%) pacientes por 4 (30 2 (15,35@) 1 (7,6ff») \I ~a `‹3'~\ \../ JE fz: ëfl

a

N II II H H H O t Falha Terapêutica;

Não retorno a visita

W2 (2

_ _¬v~"|

~

Reaçao Àdversa.

- IX Causas da não continuiãaâe ão estudo:

C7

E

w A .._. O PP 1;* U1 32-* _U1 1 2 3 4 quaiificados; z 5 aeguinteg Folha terapëuâi I-*J ‹‹:. 'DJ2O retorno a v site seguinte. Não qualificado reação adverse. CZ j_..

¬Q

_i¿ ₂ 1 1 1 1 l _. 2 *1 1 2 1 '21 S2 fé br) .... a _{janeiço de} 1985. Florianopolis, SC.

* _{Reação aãversa: Fotossensibilização medicamentosa severa.}

...26..

i

\

C3 C1 :n U2 tc-zO 7379

`

Cs beta bloqueadores _{zen uma posição definida} como segun

do ›~ áš U) U1O no tratamento de Hipertensos arteriais e mais recente

mente o Í) (D }._J _ - tem sido estudado como tal. Este estudo _é

_s. 'TJ' 'ÊQ

Ir'-¡Ó FJ

realizado de _{forma paralela, dutlo} cego e rsndomizando os paci

entes. `

'

A _{nossa amostra esta representada por 35 Pacientes estu-}

dados no periodo de fevereiro de ₁₉₈₄ a janeiro de 1985, assin

_distribuídos:

21 pacientes no grupo do Celiprolol (divididos

9

LJ 3 sub-

gru3os),nas dosagens de _{200 mg,} 409 mg¡e 600 mg.

14 acientes no grupo do Êropranolol(divididos em 2 sub-

grupos)nas dosagens de 40 e mg.

'TJ

OOO

3:-U características descritas da série analisada eviden-/

‹~ r ~ ,

- -.az

cia que ambos os grugos sao comfaraveis em relaçao a idade me

dia, core sera conforme pode se verificar:

I _ feira otário mais ooonotââo foi › o aos 50 _ 59 onoo, 1

II - houve um predomínio da raça branca;

III - O sexo feminino foi o mais atingido.

ânalisando a distribuição dos pacientes quanto ao tempo'

de doença aproximado, observamos que ocorreu com maior frequên

cia no periodo compreendido de 2 a 6 anos. No inicio do estudo

9 pacientes eran assintomáticos e 17 apresentavamise com cefa-

-zumbidos, tonturas ocasionais e

97 d- Px _*C5 ¡.1. OW

leia; dor precordial

dispnéia foram relatados em pequeno numero dos indivíduos.

Os sinais vitais (temperatura e respiração) mantiveram -

se estáveis durante o período de estudo.

Ecs 35 pacientes ll permaneceram com traçado oletrocar-/

O s H;

ã

.

di normal, os demais individuos conservaran as mesmas'

alterações eletrocardiograficas que apresentavam no início do

C): _:

estudo, tais como: alterações ifusas da repolarização ventri-

cular, extrasistoles ventriculares, sobrecarga ventricular es

guarda; fibrilação auricular, bradicardia sinusel e isquemia '

y.:W fi'D

subepicárdica_ oral.

_-._`.~., . _

\

-\

Em relação ao exame oftalmológico avaliado atraves de

fundoscopia, lâmpada de fenda e tonometria observamos _{que se}

manteve inaltcrado.

Não ocorreram alterações importantes em relação ao pe

so dos pacientes.

'z3›P'r;\‹'.'Q , *D _'D _¬'.

.- L...J w..- ÃC _{1'-¿LTE-L-..{»A_.b}

Analisando a média dos valores da pressão arterial sis

t6lica(š]diast6lica (em mmHg), na fase compreendida entre _fi

nal da 4a semana e ultima visita, observou-se que houve uma

redução importante dos valores tensionais em ambos os

tanto na posição supina como `

fa ,

Burante a fase de place-

W

W

*TJ (Us

~

`bo, _{ocorreu um} aumento nos niveis da pressao arterial, numa

parcela considerável dos grupos estudados.

