Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto
Mestrado Integrado em Medicina – 2017/2018
Dissertação – Artigo de Revisão Bibliográfica
Quimioterapia Intra-arterial no Carcinoma Hepatocelular
Autor: Sara Luísa de Castro Esteves
Aluna do 6º ano do Mestrado Integrado em Medicina Afiliação: Instituto Ciências Biomédicas Abel Salazar e-mail: a.sara.es@gmail.com
Orientador: Dra. Maria da Glória Silva Ferreira
Assistente Hospitalar Graduado de Oncologia no Centro Hospitalar Universitário do Porto Professora Assistente do Instituto Ciências Biomédicas Abel Salazar
Afiliação: Hospital Geral de Santo António – Centro Hospitalar Universitário do Porto
Coorientador: Dra. Joana Febra
Assistente Hospitalar de Oncologia no Centro Hospitalar Universitário do Porto Professora Auxiliar Convidada do Instituto Ciências Biomédicas Abel Salazar Afiliação: Hospital Geral de Santo António – Centro Hospitalar Universitário do Porto
Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto
Mestrado Integrado em Medicina – 2017/2018
Dissertação – Artigo de Revisão Bibliográfica
Quimioterapia Intra-arterial no Carcinoma Hepatocelular
Autor: Sara Luísa de Castro Esteves
Resumo
O carcinoma hepatobiliar é a principal neoplasia maligna primária do fígado, correspondendo cerca de 90% destas neoplasias a carcinoma hepatocelular (CHC) e os restantes 10% a carcinoma do trato biliar (CTB). O único tratamento com potencial curativo nestes carcinomas é a ressecação cirúrgica e deste modo o prognóstico vai depender da localização anatómica do tumor, do número de tumores, do grau de invasão local e presença de metastização local ou à distância. Por outro lado, o carcinoma hepatobiliar ocorre no contexto de doença hepática crónica e o grau de doença hepática subjacente também influencia o prognóstico e as opções terapêuticas. O diagnóstico é frequentemente feito em fase avançada de doença o que levou a que nas últimas décadas tenham sido estudadas técnicas terapêuticas loco-regionais na tentativa de se encontrar alternativas terapêuticas. As opções de terapia sistémica são limitadas e com resultados insuficientes no CHC e CTB e a má função hepática da maioria dos pacientes limita a sua aplicação. Neste sentido surgiu a QT intra-arterial, que consiste na implantação de um cateter na artéria hepática de modo a maximizar a concentração local dos agentes citotóxicos, com possibilidade de usar doses mais altas e com menor toxicidade sistémica associada. Apesar dos resultados promissores desta técnica no carcinoma hepacelular avançadao, atendendo à falta de investigação empírica sobre este tema, o seu uso de rotina tem sido questionado, mantendo-se apenas recomendado no contexto de ensaios clínicos. O objetivo deste trabalho é fazer uma revisão da literatura existente sobre a aplicação da QT intra-arterial no cancro hepatobiliar, quer isoladamente, quer como adjuvante de outras modalidades de tratamento, sendo também discutidas as vantagens, riscos e eventuais complicações associadas a esta abordagem terapêutica.
Palavras-chave
Carcinoma hepatobiliar, carcinoma hepatocelular, carcinoma da vesicula, carcinoma das vias biliares, quimioterapia intra-arterial.
Abstract
Hepatobiliary cancer is the main primary malignancy of the liver, with hepatocellular carcinoma (HCC) corresponding to approximately 90% of these cancers and the remaining 10% to biliary tract carcinoma (BTC). Surgical resection is the only potentially curative treatment for these carcinomas and thus the prognosis will depend on the anatomical location of the tumor, the number of tumors, the degree of local invasion and the presence of local or distant metastases. Additionally, hepatobiliary carcinoma occurs in the context of chronic liver disease and the degree of underlying liver disease also influences the prognosis and therapy. The diagnosis is often made in advanced stages of the disease, which led in the last decades to the study of loco-regional therapeutic techniques, in an attempt to find therapeutic options. Systemic therapy choices are limited and with insufficient results in HCC and BTC, also the reduced liver function of the patients limits its application. Intra-arterial chemotherapy has emerged in this context, which consists of introducing a catheter into the hepatic artery to maximize the local concentration of cytotoxic agents, with the possibility to use higher doses with less associated systemic toxicity. Despite the promising results of this technique in advanced hepacelular carcinoma, given the lack of empirical research on this topic, its routine use has been questioned, being only recommended in the context of clinical trials. The aim of this paper is to review the existing literature on the application of intra-arterial chemotherapy in hepatobiliary cancer, either isolated or as an adjuvant to other kind of treatments, it will be discussed as well, the advantages, risks and possible complications associated with this therapeutic approach.
Keywords
Hepatobiliary cancer, hepatocellular carcinoma, biliary tract cancer, gallbladder cancer, bile duct cancer, intra-arterial chemotherapy.
