6 º Ano do Mestrado Integrado em Medicina
Dissertação: Tuberculose Associada ao Tratamento
de Doenças Autoimunes
Por Mariana Cristina Quaresma
Dissertação para obtenção de Mestrado em Medicina
Afiliação Instituto de Ciências Biomédicas de Abel Salazar / Universidade do Porto Titulo "Tuberculose Associada ao Tratamento de Doenças Autoimunes" Autora Mariana Cristina Mendonça Costa de Oliveira Quaresma
Endereço Rua dos Carvalhos nº 133 4470-258 Maia, Vermoim
Contacto Telefónico 00351 913420628 Email mariana_quaresma@hotmail.com Orientador Professor Doutor Carlos Vasconcelos
RESUMO
A Organização Mundial de Saúde estima que cerca de 1/3 da população mundial possa estar infetada pelo bacilo Mycobacterium Tuberculosis. Nos indivíduos saudáveis o risco de reativação de infeção latente e de progressão para Tuberculose Doença é cerca de 5 % mas este aumenta em condições clinicas conhecidas de imunossupressão como a infeção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana. A incidência de Tuberculose encontra-se aumentada nos doentes com Doenças Autoimunes como o Lupus Eritematoso Sistémico e a Artrite Reumatoide particularmente em áreas onde a Tuberculose é endémica. A este risco estão também atribuídos os distúrbios imunológicos subjacentes á doença autoimune, o efeito imunossupressor das Terapêuticas Modificadoras da Doença, a presença de co morbilidades, doença autoimune prolongada e doença extra articular. A revisão atualizada da literatura existente é importante para uma melhor compreensão do papel das diferentes terapêuticas com potencial imunossupressor sobre o risco de Tuberculose em doentes reumáticos. Para isso, procedeu-se á análise sistemática de artigos de investigação publicados na Pubmed utilizando como meio de pesquisa o motor de busca online Medline. Vários estudos observacionais demonstraram uma forte associação entre Tuberculose e o uso de Inibidores do Fator de Necrose Tumoral alfa sugerindo um risco diferencial entre os diferentes biológicos. Contudo, não existe consenso na literatura quanto ao risco de Tuberculose associada ás Terapêuticas Modificadoras de Doença convencionais nomeadamente o Metotrexato. Alguns estudos sugerem ainda que os Glucocorticoides são um fator de risco importante para Tuberculose mas apenas Jick et al caracterizou o risco droga-especifico. A Tuberculose associada ao tratamento de doenças reumáticas surge nas primeiras semanas do tratamento com Infliximabe , apresenta-se frequentemente sob a forma extrapulmonar e disseminada e está associada a maior mortalidade. Apesar dos testes de rastreio da Tuberculose Latente em Doentes Reumáticos serem menos específicos e sensíveis a realização de rastreio e quimioprofilaxia nesta população especifica tem demonstrado ser eficaz.
Palavras-chave: Risco de Tuberculose, Doenças Autoimunes, Lúpus Eritematoso
Sistémico, Artrite Reumatoide, Imunossupressores, Glucocorticoides, Rastreio, Tratamento
ABSTRACT
The World Health Organization estimates that about one third of the world´s population may be infected with Mycobacterium Tuberculosis bacillus. In healthy individuals the risk of Latent Infection reactivation and progression to Tuberculosis Disease is up to 5% and is increased in various known immunosuppressive conditions such as in the HIV infected patient. Tuberculosis risk is increased in patients with Autoimmune Diseases as in those with Systemic Lupus Erythematosus and Rheumatoid Arthritis who live in endemic areas. This risk is attributed to underlying immunological disturbances, the immunosuppressive effects of Disease Modifying Drugs and the presence of co morbidities, prolonged disease duration and extra articular disease. An up to date review of the existing literature is crucial for a better understanding of the risk of Tuberculosis associated with therapeutical approaches of rheumatic patients. In order to do so, a systematic review and analysis of Pubmed published investigation articles was made using Medline, an internet research engine. Various studies demonstrated a strong association between the risk of Tuberculosis and the use of Tumor Necrosis Factor alpha Inhibitors also suggesting a differential risk between biologics. However, there is no convincing data about the risk associated with conventional Disease Modifying Drugs such as Methotrexate. Some studies also suggests that Glucocorticoids are a major risk factor for Tuberculosis but only Jick et al characterized their drug-specific risk. Tuberculosis in rheumatic patients is diagnosed within weeks following treatment with Infliximab , it is frequently extra pulmonary and disseminated in its presentation, and is associated with greater mortality. Screening tests for Tuberculosis infection in Rheumatic Patients are less sensitive and specific but screening programmes and chemoprophylaxis have shown to be efficient.
Key-words: Tuberculosis Risk, Autoimmune Diseases, Systemic Lupus Erythematosus, Rheumatoid Arthritis, Immunosuppressors, Glucocorticoids, Screening, Treatment
AGRADECIMENTOS
Agradeço a realização deste trabalho e a concretização de um sonho aos meus pais que sempre acreditaram.
A todos os amigos que me fizeram sorrir e a todas as pessoas que contribuíram para o meu crescimento pessoal um muito obrigado.
Ao meu Tutor e Professor Carlos Vasconcelos, o meu agradecimento pela sugestão de um tema interessante e pelo tempo precioso oferecido.
Á minha coorientadora Dra. Raquel Faria, por me ter disponibilizado material de consulta.