Num trabalho realizado no Division of Medical Affairs/

H

^ u deu York (-3. ) que teve por objetivo enfocar um estudo -

comparativo entre Celiprolol e o placebo no controle da _hi

pertensão; _ ...I

\..O \.O pacientes foram incluídos e no final da anal;

se (los semana), 56% do grupo do Celiprolol mostrou uma _redu

»‹›

Ç-D2O da pressao sanguínea ~ diastólica supina abaixo de 90 mmHg.

À ' ~

r- ~(

ambos os grupos mostraram um decréscimo na pressao sanguinea

na 5% semana mas a diminuição foi significativamente maior '

nos individuos que receberam_Celiprolol.

Êrofessor Kaindl observou " o efeito hipotensivo do

Celiprolol e comparável

Õ

de outros B-blogueadores. _

Q;z ›<z ff.: _C3 |...| (D U1

Uma comparação do Celiprolol e Propranolol no tratamen

to da hipertensão em 179 individuos pelo Departement of

-_

F

nical and '

(

3 ¡..| }.J.

perimental Pharmacology ( 2 ) concluiu que Celi-

_ _

prolol reduz significativamente a pressão sanguínea em hiper.

tensos leves e moderados. O Celiprolol foi melhor do que o

Placebo na õë semana de tratamento e foi comparável com Pro-

oranolol, o qual é um agente B~bloqueador estabelecido na

prática clinica. Em termos de ação farmacológica, o Êroprano

t

lol foi notavelmente inferior ao C)

Ê

¡_| olol._

.

*oH às (D E1 Q.:O U) pacien-_ -

tes em uso do Êropranolol tiveram sinais de bradicardia. _

Um psoientedesenvolveu severo broncoespesmo no grupo do Propa

nolol mas nenhum episódio ocorreu no grupo do Celiprolol.

No Medical University Êolyclinic ( 3 ) comparoufse Ce

CP' 'š

,iv c+ 1)

B

liprolol e Atenolol no onto de hipertensão e se obser-/

vou que o Celiprolol é comparável ao Atenolol na redução da

pressão sanguínea ea hipertensos leves e moderados; nos _{3 né}

veis de dosagem nos quais Celiprolol foi estudado, 200, 400o

600 mg houve uma redução na pressão sanguínea,e um sucesso _te

repêutico (definido como una redução na pressão sanguínea

_/

diastólica supina abaixo de 90 mäfig), verificados em 40,52% e

61% dos individuos respectivamente.Com a administração do _Ate

~% *Ú ×¿:¿\ _QJ

(U

nolol obteve-se um sucesso de pois de 8 semanas _{de tera}

pia com 50 ng, e 59% depois de 4 semanas na dosagem de 100 mg

de atenolol. Somente 23¢›dos pacientes que foram prescritos '

placebo apresentaram sucesso terapêutico. Em 17% Celiprolol -

foi tão bem tolerado como atenolol e apresentava um efeito _se

melhante na redução da pressão sanguínea em individuos com hi

pertensão leve e moderada. '

No Leicesterf Royal Infirmazy-( 4 ) o Celiprolol foi

comparado ao Atenolol no tratamento da hipertensão e num ní-/

vel de Cb O U)W (Í) _ (D

B

D.: i 200 ou 400 mg o Celiprolol produziu uma di

(D

na ou I +1 _v.

minuiçao na pressao sanguinea diaszolica supina de 10 nmHg ou

(+)em 63% de individuos, e isto foi comparado com.58fi dos pa-

cientes que receberam 50 mg ou 100 mg de Atenolol. Efeitos

_/

farmacológicos foram observados mais oomumentemno grupo dos

pacientes que receberam.Atenolol.