Abreviaturas
5-Fluorouracilo (5-FU)
Carcinoma Hepatocelular (CHC) Carcinoma do Trato Biliar (CTB) Carcinoma das Vias Biliares (CVB) Carcinoma da Vesícula (CV)
Colangiopancreatografia Retrógrada Endoscópica (CPRE) Organização Mundial de Saúde (OMS)
ESDO (European Society of Digestive Oncology) ESMO (European Society for Medical Oncology) Estados Unidos da América (EUA)
Interferão (INF)
Quimioembolização Transarterial (QETA) Quimioterapia (QT)
Ressonância Magnética Nuclear (RMN) Tomografia Computorizada (TC)
Índice
I. Objetivos ... 1
II. Metodologia ... 2
III. Introdução ... 3
IV. Carcinona Hepatobiliar ... 4
IV.1 Carcinoma Hepatocelular ... 4
IV.1.1 Epidemiologia e Fatores de Risco ... 4
IV.1.2 Tratamento do Carcinoma Hepatocelular ... 4
IV.2 Carcinoma do Trato Biliar ... 5
IV.2.1 Carcinoma da Vesícula ... 5
IV.2.2 Carcinoma das Vias Biliares ... 5
IV.2.3 Diagnóstico e Tratamento do Carcinoma do Trato Biliar ... 6
V. Quimioterapia intra-arterial no Carcinoma Hepatobiliar ... 8
V.1 Quimioterapia Intra-arterial ... 8
V.2 Quimioterapia Intra-arterial no Carcinoma Hepatocelular ...10
V.3 Quimioterapia Intra-arterial no Carcinoma do Trato Biliar ...13
V.4 Complicações da Quimioterapia Intra-arterial ...14
VI. Conclusão ...16
I. Objetivos
Com este artigo de revisão pretende-se perceber, através de bibliografia publicada, a utilidade da quimioterapia intra-arterial como alternativa terapêutica no tratamento do carcinoma hépato biliar. Será visada a sua aplicabilidade, eficácia e limitações, no tratamento do carcinoma hepatobiliar, especialmente em estados avançados da doença. A quimioterapia intra-arterial também será comparada com outras modalidades terapêuticas.
II. Metodologia
A metodologia usada consistiu na revisão de literatura relevante existente sobre a aplicação da quimioterapia intra-arterial no tratamento do carcinoma hepatobiliar.
A bibliografia utilizada para a realização da presente revisão resultou da pesquisa na base de dados eletrónica MEDLINE-PubMed. Para tal foram usadas as palavras chave mencionadas anteriormente, em língua inglesa, isoladas ou combinadas entre si. A pesquisa visou encontrar artigos de investigação originais, no entanto também foram incluídos alguns artigos de revisão que pareceram pertinentes. Também foi feita pesquisa direta de artigos mencionados na bibliografia consultada, sempre que tal pareceu relevante. Da bibliografia encontrada foram selecionados os estudos e revisões com relevância para o tema.
III. Introdução
De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS) o cancro é a segunda maior causa de morte a nível global, logo a seguir à doença cardiovascular, com cerca de 8800000 mortes em 2015. O carcinoma hepatocelular (CHC) e o carcinoma do trato biliar (CTB), representam as neoplasias malignas primárias mais frequentes no fígado, com incidência crescente na Europa e América do Norte.1,2 O CHC constitui cerca de 90% destas
neoplasias, correspondendo os restantes 10% a CTB. O CHC é o sexto cancro mais comum em termos de incidência e a terceira causa de morte por cancro a nível mundial.1
Segundo o projeto GLOBOCAN, da OMS, em Portugal, em 2012, registaram-se 1004 novos casos de cancro do fígado (770 em homens e 232 em mulheres), com uma taxa de incidência de 9,4/100000 habitantes (14,9 nos homens e 4,2 nas mulheres) e uma taxa de mortalidade de 8,5/100000 habitantes (12,6 no sexo masculino e 4,6 no sexo feminino).1
Atualmente, o cancro do fígado, principalmente quando em estado avançado, tem poucas opções de tratamento e, nas últimas décadas, têm surgido e vindo a ser estudadas alternativas terapêuticas loco-regionais. Entre estas técnicas terapêuticas encontra-se a quimioterapia intra-arterial, que tem demonstrado resultados positivos, quer administrada isoladamente quer combinada com outras terapêuticas sistémicas ou loco-regionais.
IV. Carcinona Hepatobiliar
IV.1 Carcinoma Hepatocelular
IV.1.1 Epidemiologia e Fatores de Risco
A fibrose e cirrose hepática, independentemente da causa, são os precursores mais comuns no desenvolvimento de CHC, contudo em menos de 10% dos casos este pode ocorre num fígado aparentemente normal.3-5 A hepatite B e C são as causas mais
frequentes de doença hepática crónica e, consequentemente, de CHC.2,3 Deste modo, a
incidência do CHC varia de acordocom a distribuição mundial do vírus da hepatide B e C, sendo mais alta na Asia e Africa onde a prevalência de infeção por estes vírus é mais elevada.2 No entanto, nos países desenvolvidos a doença hepática crónica induzida pelo
consumo excessivo de álcool também é uma causa importante de CHC.4 Outros fatores de
risco incluem obesidade, diabetes mellitus, hemocromatose, doença de Wilson, deficiência da α-1 antitripsina, bem como uso de esteroides anabolizantes e contracetivos orais e da exposição a tabaco e aflotoxina, entre outros.3,6-13 Os mecanismos celulares subjacentes
ao desenvolvimento do CHC estão representados na Figura 1. Adicionalmente, a incidência do CHC aumenta progressivamente com a idade avançada, em todas as populações, sendo mais frequente no sexo masculino numa razão que varia de 2:1 a 4:1.3,14
IV.1.2 Tratamento do Carcinoma Hepatocelular
Em termos de tratamento serão referidas as orientações da European Society for Medical Oncology (ESMO) e da European Society of Digestive Oncology (ESDO),5 Figura 2.