SIGLAS E ABREVIATURAS OMS - Organização Mundial de Saúde MTB - Mycobaterium tuberculosis TBD - Tuberculose Doença
TBL - Tuberculose Latente
VIH - Vírus da Imunodeficiência Humana DAI - Doença Autoimune
AR - Artrite Reumatóide
LES - Lupus Eritematoso Sistémico
DMARDS - Terapêuticas Modificadoras de Doença GC - Glucocorticóides
MTX - Metotrexato SLZ - Sulfasalazina AZA - Azatioprina
FNT-alfa - Fator de Necrose Tumoral alfa
anti-FNT-alfa - Inibidores do Fator de Necrose Tumoral alfa ETN - Etanercept
ADA - Adalimumab IFX - Infliximab RR - Risco Relativo OR - Odds Ratio
CCPD - Centro de Controlo e Prevenção de Doenças ACR - American College of Rheumatology
SPR - Sociedade Portuguesa de Reumatologia PT - Prova Tuberculinica
ÍNDICE GERAL 1. Resumo / Abstract 4 2. Agradecimentos 6 3. Siglas e Abreviaturas 7 4. Introdução 10
4.1.1 Carga Global da Tuberculose 4.1.2 Tuberculose, Autoimunidade e Imunossupressão 4.1.3 Pertinência do Tema e Objetivos 5. Material e Métodos 13
6. Desenvolvimento 14
6.1 Incidência e Características da TB em doentes com LES e AR 6.2 Tuberculose associada aos Glucocorticoides 6.3 Tuberculose associada aos DMARDS clássicos 6.4 Tuberculose associada aos DMARDS biológicos 6.5 Rastreio da Tuberculose Latente e Tuberculose Doença 6.6 Tratamento da Tuberculose Latente e Tuberculose Doença 6.7 Prevenção da Tuberculose nas DAI : Investigação 7. Conclusão 26
8. Bibliografia 28
9. Anexos 33
INTRODUÇÂO
CARGA GLOBAL DA TUBERCULOSE
Em 1993 a Tuberculose (TB) foi declarada pela Organização Mundial de Saúde (OMS) uma emergência mundial. Desde essa altura foram implementadas medidas e estratégias agressivas de rastreio e controlo da doença nomeadamente o programa DOTS parte do Plano Global STOP TB[1]. Apesar dos avanços realizados nesta área surgem cerca de 9,2
milhões de novos casos de Tuberculose Doença (TBD) por ano[2] e a TB continua a ser a
segunda causa global de morte em adultos por causa infeciosa a seguir ao VIH/SIDA tendo sido responsável por cerca de 1,4 milhões de mortes no ano 2010 ( OMS 2010 ). Estima-se que cerca de 1/3 da população mundial possa estar infetada pelo bacilo Mycobacterium tuberculosis (MTB) e que sem tratamento adequado 5 a 10% das pessoas saudáveis com Tuberculose Latente (TBL) irão sofrer reativação e progressão para TBD[2]. A risco de reativação da TB depende de vários fatores ambientais reconhecidos na literatura e está associado a vários estados de imunossupressão
(TABELA 1). É particularmente elevado em indivíduos infetados pelo Vírus da
Imunodeficiência Humana (VIH) (8-10% por ano) e em países onde a TB tem alta prevalência[2] (Fig.1).
TB, AUTOIMUNIDADE E IMUNOSUPRESSÃO
De acordo com vários estudos publicados o Lupus Eritematoso Sistémico (LES) [3-9]e a
Artrite Reumatoide (AR)[10-12][3][4]são fatores de risco independentes para tuberculose e
infeções oportunistas[10][11]. Vadillo Font et al[3] calcularam a densidade de incidência de
TB numa população de 3634 doentes com Doenças Autoimunes (DAI) acompanhados por um período acumulado de 9795 anos em 153 casos por 100 000 doentes e verificaram um aumento significativo em relação á densidade de incidência na população de Madrid para aquele ano (38 casos por 100 000). Neste estudo a incidência de TB foi diferente para os vários tipos de DAI sendo superior para doentes com LES -645 casos por 100 000 doentes e outras vasculites não especificadas - 930 casos por 100 000 quando comparados com doentes com AR - 231 casos por 100 000, Polimialgia Reumática - 565 casos por 100 000 e a Artrite Temporal de Células Gigantes - 367 casos por 100 000. JE Yun et al[4 ]relataram igualmente maior incidência de tuberculose
O incidência de TB nas DAI varia de acordo com a prevalência nacional de TB. Segundo Erdozain JG et al [5]os doentes com LES em Espanha apresentam um risco 6
vezes superior de desenvolver TBD quando comparados com a população em geral. Em Hong Kong, o Risco Relativo (RR) de TB em doentes com LES varia entre 5 e 15 [6][8] e
na India, um pais de alta prevalência de TB e cuja incidência em 2008 foi a maior a nível global[1], o risco de TB nos doentes com LES foi 10-60 vezes superior[9] em
comparação com a população indiana.
As terapêuticas biológicas revolucionaram o tratamento de várias doenças imunomediadas e em particular as Doenças Reumáticas como a AR, Espondilite Anquilosante, Artrite Idiopática Juvenil e a Artrite Psoriática. No entanto, o seu uso generalizado nomeadamente dos Inibidores do Fator de Necrose Tumoral Alfa (anti-FNT-alfa) tem sido responsável pelo aumento da incidência de TBD naqueles doentes na última década[11-13]. Alguns estudos demonstram que Terapêuticas Modificadoras de
Doença (DMARDS) convencionais e que são utilizadas no tratamento da AR como o Metotrexato (MTX), Cicloserina, Azatioprina (AZA), Ciclofosfamida e Leflunomida estão associadas a um risco significativo de TB[14][11][3]. No entanto outros estudos
contradizem estes resultados[15].