Analisando a média dos valores de frequência cardíaca '

(ea b.p.m) a cada período de avaliação observanos os seguin-/

tes dados,no periodo compreendido do final da 4ê semana até

e úit

me

visita.:

I-Fa dosagem de 200 mg de Celiprolol, na posições supí~

na e em pé, houve um aumento da frequência cardíaca.

II- dosagem de

nuição nã posição supina e um aumento na posição ortostática.

72.' _C0

-:>- (_)O s

_¢=. Q: CD Celiprolol, ocorreu me dini

Iii- na õ_Oee¿fez¬. ae ôoo ee oeiiproioi houve

me

â1mi-/

~ no

nuiçao em ambas es posiçoes.

IV- He dosagem de 40 mg de Éropronolol, houve ums dimi-

nuição da frequência cardíaca (em posição ortostática e (E) !_Jnã

.

Propranolol, ocorreu ums _de

C0O éâ FJ: (D V- Ne dosagem de 'TJ FD \ CF SÍÚ Í1: _(D ~.z_Í I' - ^ -- . fu ₁ ¬ -

crescimo na frequencia cerdiece \en e dei

,

_

11€ Durante e fase de placebo quase e totalidade dos '

grupos estudados de Celípralol scfrcrsn.une diminuição na _fre

ouência cardíaca;

I '

_

YI1- Durante e fase de placebo, predominou o aumento da

frequência cardiaca.(Í¿°P*““°1°2)

to -

~1 ~š .if fl

áš

Celiprolol, diferente do Àtenolol,( 3 ) mostrou uma

I .

V

min tendência para causar bradicsrdie. Uma bradicerdia sig-

nificstiva_(definide por uma redução de 30 b.p.m, ou mais no

ritmo cardíaco em repouso ou uma brsdicardia de 60 b.p.m., ou

menos); foi sonenfie verificada no mais alto nivel de Celiproë/

testado (600 e em um unico paciente apos 8 semanas de

-J O F.-J E1 _U5? ~../

tratamento. A mais alta dose de Atenolol, ISO mg, mostrou fuma

elevação significativa na proporção de pacientes com brodicar~

dia mesmo depois de 4 semanas de tratamento.

rolol produz uma pequena redução no ritmo cardia-

(Ê (D },...J _,J z

m

co de repouso em posição supine, numa proporção de 4 b.p.m., e

~

₍₂₅

.. .

houve uma maior reduçeo com proyrenolol, 9 o.p.m.§ reoicerdia'

foi verificada em 36% dos pacientes do grupo do Propronelol e

em 7% em 8 semanas, no grupo do Celiprolo1.d

Efeitos fsrmscológicos forem verificados comumente no

grupo de pacienäes que recebera: Àtenolol.( 3 ) ÉPT0Xí5FÕ5-/

Í

fia

mente

_}§

dos pacientes mostrarem "Y brâdicardia excessiva. -

Destes, ãfi do total do grupo, também 8§reS91ÊfiraE híP0t€fiSã° '

I

esentarem --potens§c diastá

9.» _*clH Px' -I

.

-1

sitolica, e metade, 8% do grupo

- pacientes no grupo do Celiprolol si ti-/

-> *sã Qo (1)

lies. Somente

- 30 _

nham excessiva bradicardia e nenhum mostrou profunda hipoten

são. Estes resultados são observados em estudos com animais,

em ue ~arecem _Q indicar custa acao blooueadora os-sina _{~1 . i} tica'

__ P

OCÊ adrenérgica do Celiprolol evita o problema de hipotensão

Q: C)

causada por agentes bloqueadores receptor- fi-adrcnergico'

cardioseletivc, e que a leve atividade 652-agonista pode im

pedir uma bradicardia intensa í efetivos bloqueedores

fg -

*Q

6

adrenérgicos podem produzir.

Achados semelhantes tamhén foram verificados num estu-

do comparativo de Celiyrolol e ?ropranolo1 no tratamento da

~ hipertensao.