Para o CHC localizado ao fígado, os tratamentos radicais incluem a ressecação cirúrgica de tumor, o transplante hepático e a destruição local através de ablação por radiofrequência e injeção percutânea de etanol. As técnicas ablativas locais podem ser consideradas alternativas à ressecação cirúrgica para tumores com menos de 2 cm. A ressecação cirúrgica de mais de um tumor não esta recomendada pelo risco superior de morbilidade e mortalidade pós-operatórias. As terapias adjuvantes ou neoadjuvantes não estão recomendadas para tumores ressecáveis ou passiveis de tratamento ablativo. O transplante hepático é uma possibilidade curativa não só do cancro, mas também da doença hepática subjacente, mas deverá ser considerada apenas em casos de tumor solitário com menos de 5 cm ou quando existem até três tumores com menos de 3 cm, se não indicados para ressecação cirúrgica ou ablação. Para o CHC localmente avançado ou
metastizado podem ser consideradas técnicas transarteriais, nomeadamente a quimioembolização transarterial (QETA). A QETA pode ser usada em pacientes com estadio intermediário de CHC, no entanto esta modalidade de tratamento por si só não é curativa. No futuro, após validação adequada, a radioembolização poderá vir a ser uma alternativa a considerar nestes pacientes.
Para a quimioterapia sistémica está preconizado o sorafenib, um inibidor de múltiplas tirosina cinases que interrompe a sinalização celular via PDGF, VEGF, c-Kit e raf, tanto nas células tumorais como nas células endoteliais que o rodeiam. O sorafenib está recomendado para CHC avançado com função hepática preservada ou CHC intermediário refratário a QETA. Outros agentes quimioterapêuticos não estão recomendados pelas baixas taxas de resposta e má tolerância por parte dos pacientes. Outras opções que poderão vir a ser aconselhadas no futuro são a combinação de técnicas embólicas com o sorafenib.5
Por último, a radioterapia apenas está aconselhada para controlo sintomático da dor em pacientes com metastização óssea, uma vez que são necessários mais estudos de validação da sua aplicação no tratamento do CHC, apesar de resultados preliminares positivos.
IV.2 Carcinoma do Trato Biliar
IV.2.1 Carcinoma da Vesícula
A incidência do carcinoma da vesícula (CV) na Europa occidental e nos Estados Unidos da América (EUA) é baixa, com valores de 1,6-2,0/100000 habitantes. No entanto, em alguns países da Europa central e de leste, assim como no Chile e na India e a sua incidência é superior.15,16 Sendo a presença de cálculos biliares o principal fator de risco para o
desenvolvimento de CV, outros fatores de risco incluem vesicula de porcelana, presença de pólipos, colangite esclerosante primária, infeção crónica (ex. Salmonella typhi), malformações congénitas e obesidade.15
IV.2.2 Carcinoma das Vias Biliares
O carcinoma das vias biliares (CVB), ou colangiocarcinoma, corresponde a menos de 1% de todos os cancros e a 10-15% dos cancros primários do fígado. Surge maioritariamente na sétima década de vida e com ligeira predominância no sexo masculino (1,2-1,5:1).17 O
bilares intrahepáticas, e CVB extrahepático (frequência 30-40%), com origem nas vias biliares externas ao parênquima hepático, Figura 3. O CVB extrahepático pode ainda ser subdividido em colangiocarcinoa perihilar ou colangiocarcinoma distal.18
Na Europa, EUA e Austrália a incidência do CVB é baixa, com valores de 0,3-3,5/100000 habitantes, mas em países onde as infeções do trato digestivo por parasitas são comuns a incidência deste tipo de carcinoma são muito superiores.21,22 De facto, a região nordeste
da Tailândia tem a maior taxa de incidência de CVB com 90 novos casos anuais por 100000 habitantes, correspondendo a mais de 80% de todos os cancros primários do fígado.23 As
taxas de incidência e mortalidade do CVB têm crescido nas últimas décadas na maioria dos países ocidentais, mais especificamente à custa do aumento dos casos de CVB intrahepático, com exceção da Dinamarca, Noruega e República Checa onde as taxas de CVB intrahepático têm diminuído. Já na Ásia as taxas de incidência do CVB têm-se mantido constantes24 Estas tendências podem ser explicadas por vários fatores, nomeadamente:
a) melhorias nas técnicas de diagnóstico e imagem15, b) classificação errada dos tipos de
CVB25, c) padrões migratórios nos países ocidentais26, d) o aumento da doença hepática
crónica (fator de risco para o CVB intrahepático),27-29 e) o papel potencial de toxinas
ambientais30,31 e f) o maior número de colecistectomias laparoscópicas realizadas nas
ultimas décadas diminuiu a prevalência de doença da vesicula biliar (fator de risco para o CVB).32
IV.2.3 Diagnóstico e Tratamento do Carcinoma do Trato Biliar
Aquando do diagnóstico do CTB é importante distinguir entre os diferentes subtipos, uma vez que cada subtipo tem as suas características especificas e indicações terapêuticas. De um modo geral, o melhor método de diagnóstico é a colangiopancreatografia por RMN com contraste.15,33 O diagnóstico patológico deve ser obtido por biopsia guiada por
colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE), mas pode não ser necessário em casos com imagiologia característica e eletivos para cirurgia curativa.15 A identificação dos
diferentes subtipos de CTB é possível por imunohistoquímica e permite a sua classificação.34 A pesquisa do antigénio CA19-9 e de perfis genómicos poderão vir a ser
uteis no futuro, mas atualmente não têm implicação no tipo de tratamento adotado.15
O único tratamento potencialmente curativo do CTB é a remoção cirurgia com margens negativas com linfadenectomia, que no caso do colangiocarcinoma distal usualmente requere também uma duodeno-pancreatectomia parcial15 Segundo a ESMO-ESDO, a
elevada taxa de recorrência pós-cirúrgica local ou à distância, justifica a possibilidade de terapia adjuvante com radioterapia e/ou QT sistémica, com 5-fluorouracilo (5-FU) ou
capecitabina. No caso de doença avançada e/ou metastática está aconselhada a QT sistémica ou a radioterapia, sendo que no CVB intrahepático ainda pode ser considerada a radioembolização, Figura 4. O sorafenib não é recomendado fora de ensaios clínicos pelas baixas taxas de resposta e a escassez de ensaios randomizados.15
V. Quimioterapia intra-arterial no Carcinoma Hepatobiliar
O prognóstico e o tipo de terapêutica usado no carcinoma hepático dependem das características do tumor, da gravidade da doença hepática crónica subjacente e do estado geral do paciente. A ressecação cirúrgica radical é o único tratamento potencialmente curativo para os CHC e CTB, mas é frequentemente impossível devido à doença avançada.35,36 Por outro lado, dado os resultados limitados da QT sistémica e a má função
hepática da maioria dos pacientes, com CHC ou CTB avançado, foram desenvolvidos vários métodos terapêuticos loco-regionais, usados não só tratamento do cancro primário, mas também na metastização hepática. Estes métodos menos invasivos incluem técnicas embólicas, ablativas e de quimioinfusão, Figura 5, tais como a QETA, embolização transarterial, radioembolização, ablação por radiofrequência e QT inta-arterial. Pacientes com tumores irresecáveis têm um mau prognóstico, que só é ligeiramente melhorado pelas terapias sistémicas ou ablativas isoladas, apesar de recentemente terem sido obtidos bons resultados na combinação de diferentes técnicas ablativas e transarteriais.37-40 Esta revisão
bibliogáfica incide sobre a QT intra-arterial, que será descrita de seguida.
V.1 Quimioterapia Intra-arterial
O objetivo da QT intra-arterial é o de maximizar a concentração local de agentes quimioterapêuticos, com menos efeitos sistémicos. O uso de um cateter implantado para a administração direta de QT no fígado, no contexto de processos neoplásicos hepáticos avançados, foi inicialmente proposto no final da década de 50, com resposta positiva ao tratamento em pacientes com tumores primários do fígado, mas também em casos de metastização hepática.42,43 A teoria por detrás da QT intra-arterial baseava-se no princípio
de que o fornecimento sanguíneo de um tumor tem origem na artéria hepática, enquanto que o tecido hepático saudável o recebe da veia porta. Idealmente, a irrigação tumoral deveria derivar de uma artéria apenas, considerando-se que tumores irrigados por múltiplas artérias não eram bons candidatos para infusão de QT intra-arterial.42-44 No
entanto, atualmente, nos casos em que existem múltiplas artérias hepáticas (20% da população), uma das artérias é ocluída ou ligada proximalmente, de modo a permitir a redistribuição sanguínea pela artéria remanescente.45
Uma vez que, com esta técnica, a administração do agente antineoplásico é local é expectável que esteja associada à QT intra-arterial uma maior concentração de fármaco na região do tumor e uma distribuição sistémica reduzida, por um maior efeito de primeira
passagem, comparativamente com a QT sistémica.46-51 Dado que a circulação arterial
hepática tem uma taxa de permutação regional elevada são necessários fármacos com uma taxa de clearance elevada, caso contrário o fármaco recirculará na corrente sanguínea e haverá mais efeitos sistémicos, perdendo-se uma das vantagens da QT intra-arterial.52 A
infusão de QT loco-regional depende da estabilidade do composto na localização em que é usado, de modo a permitir uma previsão da relação dose-resposta, já que com esta técnica se pretende a possibilidade de uso de doses maiores de fármaco sem efeitos sistémicos.53-55 Desde que surgiu a ideia da QT intra-arterial, o estudo de fármacos eficazes
como agentes quimioterapêuticos e adequados, em conjunto com o desenvolvimento de dispositivos viáveis e seguros para a sua administração inta-arterial, permitiu uma melhor compreensão da sua eficácia clínica e aplicabilidade.