Os Glucocorticoides (GC) estão igualmente associados á TBD, particularmente quando utilizados durante um período prolongado (superior a 1 mês) e em doses diárias moderadas de prednisona (ou seu equivalente) superiores a 10 mg ou doses acumuladas superiores a 700 mg de acordo com Vadillo et al[16][3].
Para além do tratamento com GC, DMARDS clássicos e DMARDS biológicos que interferem nos mecanismos de defesa do hospedeiro, são preditores de infeção e de TB nos doentes com DAI, anormalidades imunológicas associadas ao mecanismo fisiopatológico das DAI como deficiência na imunidade mediada por células, comprometimento da fagocitose e características clinicas da doença como doença prolongada[4], score de atividade de doença elevado e presença de fatores de mau
prognóstico como presença de doença extra articular[17][18]e nefrite lúpica[19][8][6].
A TBD em doentes com AR e LES sob terapêutica imunossupressora apresenta-se frequentemente de forma atípica e plurissintomática com incidência aumentada de formas extrapulmonares e disseminadas[11-16] responsáveis por morbimortalidade
importante. Para além disso, a capacidade da TB em mimetizar outras condições clinicas[20][21] e infeções granulomatosas por Micobactérias Não Tuberculosas (MNTB) [22] são situações que complicam o diagnóstico de TB.
PERTINÊNCIA DO TEMA E OBJECTIVOS
Este facto conduziu vários países a elaborarem orientações e recomendações para o rastreio e quimioprofilaxia de TB em pacientes candidatos ao tratamento com agentes biológicos[23-29] e durante o tratamento com glucocorticoides (GC) apesar da evidência
cientifica existente sobre os GC ser limitada. As medidas de rastreio e quimioprofilaxia da TB implementadas permitiram reduzir a ocorrência de casos de TB nesta população especifica[30][31] no entanto o risco de TB nestes doentes permanece aumentado quando
comparado com o da população em geral.
Segundo as orientações do Plano Global STOP TB[1] a identificação e redução dos
fatores de risco associados à ocorrência da TB são metas a alcançar de forma a priorizar medidas eficazes no controle deste flagelo mundial. O rastreio e tratamento da TB nas populações de risco[2]são importantes na tentativa da erradicação da doença e os doentes
com DAI devem fazer parte dessa abordagem.
A revisão atualizada da literatura existente sobre o tema proposto é necessária para uma melhor compreensão sobre o risco de TB associado ás terapêuticas imunomoduladoras e/ou imunossupressoras, frequentemente utilizadas no tratamento das DAI como o LES e a AR de forma, a otimizar a abordagem aos doentes. Para isso, interessa também estudar e compreender quais as características mais comuns da TBD nesta população, nomeadamente a sua forma de apresentação, evolução clinica e complicações mais frequentes. As recomendações existentes e relativas ao rastreio, diagnóstico, tratamento e profilaxia da TB também serão revistas neste trabalho.
MATERIAL E MÉTODOS
Procedeu-se à revisão sistemática da literatura cientifica existente sobre o tema proposto utilizando como meio de pesquisa o motor de busca online Medline. As seguintes palavras-chave foram utilizadas: Risco de Tuberculose, Doenças Autoimunes, Lupus Eritematoso Sistémico, Artrite Reumatoide, Imunossupressores, Glucocorticoides, Rastreio e Tratamento. Um total de 134 artigos foi identificado dos quais 49 foram selecionados e incluídos no artigo final de revisão bibliográfica. Nesta revisão, foram incluídos principalmente artigos de investigação médica sobre Incidência e Risco de Tuberculose em doentes com Lúpus Eritematoso Sistémico e Artrite Reumatoide sob terapêutica imunossupressora. Relativamente a outras Doenças Autoimunes como Espondilartropatias e Doença Inflamatória Intestinal poucos artigos foram identificados com as palavras-chave utilizadas. Devido á impossibilidade de abordar todas as doenças numa revisão apenas a Artrite Reumatoide e o Lúpus Eritematoso Sistémico serão abordados em maior profundidade, exceto por algumas observações pontuais referentes a outras doenças mencionadas no texto. As terapêuticas abordadas são aquelas utilizadas com maior frequência no tratamento de doenças reumáticas e que o autor julgou serem importantes pela frequência do seu uso, potencial imunossupressor e controvérsia que geram na comunidade cientifica. Os artigos publicados noutras línguas para além da Portuguesa, Inglesa ou Espanhola foram excluídos por limitações linguísticas do autor desta revisão. Os estudos analisados consistem em ensaios clínicos, estudos caso-controlo randomizados e controlados, estudos caso-caso-controlo não randomizados e controlados, estudos observacionais, relatórios de farmacovigilância e meta-análises e encontram-se disponíveis online na base de dados da Pubmed Central. Foram valorizados principalmente os resultados dos estudos de autores que encontraram significado estatístico no cálculo da Incidência, Risco Relativo de Tuberculose e Odds Ratio com intervalo de confiança de 95%. No presente artigo também se encontra informação que o autor considerou pertinente dos sites oficiais da Organização Mundial de Saúde e de outras entidades reconhecidas como a British Thoracic Society, a Sociedade Portuguesa de Reumatologia e o Colégio Americano de Reumatologia.