Naqueles pacientes em que o ritmo cardíaco foi elevado

f; Ç) ff

no início do anento, isto

é:>

lOO b.p.m, o decréscimo '

do mesmo foi altamente evidente após a administração do medi

camento. Contudo, em individuos com frequência cardíaca em

tre 61 e ₉₉ e menos do que CHQ U'

É

Ê: o ritmo cardíaco não

_/

foi realmente influenciado. ( 3 )

' d

t

»

Laboratório

Em relação aos exames laboratoriais; ebservanos que os

Q.: .J

.

HB (D

trigliceridios apresentaram.resultados diversos nos _ ren-

tes - visto que no grupo 2 ocorreu um aumento importan

“il CJ .'23O

O1

~ ~

te e _no grupo ₃ houve uma diminuiçao do mesmo. Em relaçao ao

grupo do Propranolol na dosagem de 40 mg predominou um aumen

to, e se igualou na dosagem de 80 mg.

Celiprolol não alterou significativamente o nivel de

dosagem sérios de trigliceridios. ( 5 )

Avaliando a glicemia, verificamos que ocorreu uma redu

‹‹› W

1

o significativa nos 3 grupos de Celiprolol estudados (200,

400 e 600 mg),

No grupo 1 a redução foi de 80%

No grupo 2 a redução foi de 66, O\ Êä

N0 grupo 3 a redução foi de 80%

_ 31 ¿ ~

‹

No grupo do Fropranclol, observamos um aumento importam

te na dosagem de 40 mg (80É), e na dosagem de 80 mg houve uma

redução (50%). _

Celiprolol foi_administrado numa dosagem de 50 mg/kglqx

50' antes para testar sua atividade intrínseca sobre os nfimis

de lactato sanguíneo, êcidos graxos não esterificados e glico

se sanguínea. Contudo, o Celiprolol aumentou o lactato sangui

200% e 123% dos valores de controle, respectivamente

1190 *C3 çúH Q)

Cs aumentos no lactato sanguíneo e niveis de glicose foram al

cr só E4

Q

rs f"+m significantes estatisticanente.(

,6 )

Celiprolol na dosagem de l _mg/kg causou uma discreta -

(119% do controle) mas estatisticamente significativa eleva-/

ção no valor da glicose sanguínea, Hexoprenalina causou um

\¬../

grande aumento (256% do controle no nivel de glicose sanguí-

nea o qual foi atenuado por Celiprolol. Em nossa série obser-

vamos alterações inversas.( ₅ .

)

COIESTEROL: .

Verificando os valores do colesterol sanguíneo, nota~se

que há una redução importante nas diferentes dosagens do _Celi

prolol.

. Grupo l redução 80%

Grupa 2 _{redução 66,6%}

redução 60% V

Grupo 3

No grupo do Eropranolol ocorreu um aumento no nivel do

Colesterol sanguíneo em 60¶( na dosagem de 40 mg)e de 66,6¶na

m

de 80 mg,coincidindo com a literatura.:

Quanto ao HDL- Colesterol, os resultados foram muito '

Q:_O U2 fl) _Cm (D

discordantes, çois nas dosagens de 200, 400 e 600 mg do Celi-

prolol observou-se um predomínio da diminuição, inalterebili-

dade e aumento respectivamente. No grupo do Propronalol, pre

dominou uma diminuição significativa na dosagem de 40 mg, e

ooO F1 _Un

aumento importante na dosagem de

Num estudo reziizzao pela University reâizâi oiínic '

concluiu-se que através da análise de dois B-bloqueadores e

do Placebo sobre o Colesterol

/

HDL Colesterol, o Celiprolol

*clH f; *ciO ›~5

_

«Q SD

1

<:›

diminuiu sua ~ _{contudo a razão é aumentada com}

o uso

do metoprolol e placebo. Essas diferenças são mais pronuncia

das depois de 4” semanas de tratamento quando comparadas

_/

àquelas verificadas no periodo de 2 semanas de tratamento. ~

~ H -¬ ~ |

Os resultados sao semelhantes quando comparados a proyorçao

de total colesterol

_/

HDL ooiesterõi. ( 7 )

Há um decréscimo muito pronunciado depois do uso de Cg

liprolol o qual é mais acentuado depois de 4 semanas do que

após 2 semanas de tratamento. Existe uma tendência para' _um

aumento nesta proporção depois do uso do Metoprolol e place-

bO..( ₇

).