Inicialmente para a introdução do cateter na artéria hepática era necessária uma intervenção cirúrgica, aberta ou laparoscópica, mas hoje em dia os cateteres podem ser introduzidos por via percutânea. O cateter é depois acoplado a uma bomba de infusão externa para a administração da QT intra-arterial. Outra opção mais recente é a de acoplar o cateter a uma bomba de infusão implantada subcutânea. Existem alguns estudos que comparam a colocação do cateter por via percutânea com a cirúrgica, mostrando que a taxa de sucesso na implantação do cateter e a sua durabilidade é superior com a via percutânea, adicionalmente o tempo de hospitalização e necessidade de analgesia é menor também com esta via.56,57 Foram estudados vários acessos percutâneos, para
colocação do cateter na artéria hepática, nomeadamente via artéria subclávia, axilar, braquial, hipogástrica e femoral.58-61 O risco aumentado de complicações cerebrais, com a
abordagem via artéria subclávia, axilar e braquial, a par com o facto de o acesso via artéria femoral ter menor risco embólico e ser tecnicamente mais fácil, faz com que esta última seja a via mais usada.62-64
A implantação de uma bomba subcutânea que permite a administração hepática contínua de agentes quimioterapêuticos, de forma segura e eficaz, foi estudada e reportada nos anos 80,65 Figura 6. Estes dispositivos., são tipicamente colocados através de cirurgia
abdominal aberta, no entanto a sua colocação por laparoscopia tem sido relatada por vários autores, com resultados comparáveis aos da laparotomia.66-70 Numa revisão de 2009 foram
estudados mais de 3000 pacientes submetidos a QT inta-arterial, em contexto de metástases irressecáveis de cancro colorretal, de modo a avaliar o impacto das complicações associadas ao cateter de acordo com o método de introdução: 1) cateter cirúrgico (cirurgia aberta), 2) cateter percutâneo (radioguiado por via transfemoral ou transaxilar) e 3) bomba implantada (cirurgia aberta). A bomba implantada teve a menor taxa de complicações, uma vez que o fluxo continuo através do sistema está associado a
menor risco de infeção e trombose e permite um número superior de ciclos de quimioterapia.71
O uso de QT intra-arterial tem sido mais estudado e aplicado com fins terapêuticos ou paliativos no contexto de metástases hepáticas de cancro colorretal, no entanto, recentemente tem sido também aplicada em casos de tumores primários do fígado, metástases hepáticas de outros tipos de cancro e noutros tipos de tumores primários, para além da sua utilidade como complemento terapêutico adjuvante.41,52,72-74
V.2 Quimioterapia Intra-arterial no Carcinoma Hepatocelular
Apesar das medidas de prevenção na população em risco, a maioria dos pacientes com CHC são diagnosticados em estadio avançado de doença. Apenas em cerca de 30% podem ser aplicadas estratégias de tratamento curativo com ressecação cirúrgica, transplante hepático ou ablação por radiofrequências.75 O prognóstico de pacientes com
CHC é mau e o tempo de sobrevida difícil de prever.76 Adicionalmente, os casos de CHC
avançado apresentam clínica heterogénea, desde nódulos únicos com trombose da veia porta a múltiplas metástases intra e extrahepáticas.77,78 A QT intra-arterial tem sido
estudada como alternativa terapêutica em tumores primários ou secundários do fígado, principalmente quando a cirurgia não é uma opção. No CHC tem sido aplicada em casos avançados de doença, com tumores irressecáveis, refratários à QETA, tumores com características infiltrativas ou ainda associados a trombose da veia porta.
Os fármacos quimioterapêuticos inicialmente estudados e mais usados com a QT intra-arterial são o 5-FU e a cisplatina.79,80 O 5-FU atua ao interromper a síntese de RNA e inibir
a enzima timidilato sintetase através dos seus metabolitos ativos e a cisplatina também possui efeito citotóxico e atua sinergicamente com o efeito do 5-FU.81-83 A cisplatina é um
inibidor da replicação de DNA e do transporte de metionina em células neoplásicas, para além de aumentar os níveis de ácido fólico, tendo este um papel importante na ligação de um dos metabolitos do 5-FU à timidilato sintetase.84,85 O primeiro estudo da aplicabilidade
da QT intra-arterial, com 5-FU e cisplatina, em pacientes com CHC avançado associado a trombose portal surgiu em 1995, reportando uma taxa de sobrevida ao primeiro ano de 61.1%.86 A eficácia da QT intra-arterial com 5-FU e cisplatina foi avaliado em CHC
irressecável ou recorrente com trombose portal, com 33% de resposta e um tempo médio de sobrevida de cerca de 8 meses.87 Hamada et al. estudou o efeito da QT intra-arterial,
com a mesma combinação de fármacos, em pacientes com CHC avançado com invasão portal, disfunção hepática grave ou refratário a quimioembolização ou ablação com etanol,
reportando 17% de resposta associada a um tempo médio de sobrevida de 19,5 meses.88
Num estudo de 2010 foram avaliados os efeitos de tratamento com 5-FU e cisplatina em alta- e baixa-dose, com resposta significativamente superior no grupo que recebeu tratamento em alta-dose (16,7% vs 0%), com tempo médio até progressão de doença de 145 e 90 dias e com tempo médio de sobrevida de 193 e 153 dias para a alta- e baixa-dose, respetivamente.89 Mais recentemente, num estudo nacional no Japão, foi comparada
a evolução de pacientes tratados com QT intra-arterial, com a mesma combinação de fármacos, com pacientes que não receberam este tipo de tratamento. No grupo submetido a QT intra-arterial (n=476) o tempo médio de sobrevida foi de 14 meses, comparativamente com o grupo que não fez o tratamento (n=1466) com um tempo médio de sobrevida foi de 5,2 meses.90 Embora tenham sido estudados várias combinações de dose e regimes de
5-FU e cisplatina no CHC com resultados positivos nos tempos de sobrevida dos pacientes e resposta tumoral, faltam estudos que os comparem entre si e com maior número de pacientes avaliados.