CARACTERISTICAS DA TB EM DOENTES COM LES E AR
Segundo J-E Yun et al[4] a TBD em doentes com LES é mais grave, tem maior potencial
de disseminação e manifesta-se em mais de 50% dos casos sob a forma extrapulmonar sendo estes dados coerentes com outras publicações[6-8]. No mesmo estudo, nenhum
doente com AR desenvolveu TB extrapulmonar e a taxa de recidiva após tratamento adequado foi mais baixa do que nos doentes com LES. Mesmo nos doentes com LES a TB pulmonar apresentou envolvimento mais extenso com atingimento de 2 ou mais lobos. O padrão miliar difuso foi mais frequente nos doentes com LES em comparação ao infiltrado focal, uni-lobar e cavitação típicas da TB em populações saudáveis e cuja apresentação foi regra no grupo de doentes com AR. Relativamente á radiografia do tórax nos doentes com LES, aquela foi normal ou inconclusiva na maioria dos casos. No estudo de J-E Yun et al[4]a presença de história prévia de TB e maior duração da
DAI nos doentes com LES estiveram associadas ao desenvolvimento de TB. Zhang et al[6] demonstraram que doentes com nefrite lúpica têm maior susceptibilidade para
desenvolver TB.
Na AR a presença de marcadores de gravidade como Fator Reumatoide, leucopenia e presença de envolvimento extra-articular[17][19]são preditores importantes de infeção no
entanto, o seu papel no risco especifico de TB ainda não foi esclarecido.
O diagnóstico de TBD nos doentes com DAI pode ser complicado e demorado. Manifestações da TB extrapulmonar como febre persistente, artralgias, artrite, anemia, derrame pleural e pericárdico são frequentes[20] e podem mimetizar exacerbações da
DAI. A própria infeção pelo MTB pode precipitar o aparecimento do LES através do aumento da produção de anticorpos anti-dsDNA devido a mecanismos de mimetismo molecular[21]. Por outro lado, infeções granulomatosas por Micobactérias Não
Tuberculosas (MNTB) constituem um importante diagnóstico diferencial da TB particularmente nos doentes com LES e doença prolongada[22]. Atualmente nos EUA
estes agentes oportunistas são isolados com maior frequência do que o MTB e podem contribuir para os resultados falsos positivos da Prova Tuberculinica (PT) como demonstrado em alguns estudos dificultando o diagnóstico de TB nestes doentes.
TB ASSOCIADA AOS GLUCOCORTICÓIDES
Os GC sistémicos para alem da sua ação anti-inflamatória exercem um efeito depletor na imunidade celular, diminuem o numero de linfócitos circulantes e reduzem a produção de citoquinas como a interleucina 1 e anti-TNF-alfa. O seu beneficio está comprovado no alivio sintomático dos doentes reumáticos e estudos recentes demonstram que os GC quando iniciados precocemente e em baixas doses inferiores a 10mg com os DMARDS convencionais têm capacidade de atrasar a progressão radiológica das lesões articulares associadas á AR[23]. No entanto devido ao seu
potencial imunossupressor e a sua capacidade em suprimir a reatividade do hospedeiro á tuberculina, a British Thoracic Society (BTS) e o Centro de Controlo e Prevenção de Doenças (CCPD) recomendam desde 2000 a realização do rastreio da TB em todos os doentes medicados com doses de prednisona ou equivalente superiores a 15 mg durante um período superior ou igual a um mês devido ao risco presumido de TB.
Jick et al[16]lideraram um estudo retrospetivo de todos os casos de TB que ocorreram no
Reino Unido entre 1990-2001 considerando uma amostra de cerca de 3 milhões de habitantes e verificaram que os doentes com TB apresentavam uma probabilidade 5 vezes superior de estarem a receber tratamento com corticoides na altura do diagnóstico da TB. A incidência de TB foi superior nos doentes que receberam tratamento recente com GC (120 dias antes do diagnóstico). A magnitude da associação entre exposição aos GC e desenvolvimento de TB foi significativamente maior para doses de prednisona superiores ou iguais a 15mg/dia quando comparada com doses inferiores a 15mg/dia sendo o OR de 7,7 e 2,8 respectivamente. Apesar de doses fisiológicas de GC ( 7,5mg/dia ) estarem associadas a um OR de 2,0 esta associação não teve significado estatístico. A associação entre TB e dose cumulativa foi evidente nomeadamente a partir de doses de 1000 mg no entanto a partir de doses superiores a 2999mg os resultados foram inconclusivos.
O RR de TB associado aos GC é independente de outros fatores de risco para TB para a população em geral e que foram analisados por Jick et al como Índice de Massa Corporal < 20 , Diabetes, Tabagismo ativo, Doença Pulmonar Crónica ou tratamento com DMARDS convencionais. Jick et al [16] verificaram ainda no seu estudo que ¼ do risco esperado de TB associado aos corticoides estava afinal associado a doença
pulmonar crónica sugerindo que esta pode ser um importante fator de confundimento na avaliação do risco de TBD.
Estudos sugerem existir uma correlação positiva entre a dose de GC, via de administração e gravidade/mortalidade por TB[4][7][9].Num estudo[4] dois de 3 doentes
com LES morreram com TB miliar após terem recebido tratamento com doses de prednisolona superiores ou iguais a 30mg/dia para exacerbação do LES apesar da terapêutica concomitante com anti bacilares. Um doente morreu com TB miliar após ter recebido no mês anterior á confirmação de TB, dois pulsos de metilprednisolona (500mg). Hill et al[20] verificaram que 11 doentes que desenvolveram TB miliar estavam
medicados com doses de prednisona superiores ou iguais a 10 mg na altura do diagnóstico da TB.
TB ASSOCIADA AOS DMARDS CONVENCIONAIS
DMARDS clássicos como o MTX constituem o tratamento de primeira linha de doentes com AR. Outros tratamentos como a Sulfasalazina (SLZ), Leflunomida, Ciclosporina e a Azatioprina estão indicados em associação com o MTX ou em monoterapia quando este não é tolerado[23].