.

'

`

Os valores de hematócrito e hemoglobina avaliados nes

ru ~

.se estudo nao apresentaram.alteraÇoes; assim como também os

niveis de leucÓcitos_e plaquetas, coincidindo com relatos _an

contrados na literatura que avaliaram os efeitos do (D (D _-J -

p.

*lí HO

lol sobre os parâmetros bioquimicos em cãos conscientes, ve

rificando-se que não houve algum efeito do B-bloqueador so-

bre o nível de hematócrito. ( 5 )

Na série analisada não ocorreram mudanças importantes'

nos valores de: Calcio, fõsforo, sódio, cloro, uréia, creati

nine, LDB, Áziêo úrico, bilirrubina, com, proteínas, albumi-

na, bicarbonatoe fosfatase alcalina. '

Os niveis do Potássio serico não mostraram alterações/

¡_.| .J . cl-

(D

consideráveis, coincidindo com o relato da _ ratura.( 5 )

Em um estudo multicêntrico, 78 pacientes com hiperten-

são leve a moderada foram tratados com Celiprolol por 5 a 10

semanas. Parâmetros bioquímicos tais como; contagem diferen-

cial de celulas sanguineas, prova de função hepática e renaL

eletrolitos e ácido urico, não revelaram efeitos com o uso -

do Celiprclolg assim como também, foi verificado em um estu-

do de 17 pacientes. ( 3 )

~ . / . _{¬ '_} .

Não constatamos modificaçoes na urinelise aos pacien~/

*

-33-\

\

tes concordando com a literature, ( 9 )

Em

_{nossa amostra 22-pacientes completaram o estudo obe}

decendo aos critérios estipulados, citados anteriormente.

Em

17 destes a pressão â:'z.estó11<zâ. final foi menos _õe

90 ou diminuiu 10 mmHg em relação ao início de _{droga ativa,}

olol e 6 no grupo -

C) (D |..I FJ.

ms

sendo que ll pacientes no grupo do

do Propranolol. À normalização de pressão arterial, segundo!

os parâmetros acima, foi atingida em metade dos pacientes do

grupo 1, e mais de metade nos grupos 2 e _3;

Ecs 13 pacientes que não completaram o estudo, observa

nos que falha terapêutica ocorreu em 2'na _{dosagem de}

*entesínes dosagens de

me (Ds CD U]

*o ,O1 C) }..

200 mg de Celiprolol e em outros 2

LJ B.)

400 e 600 mg de Celiprolc No grupo do Freprenolol constata

_., - “Í - ~ .

nos que _{felne terapeutica ocorreu em dois pacientes na dosa-}

gem de 80 mg.

Em

1 paciente_ooorreu-reação adverse ne dosagem

40 mg de ?ropreno1ol.i

Q.: _(D

Quatro pacientes não retornaram e visite seguinte, sendo 2

olol e 2 pacientes do grupo do Froprenolol. do grupo do O cv |.-J |.J. _*riH

~

À reação edversa observada foi fotossensibilizeçao me

dicementosa severa.

VI.. _oonctusõss z *H

A análise dos 35 pacientes nortadores de hipertensão arte-/

_,z///// _»¿¿ '

J

<~_--'¢°';;' "

rial nos permitiu chegar às seguintes conclusões:

O2. O3. 04 O5. 06. 07. O8» 09. 10.