A QT intra-arterial com combinações do 5-FU e cisplatina com outros fármacos também foi objeto de estudo, no CHC avançado. O efeito da combinação de 5-FU, cisplatina, mitomicina C e leucovorina foi avaliado em pacientes com CHC avançado, com resposta em 28,3% dos casos. Nos casos em que houve resposta positiva o tempo médio de sobrevida foi de 24,6 meses comparativamente com 8,7 meses nos casos sem resposta
91. Outra combinação avaliada incluiu 5-FU, epirubicina e mitomicina C, com resposta em
38,9% dos casos e tempo médio de sobrevida de 8 meses.92 Em 43 pacientes com CHC e
CTB avançados, a combinação de 5-FU, cisplatina e mitomicina C resultou em 26% de taxa de resposta e doença estável em 41% dos pacientes, com um tempo médio de sobrevida de 12,3 meses.93 Um estudo randomizado de fase II comparou a resposta a QT
intra-arterial com interferão (INF) em combinação com 5-FU ou 5-FU e cisplatina, obtendo 45,6% de resposta com INF+5-FU+cisplatina e 24,6% com INF+5-FU.94 Apesar de não se
verificarem diferenças significativas no tempo médio de sobrevida entre os dois grupos, o tempo médio sem progressão de doença foi de 6,5 meses com a combinação INF+5-FU+cisplatina vs 3,3 meses com INF+5-FU. Outros estudos também analisaram o efeito do INF sistémico associado a QT intra-arterial com 5-FU e cisplatina com resultados positivos.83,95,96
Quando comparada com a QETA, usualmente aplicada no CHC avançado, a QT intra-arterial também tem fornecido resultados promissores. Num estudo de Sumie et al. as taxas de resposta foram superiores, com 56,3%, comparativamente com QETA, com 23,8%, ainda que sem diferenças significativas nos tempos de sobrevida 97. Noutro estudo a QT
a QETA, com uma taxa resposta de 16,7% e 0% e tempo médio de sobrevida de 193 e 119 dias, respetivamente, sem diferenças significativas nos efeitos adversos entre as duas técnicas.98
O sorafenib é a principal opção terapêutica no CHC avançado com invasão portal e/ou ganglionar e metastático, mas com baixa taxa de resposta. Existem vários estudos retrospetivos que compararam a eficácia da QT intra-arterial com a do sorafenib sistémico. Um estudo realizado na Coreia verificou tempos de progressão de doença mais longos no grupo que fez QT intra-arterial, ainda que com taxas de resposta equivalentes, tendo o tempo médio de sobrevida sido de 7,1 meses para a QT intra-arterial comparativamente com 5,5 meses no grupo de fez sorafenib.99 Noutro estudo japonês, foram avaliados 177
pacientes, no grupo submetido a QT inta-arterial a taxa de resposta foi de 30,9% e no do sorafenib de 4.8%, com tempos médios de sobrevida equivalentes.100 Noutro estudo
também foi verificada uma taxa de resposta significativamente superior para a QT intra-arterial, ainda que sem diferenças significativas nas taxas de progressão e sobrevivência entre os dois grupos.101 Em 41 pacientes avaliados, no grupo da QT intra-arterial a taxa de
resposta foi de 19%, a taxa de controlo de doença foi de 38,1% e o tempo médio de sobrevida foi de 7,3 meses, enquanto que no grupo do sorafenib foram de 10%, 35% 3 4,9 meses, respetivamente.102 Num estudo em que foram avaliados 139 pacientes, a taxa de
resposta, o tempo médio sem progressão de doença e o tempo médio de sobrevida para o grupo da QT intra-arterial e para o grupo do sorafenib foram, respetivamente, 23,2%, 274 dias, 359 dias e 2,3%, 166 dias e 223 dias.103 Outro estudo também obteve resultados
favoráveis com a QT intra-arterial em relação ao sorafenib, com uma taxa de resposta de 31,3% vs 0%, taxa de controlo de doença de 56,3% vs 28,6%, tempo médio até progressão de doença de 109 vs 37 dias e tempo médio de sobrevida de 309 vs 120 dias.104 Também
foram feitos alguns estudos que comparam a eficácia do sorafenib isolado e associado a QT intra-arterial, com resultados que favorecem a terapia combinada.105-107 Recentemente,
um outro estudo comparou ainda tratamento com sofarenib isolado e QT intra-arterial associada a radioterapia, com resultados significativamente favoráveis no grupo da terapia combinada.108
Alguns autores estudaram a QT intra-arterial como uma possibilidade adjuvante após ressecação hepática, no entanto com resultados muito dispares e inconclusivos.109-113
V.3 Quimioterapia Intra-arterial no Carcinoma do Trato Biliar
A ressecação cirúrgica é o único tratamento potencialmente curativo para o CTB, mas este tipo de cancro está associado a uma elevada taxa de recorrência. Numa meta-análise de 2012, que incluiu artigos publicados entre 1960 e 2010, foi investigado o potencial da QT sistémica, radioterapia ou a combinação das duas como terapia adjuvante pós-cirúrgica no CTB, não tendo sido encontradas diferenças significativas no tempo de sobrevida entre o grupo que fez cirurgia e o grupo que fez cirurgia associada de terapia adjuvante.114 A QT
intra-arterial tem sido estudada como uma opção terapêutica adjuvante no CTB.