Não existe consenso na literatura quanto ao risco de TB associado aos DMARDS clássicos nomeadamente o MTX. Brassard et al[11] analisaram retrospetivamente 50
casos de TB em 24 282 doentes canadianos com AR e verificaram que os doentes medicados com MTX, Leflunomida e Ciclosporina apresentaram um RR significativo de 3,0 de desenvolver TB. Nesse estudo, o RR ajustado para cada DMARD foi superior para a Leflunomida (11,7) e para a Ciclosporina (3,8) em comparação ao MTX (3,4). O RR de TB associado aos DMARDS convencionais aumentou significativamente durante tratamento prolongado (superior a 1 ano) e com o número de prescrições a partir de 6 prescrições por ano, o que sugere um risco cumulativo. No entanto num estudo observacional[14] de 386 casos de TB numa coorte de 112 300 doentes com AR, Brassard
et al verificaram que a relação entre a dose de DMARDS clássicos e o risco de TB não foi tão significativa. No registo de biológicos do Reino Unido[30]não foram relatadas
ocorrências de TB em 3232 doentes com AR medicados com DMARDS convencionais durante um periodo de follow up de 7345 pessoas-ano.
A hidroxicloroquina, SLZ e os sais de ouro não demonstraram ter potencial imunossupressor in vitro. Pelo contrário, os antimaláricos não só têm um efeito imunomodulador no processamento de antigénios como apresentam ação antimicrobiana in vitro contra vários micro-organismos infeciosos nomeadamente o vírus e bactérias intracelulares como a Legionella spp e o MTB ao induzir um aumento do pH no fagolisossoma[19]. Estão indicados como terapêutica de combinação com
DMARDS clássicos no alivio sintomático dos doentes com AR e são terapêutica de primeira linha em doentes com LES e especificamente nas manifestações cutâneas. Alguns estudos caso-controlo demonstraram uma menor incidência de infeções nos doentes com LES tratados com hidroxicloroquina e uma redução em 16 vezes no RR de infeção[19] sugerindo um efeito protetor associado aquele tratamento. Até á data não
existem estudos que avaliem o papel dos antimaláricos na redução do risco de TB.
TB ASSOCIADA AOS DMARDS BIOLÓGICOS
Os agentes biológicos são compostos por anticorpos monoclonais, proteínas de fusão ou outros péptidos que atuam através de vários mecanismos (Fig.2) importantes na fisiopatologia da AR : inibição de vias sinalizadoras de citoquinas inflamatórias tipicamente os anti-FNT-alfa como o ETN, IFX, ADA, Golizumab pegol e Certilizumab, o Inibidor da Interleucina 1(Anakinra) e da Interleucina 6 (Tocilizumab), modulação ou inibição da ativação de células T (Abatacept) ou depleção de células B (Rituximab). Estão indicados na AR refractária ao tratamento com MTX e/ou outros DMARDS convencionais e em doentes com marcadores de mau prognostico independentemente do uso de GC [23].
A Food and Drug Administration americana considerou a TB como um efeito adverso associado ao uso de todos os anti-FNT-alfa de primeira geração e o rastreio de TB está recomendado em todos os doentes candidatos a este tipo de tratamento [26].
Numa metanálise da Cochrane[13] foram analisadas as ocorrências de todas as reações
Tocilizumab, Abatacept e Rituximab) indicados para qualquer fim, e a força de associação entre o uso daqueles agentes e o risco de TB foi 4.68 vezes superior ao dos controlos verificando que o Número Necessário Tratar para Lesar seria de 681 doentes[13].
Os anti-FNT-alfa de primeira geração como o ETN, IFX e o ADA são os agentes biológicos mais envolvidos no desenvolvimento de TBD em doentes reumáticos
[30-33][11-13]. Gomez-Reino et al [12] calcularam que em Espanha, os doentes com AR
tratados com anti-FNT-alfa , têm um risco 19 vezes superior de desenvolver TB quando comparados com doentes com AR não tratados.
A incidência de TB em pacientes tratados com anti-FNT-alfa é maior em países onde a prevalência de TB é mais alta como em Espanha (1113 casos por 100,000 associados ao IFX em 2001) [12] e em Portugal (1350 casos por 100 000 entre 1999 e 2005) [35]. No
entanto, em países como o Reino Unido, onde a incidência de TB na população é baixa (6,2 casos por 100 000 habitantes) esta aumenta significativamente em doentes com AR tratados com IFX para 54 casos por 100 000 e para 28 casos por 100 000 [30] naqueles
tratados com ETN. Na Suécia [32] o risco de TB associado aos anti-FNT-alfa é 4 vezes
superior ao da população em geral (5 casos por 100 000).
Existe um diferencial no risco de TB entre os diferentes anti-FNT-alfa [33][34]. O IFX é o
anti-FNT-alfa mais frequentemente implicado seguido pelo ADA e o ETN sendo que os dois primeiros estão associados a um RR de TBD 3 a 4 vezes superior ao do ETN [33].
No período decorrido entre 1998 e 2002 a incidência de TB nos EUA em doentes tratados com IFX e ETN foi de 144 casos por 100,000 doentes e 35 casos por 100,000 doentes respectivamente ). Entre 1999 e 2005, foram registados em Portugal 13 casos de Tuberculose em 960 doentes reumáticos expostos a anti-TNF-alfa. Oito casos estiveram associados ao IFX, 5 ao ADA e um caso esteve associado ao ETN [35].