O1. A incidência foi maior no grupo etário dos 50 aos 59 anos '

(45,71

O sexo feminino foi o mais acometido ₍₉₁

ÊÃ .__, ue O -Pfl TU `z§ ~._z M O ~

A distribuiçao dos pacientes quanto ac tempo de doença apro-

ximado predominou no intervalo de 2 a.6 anos;

Ambas as drogas produziram diminuição das pressões arteriais

sistólica e diastólica em posição supina e ortostática, nos'

pacientes-que completaram o estudo;

Foi observada na maioria dos _{subgrupos, tanto em posição su}

pina como ortostática, uma diminuição da frequência do pulso

provocada por ambas as drogas;

Houve uma redução significativa nos valores do Colesterol

_/

nas dosagens de 200, 400 e 600 mg de Celiprolol; ocorreu um

aumento considerável no grupo do Fropranolol;

HDL~ Colesterol comportou-se de forma distinta nos diferen-/

tes subgrupos estudados, assim como os trigliceridiosg

Ocorreu uma redução significativa da glicemia nas dosagens *

de 200, 400 e 600 mg de Celiprolol; no grupo do Fropranolol'

houve um aumento importante na dosagem de 40 mg;

A tolerabilidade geral foi boa com ambos os preparados, -

observandoëse reação adverse em apenas um paciente (fotossen

sibilização medicamentosa severa) no grupo do Propranolol;

Houve normalização dos valores tensionais em 7ã,5¢ dos casos

pacientes do grupo do

(D

H

~a \fl ta QIO _(D

tratados com Celiprolol, e

Propranolol. 1 ,... - 39 - , r 1

SUMARY

ceiinreioi, 3.- (3 _ eeetyl- 4_- (3-t-butyiâmíno -2- h;

droxypropoxy) §henyl)- 2,1 - diethylurea hydrochloride, is a

new betal- selective adrenoreceptor entagonist, with week al

phag- blocking properties and mild betag _ _{agonist activity.}

This unique pharmacologicel profile may provide an agent with

potential clinical edventages over currently available beta _

blockers. «

Frogranclcl, is the most known beta-adrenergic blocking

agent, and it is not selective, acting in both , and

rg

ceptors, and its side~ effects are also known. -

This_study has begun with 35 patients there were 32 H) T)-t I

male and 3 male patients, age renged from.37 to 79 wears old'

after 4 weeks using placebo, 34 " *-;:W _ nts were included in

_/

cf' .J

›

CD

this study, which diastolic~blood pressures (DBÊ), were about

.J.

c+ \../

O

95 - ll4 mmHg (median of 3 determinations in dorsal decub_

Eguivalent groups received aleetory and in double-blind stuifi

propranolol 40 ou 80 _mg twice a Q: 'U -~ ‹L‹'\ or celiprolol 200, 400, -

500 mg, once a day. '

V

The active treatment took l2 weeks, excluding in this

_/

period, all the patients with diastolic-blood - _{pressure that}

exceed 114 mmñg. Laboratorial deta.were analysed in the _begin

ning of the drug administration, at middle and at the end of

this treatment. V

Ct was also done, oftalmologia and eletrocerdiographic,

studies in the beginning end.et the enô of this (D cf

ä

₍₄O

Twenty - _{two patients finished the 12 weeks periodsñudm}

Diastolic~blod pressures were less than 90 mmHg or _redu

ce in 10 mmHg conparing to the cs' `nning of the using drug,in

(D (fizH

of them were treated with propranolol,

-ë

§_¡. ouD Ch

17 patients,

and ll with celiprolol. '

We observed the effects in lepemia described above.

The patients who finished the 12 weeks treatment star-/

ted a long time study (12 month using celiprolol, as emunote~

rfipy)-_ ._ - .._ A z- - ~ I. / , /-¬ . vízfí/ntftfitl -_ _Icâs `

c

‹\

c

1- oinonn, P.

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Ê.. -iO

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K0 CD }...|

-TCC UFSC

CM

0156 EXJ N-Chfim- _{TCC UFSC} CM ₀₁₅₆ Autof: Rozone, Gisele

Título: Estudo duplo-cego comparatlvo so

972810024

Ex. I UFSC BSCCSM '