Num estudo de 2008 foi avaliada a eficácia da QT intra-arterial com 5-FU e cisplatina na prevenção de metastização hepática após ressecação cirúrgica de CTB, não tendo sindo encontradas diferenças significativas, na taxa de metastização e no tempo médio de sobrevida, entre o grupo que recebeu terapia adjuvante e o grupo controlo.115 Num estudo
recente do Memorial Sloan Kettering Cancer Center, nos EUA, a QT intra-arterial com floxuridina associada a QT sistémica foi comparada com a QT sistémica isolada, em 104 pacientes com CVB intrahepático irressecável sem doença extrahepática.72 Os resultados
para a terapia regional e sistémica combinada em comparação com a QT sistémica isolada demonstraram um tempo médio de sobrevida de 30,8 vs 18,4 meses, sendo a taxa de sobrevida aos 5 anos de 20% vs 5%. Adicionalmente o grupo da terapia combinada teve uma taxa de resposta de 59% e uma conversão para possibilidade de ressecabilidade cirúrgica em 8 pacientes.72 Num estudo retrospetivo foram estudados 145 pacientes com
CVB tratados com QT sistémica, com capecitabina ou 5-FU, associada a QT intra-arterial, com epirubicina e cisplatina, e gemcitabina como tratamento de manutenção, com taxa de resposta de 21%, doença estável em 48% dos pacientes e 31% de progressão de doença aos 3 meses.116 Noutro estudo foi avaliada a QT intra-arterial, com epirubicina, cisplatina e
5-FU, em 25 pacientes com CVB intrahepático, com uma taxa de resposta de 40%, tempo médio sem progressão de doença de 10 meses e taxa de sobrevida aos 2 anos de 55%.117
Foi feito um estudo prospetivo com 37 pacientes com colangiocarcinoma perihilar irressecável, de forma a avaliar a eficácia de QT intra-arterial com oxaliplatina e 5-FU, seguida de terapêutica de manutenção com capecitabina, com uma taxa de resposta de 67,6%, tempo médio sem progressão de 12,2 meses e tempo médio de sobrevida de 20,5 meses.118 A combinação de QT intra-arterial, com epirubicina e cisplatina, com QT
sistémica, com capecitabina, e hipertermia externa resultou numa taxa de resposta de 31%, taxa de doença estável de 44%, tempo médio sem progressão de doença de 7,8 meses e uma taxa de sobrevida a 1 ano de 61%.119
Um estudo retrospetivo recente comparou a eficácia da ressecação cirúrgica com a QETA e a QT intra-arterial, no tratamento do CVB intrahepático, em 116 pacientes não submetidos a QT sistémica prévia e sem metastização à distância.120 Os casos
selecionados para cirurgia eram caracterizados por menor incidência de doença bilobar, tumores de menor tamanho, menor taxa de invasão macrovascular e menor taxa de metastização ganglionar. O tempo médio sem progressão de doença foi de 9 meses no grupo da QT intra-arterial, 5 meses no grupo da cirurgia e 3 meses no grupo da QETA e o tempo médio de sobrevida foi de 39, 20 e 15 meses, respetivamente.120
No CV foi avaliada QT intra-arterial com mitomicina c, como terapia adjuvante pós-cirúrgica, com uma taxa de resposta 60% e tempo médio de sobrevida de 48 meses, mais de 60 meses nos pacientes com resposta e 8,5 meses nos sem resposta.121 Também como
estratégia adjuvante pós-cirúrgica no CV, a QT intra-arterial associada a QT sistémica foi comparada com a QT sistémica isolada, em ambos os regimes de administração combinaram a oxaliplatina com agemcitabina, com resultados significativamente superiores relativamente à taxa de sobrevida e taxa de sobrevida sem metástases aos 3 anos no grupo da terapia combinada.122 No CV avançado e/ou metastático foi avaliada a
eficácia da QT intra-arterial com 5-FU e cisplatina, com uma taxa de resposta de 33,8%, taxa de progressão de doença de 32,3%, tempo médio de sobrevida de 5,7 meses e taxa de sobrevida a 1 ano de 18,5%.123
V.4 Complicações da Quimioterapia Intra-arterial
De modo a escolher o melhor método de introdução do cateter deve ser tido em conta a biologia do tumor, a anatomia vascular do paciente, a farmacologia e a infusão local do tipo de fármaco a usar.64,124 A implantação precisa do cateter é essencial para uma boa
quimioinfusão hepática, garantindo otimização terapêutica e redução de efeitos citotóxicos extrahepáticos.64 Têm sido reportadas complicações associadas com a bomba implantada
para QT intra-arterial, com taxas que variam entre 12 e 41%.66,125-127 As complicações
associadas à bomba de infusão podem estar relacionadas com a bomba e o local de implantação, o cateter e a vascularização. Num estudo que envolveu 544 pacientes, entre 1986 e 2001, submetidos QT intra-arterial para tratamento de metástases hepáticas de cancro colorretal irressecáveis a taxa de complicações foi de 22%, com resolução de cerca de metade.128 As complicações, associadas à bomba de infusão e ao local de implantação