A TBD associada ao IFX ocorre numa fase precoce do tratamento, habitualmente nas primeiras 12 a 21 [31] semanas e 98% dos doentes com tuberculose são diagnosticados
durante os primeiros 6 meses de terapêutica sugerindo uma reativação de infeção latente No entanto, há casos descritos de TB após suspensão do IFX até 6 meses. O tempo médio entre o inicio do tratamento com ETN ou ADA e o desenvolvimento de TB é mais prolongado -13,4 meses e 18,5 meses respectivamente [33]. Tubach et al [33] sugerem
prolongado de imunossupressão para reativação. Askling et al descreveram casos de TB até 3 anos após inicio de terapêutica com anti-FNT-alfa [32].
Apesar de apresentarem eficácia semelhante no tratamento da AR os anti-FNT-alfa têm perfil farmacocinético [34] e mecanismos de ação distintos (Fig.2) que podem ser
responsáveis pelas diferenças no risco de TB fármaco-especifico. O ETN é uma proteína de fusão que estabelece ligações estáveis com formas solúveis de FNT-alfa. O IFX é um anticorpo monoclonal com mecanismo semelhante ao ADA e ambos possuem alta afinidade e especificidade para o FNT-alfa transmembranar formando complexos estáveis que lisam os monócitos, linfócitos T CD4 e TCD8 quer por ação direta (ADA e IFX) quer através da ativação da cascata do complemento (IFX) [34]. Enquanto o IFX é
administrado pela via endovenosa em pulsos e apresenta maior biodisponibilidade, o ETN e o ADA são administrados na forma subcutânea.
WG Dixon et al [30]verificaram que os médicos prescrevem preferencialmente ETN aos
doentes com fatores de risco para TB nomeadamente com história prévia e sugeriram haver um viés de seleção no cálculo do risco de TB para aquele medicamento. O risco de TB associado ao ADA segundo o mesmo autor pode estar sobre calculado. Uma vez que, o ADA foi o último anti-FNT-alfa de primeira geração a ser comercializado (2002), a probabilidade dos doentes estudados terem sido expostos a outras terapêuticas imunossupressoras é grande, e o risco de TB poderá resultar de um efeito aditivo das várias terapêuticas [30].
Relativamente ás características da TB associada aos anti-FNT-alfa. W.G Dixon et al [30]
relataram que em 40 casos de TB associada aos anti-TNF-alfa, vinte e cinco (62%) tiveram apresentação extrapulmonar sendo esta mais frequente nos doentes tratados com os anticorpos monoclonais IFX (67%) e ADA (65%) em comparação ao ETN (50%). A forma disseminada ocorreu em 40% dos doentes medicados com ADA e aproximadamente em metade dos casos a TBD foi diagnosticada após 3 meses da suspensão do tratamento. Há casos descritos de linfadenite, peritonite, meningite, espondilite, infeção cutânea, esplénica e renal por MTB[4] entre outros, e as
manifestações clinicas são frequentemente atípicas. O tempo de duração da DAI até ao diagnóstico de TB foi de aproximadamente 9 anos.
No estudo de Fonseca et al [35]a idade média de diagnóstico de TB foi de 46,7+/-13,8 e o
sexo feminino foi o mais atingido (61% dos casos) ao contrário do que acontece em alguns estudos que não demonstram diferenças significativas entre sexo e idade.
Relativamente aos novos agentes biológicos, estão descritos 3 casos de TB durante o tratamento com o Certolizumab pegol (2008). Nenhum caso de TB foi associado até hoje ao uso do Rituximab [37] no entanto, a depleção de células B in vitro resulta numa
ativação anormal das células T CD4 e Lutt et al [38] descreveram dois casos de infeção
grave por MNTB associados ao uso de Rituximab em doentes com miosite refractária. Apenas um caso de TB foi relatado durante um ensaio clinico de fase 3 num doente com AR tratado com Abatacept. O Abatacept desempenha um papel secundário na resposta granulomatosa á infeção por MTB e ao contrário dos outros anti-TNF-alfa não demonstrou exacerbar TBD induzida em ratinhos [39] sendo que, provavelmente está
associado a um risco reduzido de TB. O Tocilizumab [40] não esteve associado a TB
durante ensaios clínicos realizados até 2009.
TB ASSOCIADA Á TERAPEUTICA DE COMBINAÇÃO
Os agentes biológicos e os GC são habitualmente utilizados em associação aos DMARDS convencionais como o MTX [23] no entanto a informação relativa ao risco
aditivo de efeitos adversos, nomeadamente de TB, associados á terapêutica de combinação é limitada e controversa.
Brassard et al [14] não demonstraram um risco aditivo de TBD quando doentes tratados
com DMARDS biológicos ou DMARDS convencionais foram estratificados por exposição aos GC. No entanto, estudos referem risco acrescido significativo de TB quando os GC são associados a outras terapêuticas imunossupressoras mesmo em baixas doses.
Greenberg JD at al [36] verificaram através da análise do registo americano CORRONA,
que a combinação de MTX e anti-TNF-alfa não aumenta o risco de infeções oportunistas incluindo a TB. Pelo contrário, no estudo de Fonseca et al [35] dos 13
doentes medicados com anti-TNF-alfa e que desenvolveram TB, 10 encontravam-se sob terapêutica concomitante com MTX isolado ou em combinação com SLZ.
RASTREIO DE TB
Atualmente não existe um teste padrão para o rastreio da TBL e as recomendações relativas ao rastreio de TBL em doentes candidatos ao tratamento com anti-TNF-alfa variam entre países (TABELA 2) provavelmente refletindo a prevalência local da TB. O Colégio Americano de Reumatologia (CAR) [26] e a Sociedade Portuguesa de
Reumatologia (SPR) [24] recomendaram em 2008 o rastreio de TBL e quimioprofilaxia
com isoniazida (INH) em todos os doentes candidatos a terapêutica com anti-FNT-alfa. Segundo a SPR [24] todos os doentes devem ser avaliados preferencialmente para TBD e
TBL no momento do diagnóstico da DAI e uma segunda vez antes do inicio do tratamento com agentes biológicos.
As recomendações existentes sobre rastreio de TBL em doentes sob tratamento com GC são escassas e as encontradas são referentes ás guidelines da American Thoracic Society de 2007 e do CCPD. Segundo estas entidades o rastreio de TB em todos os doentes medicados com doses de prednisona ou seu equivalente superiores a 15 mg durante um período superior ou igual a um mês.
A estratificação do risco para infeção por MTB/TBL[23-27] (como baixo nível
socioeconómico, história de TB prévia, imigração de um país/região de alta incidência/prevalência de TB, contacto recente com doente bacilífero, profissão de risco, institucionalização etc ); a avaliação do risco de progressão para TBD (como infeção pelo HIV, uso de drogas EV, diabetes, baixo IMC/desnutrição , presença de doença pulmonar crónica, história de cancro hematológico, do pulmão, cabeça e pescoço etc) e rastreio de sintomas de TBD (como presença de sintomas como tosse crónica e perda de peso) estão indicadas na abordagem inicial dos doentes com DAI. A realização de radiografia do tórax está indicada na maior parte dos países, uma vez que permite excluir TBD na presença de sintomas e TBL nos doentes assintomáticos particularmente em países com alta prevalência de TB. Nos EUA só está recomendado quando a PT é positiva e não faz parte da abordagem inicial do doente candidato ao tratamento com anti-FNT-alfa [26]. A presença de alterações imagiológicas como
complexo de Ghon, calcificações linfáticas e espessamento pleural em doentes assintomáticos candidatos aos tratamentos já referidos é indicação para o tratamento da TBL [24].
A análise da expetoração deve ser realizada nos doentes com suspeita de TBD e mesmo naqueles com radiografia normal [26].As hemoculturas são úteis no diagnóstico de TB
disseminada e a biópsia de lesões suspeitas pode ser necessária [26].A Tomografia Axial
Computorizada pode ser mais sensível na adenopatia mediastínica e doença pleural [26].
A Prova Tuberculinica (PT) consiste na administração intradérmica de 2 unidades de Tuberculina RT23) e está indicada no rastreio de infeção por MTB em doentes reumáticos candidatos ao tratamento com anti-FNT-alfa em vários países nomeadamente Portugal[24], Espanha [29] e França [23]. Devido a maior especificidade dos
IGRA em relação á PT países como o Reino Unido [27] e a Suíça [25] recomendam o seu
uso para o rastreio de TBL.
O cut off de positividade da PT varia de acordo com critérios locais (TABELA 2). O rastreio de TBL em doentes reumáticos portugueses candidatos a terapêutica com anti-TNF-alfa começou em 2002 e foi atualizado em 2005 com a redução do limiar de positividade de 10mm para 5mm que segundo Fonseca et al [35] permitiu aumentar a
sensibilidade diagnóstica em 15%. Jasmer et al sugere a mesma leitura da PT para os doentes tratados com GC. A SPR [24] recomenda ainda a repetição da PT se a primeira
tiver sido negativa (< 5mm) dentro de 7 a 14 dias da primeira.
As recomendações relativas aos doentes que já se encontram em tratamento com imunossupressores não são claras no entanto alguns autores defendem a realização de PT periódicas durante o tratamento com imunossupressores para verificar a sua conversão.
A PT está associada a resultados falsos-positivos em doentes previamente imunizados com o Bacilo Calmette-Guérin ou como consequência de reações cruzadas com outras estirpes de micobactérias nomeadamente MNTB. A sensibilidade da PT é menor nos doentes imunodeprimidos [41]. Recentemente foi demonstrado que resultados
falsos-negativos ocorrem em maior proporção nas DAI e particularmente nos doentes com LES medicados com GC [42] e com AR [43]. Assim como uma PT negativa não exclui
infeção por TB, uma PT positiva mesmo que num doente previamente imunizado com BCG não deve ser ignorada.
Atualmente os dois Interferon Gamma Release Assay (IGRA) comercializados são o T-SPOT-TB e o QuantiFERON®-TB Gold (QFT-2G). Vários estudos demonstram maior sensibilidade dos IGRA em relação á PT no diagnóstico de infeção por MTB em indivíduos imunodeprimidos apesar da maior frequência de resultados indeterminados
[41] . Takeda et al relataram resultados indeterminados com QFT-2G em 32,4% doentes
com LES que desenvolveram TB [42] e recomendam cautela na interpretação dos
resultados dos imunoensaios. A presença de linfopenia e SLEDAI elevado estiveram significativamente relacionados com resultadosindeterminados.
O QFT-2G apresenta em relação ao T-SPOT-TB, maior concordância com fatores de risco para TBL e probabilidade pré-teste mais elevada nos diagnóstico de TBL em populações com fatores de risco.
A combinação da PT e do QFT-2G demonstraram ser uteis no rastreio de TBL nas DAI
[45] e tem sido apoiada por algumas entidades apesar dos custos económicos associados.
O teste da adenosina aminase (ADA) no soro/plasma ou a PCR do MTB associado a TAC/RM segundo Rivera V. at al [46] podem ser úteis no diagnóstico de TB em doentes
autoimunes.