(21%), incluíram a formação de seroma, hematoma, infeção, deiscência da ferida cirúrgica e rotação do dispositivo. Os problemas relacionados com o cateter (26%) incluíram erosão, deslocação e oclusão. As complicações vasculares (51%) incluíram hemorragia, trombose
ou disseção arterial e perfusão extrahepática incompleta. Por último, 2% das complicações incluíram mais de um tipo de causa. As complicações precoces (37%), até 30 dias, estavam relacionadas maioritariamente com má infusão hepática e as complicações tardias (63%), após 30 dias, foram na sua maioria oclusão do cateter e trombose arterial. A incidência de falha da bomba implantada foi de 5%, 9% e 16%, aos 6 meses, 1 ano e 2 anos, respetivamente.128
No tratamento do carcinoma hepatobiliar com QT intra-arterial têm sido relatadas complicações, tais como toxicidade do parênquima hepático e vias biliares, hepatite, abcesso, infeção, colangite esclerosante e ulceração gastrointestinal.46,129-133 Os principais
efeitos adversos da QT intra-arterial incluem febre, icterícia, náuseas e vómitos, diarreia, anorexia, dor abdominal e alterações hematológicas, que de uma forma geral estes efeitos são relativamente bem tolerados.134
VI. Conclusão
A QT intra-arterial tem sido mais estudada no contexto de metástases hepáticas de cancro colorretal, emergindo como uma opção de tratamento eficaz, com diversos estudos retrospetivos, prospetivos e ensaios clínicos. No entanto, a sua aplicabilidade no CHC e CTB tem também sido avaliada, especialmente em estados avançados de doença, desde os anos 80s, com diversos estudos que reportam resultados promissores na taxa de resposta e no tempo de sobrevida. Foram feitos igualmente estudos que comparam a eficácia da QT intra-arterial isolada ou em combinação com outros tipos de tratamento, com outras técnicas loco-regionais ou sistémicas, também com resultados positivos. Contudo, nos diferentes estudos publicados são usados diversos fármacos, com inúmeras combinações e doses, diferentes regimes de ciclos usados, bem como diferentes critérios de seleção dos doentes, de estadiamento da doença e de avaliação de resposta, o que dificulta a comparação de resultados. Adicionalmente, muitos estudos contêm um número reduzido de pacientes avaliados e são, na sua maioria retrospetivos, sendo necessários mais estudos prospetivos randomizados e ensaios clínicos, de modo a ser possível obter resultados conclusivos e criar uma uniformização de critérios de recomendação para o seu uso, pelo que, até agora, a QT intra-arterial apenas está recomendada do contexto de ensaios clínicos.
O facto de ser necessária uma intervenção cirúrgica mais ou menos invasiva para colocação do cateter usado na administração da QT intra-arterial poderá ser um fator apontado contra o uso desta técnica, no entanto se for feita uma avaliação prévia da anatomia vascular do paciente e das características do tumor e se a intervenção for realizada por cirurgiões experientes as complicações são diminuídas. Existem vários métodos de introdução do cateter e este pode estar acoplado a bombas de infusão externas ou implantadas, para administração da QT intra-arterial, mas os estudos sugerem que a taxa de complicações associadas é semelhante entre as diferentes metodologias. Uma das vantagens do uso da bomba implantada é a diminuição do tempo de hospitalização para administração de terapêutica, comparativamente com as bombas de infusão externas. As complicações associadas ao cateter, à bomba de infusão implantada, vasculares ou hepatobiliares podem ocorrer e a sua prevenção e gestão pode ser mais ou menos complicada. Porém, outras opções sistémicas ou loco-regionais também estão associadas a complicações, que quando graves podem levar à interrupção do tratamento. Quanto aos efeitos adversos, estes são de uma forma geral tolerados e com possibilidade de algum tratamento sintomático.
Em conclusão, a QT intra-arterial poderá vir ser uma alternativa terapêutica viável e eficaz no CHC e CTB, especialmente nos casos de doença avançada.
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Figuras
Figura 1 | A. Prováveis mecanismos de hepatocarcinogénese para alguns dos fatores de risco do
CHC. B. Progressão histológica e processos moleculares envolvidos no desenvolvimento de CHC. Figura adaptada de Paraskevi et al. 13.
Figura 3 | Localização do CVB, A. CVB extrahepático, B. CVB intrahepático e C. Colangiocarcinoa
perihilar e Colangiocarcinoma distal . Figura adaptada de Johns Hopkins Medicine 19 e National Cancer Institute 20.
Figura 5 | Terapêuticas loco-regionais usadas no cancro hepático primário e secundário. Figura
Figura 6 | Bomba subcutânea de infusão de QT intra-arterial implantada na fossa ilíca direita. Figura