TRATAMENTO DA TB
TRATAMENTO DA TBD
O esquema terapêutico da TBD nos doentes com DAI e sob terapêutica com anti-FNT-alfa é igual ao recomendado para a população em geral pelo que, devem ser tratados com 4 agentes aos quais o MTB é sensível. [27]
Os doentes com TBD devem completar o tratamento com anti-bacilares antes de iniciar terapêutica com anti-FNT-alfa. Apesar de raros, estão descritos casos de reações paradoxais após inicio de tuberculostáticos em doentes tratados com IFX e que desenvolveram TBD [47].Fonseca et al [35] descreveram o primeiro caso associado ao
ADA em 2006. Segundo os autores, este fenómeno pode resultar de uma resposta inflamatória excessiva no contexto da reconstituição do sistema imune semelhante ao que acontece no doente infetado pelo VIH mas com maior frequência (35%).
Estudos observacionais demonstraram no entanto, que é seguro reiniciar terapêutica com anti-FNT-alfa, dois meses após início da terapêutica anti bacilar no caso de TBD ( e um mês após inicio do tratamento da TBL).
A Tuberculose Multirresistente (TBMR) tem uma prevalência global de 4,6% ( OMS ) Apesar de estarem descritas recaídas de TB em doentes reumáticos durante o tratamento com anti-bacilares nenhum estudo descreve o perfil de sensibilidade aos tuberculostáticos nem a taxa de incidência de TBMR nesta população [47].
A terapêutica combinada com anti-FNT-alfa e anti bacilares pode resultar em maior hepatotoxicidade e alguns autores sugerem a necessidade de desenvolver esquemas terapêuticos menos hepatotóxicos para tratar estes doentes.
TRATAMENTO DA TBL
Gaitonde et al [28] estudaram o papel da profilaxia com isoniazida (INH) em doentes
com LES sob terapêutica prolongada com GC e descreveram uma redução na incidência de TB de 11% para 2%. Carmona et al [29]demonstraram a eficácia das recomendações
sobre o rastreio e profilaxia da TB em doentes tratados com anti-TNF-alfa e relataram uma redução de 78% na incidência de TBD nesta população.
Os esquemas de quimioprofilaxia da TBL em doentes candidatos ao tratamento com anti-TNF-alfa variam entre países (TABELA 2). O esquema com 300mg de INH por
um período de 9 meses tem a eficácia máxima de 70% [24] e está recomendado em
Portugal após avaliação da função hepática (Nível de Evidência A).
No entanto devido a questões como descontinuação da terapêutica, risco de efeitos adversos e resistência crescente á INH, esquemas alternativos têm sido propostos. Duarte R. et al [48] demonstraram que o esquema quimioprofilático com INH, Rifampina
e Pirazinamida durante 2 meses foi seguro numa coorte de 324 doentes e não esteve associado a hepatotoxicidade significativa tal como o esquema de 6 meses de INH. Nenhum esquema de tratamento para TBL apresenta eficácia de 100% e por isso mesmo após profilaxia os doentes em risco podem desenvolver TBD e devem ser mantidos sob vigilância clinica continua durante o tratamento com imunossupressores e até 6 meses após a sua suspensão [24].
PREVENÇÃO DA TB : INVESTIGAÇÃO
Existe uma alta prevalência de deficiência de vitamina D em doentes com DAI como a esclerose sistémica, poliomiosite, dermatomiosite e o síndrome anti-fosfolipídeo assim como em doentes com tuberculose .
Estudos laboratoriais demonstram que a vitamina D tem um papel na defesa contra a tuberculose por estimular a maturação dos fagossomas via catelicina, uma defensina que restringe o crescimento intracelular do MTB e atua como imunomodulador ao reduzir a proliferação de células T e B. Martineau et al [49]demonstraram que uma dose de 2,5 mg
de vitamina D inibe o crescimento in vitro do MTB. Apesar da vitamina D ser recomendada como suplemento nos doentes com LES e outras DAI desconhece-se o seu papel na redução do risco de TB nestes doentes.
CONCLUSÃO
Apesar de vários estudos sustentarem que as DAI como o LES e AR são fatores de risco independentes para o desenvolvimento de TB existem poucos estudos que avaliam o risco de TB especifico para cada DAI. O estudo de Vadillo et al sugere um risco significativamente acrescido de TB na subpopulação de doentes com Polimialgia Reumática. É necessário conhecer o risco especifico para cada doença para perceber qual o risco absoluto das terapêuticas imunomoduladoras.
A literatura existente sobre o risco de Tuberculose especifico para os DMARDS clássicos ou glucocorticoides é limitada e pouco conclusiva. É necessário clarificar o papel das baixas doses de GC consideradas não imunossupressoras no risco de TB assim como o efeito da administração intermitente e da terapêutica de curta duração. Como demonstrado por Jick et al doses diárias de prednisona inferiores a 15mg estão associadas a um risco significativo de TB e por isso o cut off atualmente proposto para o rastreio de TB pela BTS e pelo CCPD pode não ser suficiente.
O risco absoluto de TB fármaco-especifico é difícil de determinar dado o uso concomitante de alguns medicamentos e de terapêuticas prévias que podem contribuir para o risco cumulativo. Por outro lado, poucos estudos avaliam o papel da gravidade e atividade da DAI na altura do diagnóstico de TB e estes podem ser fatores de enviesamento determinantes para os resultados. Os doentes com indicação para tratamento com DMARDS biológicos são habitualmente mais jovens, com doença ativa refractária ao tratamento com DMARDS convencionais e com fatores de mau prognóstico sendo difícil esclarecer se o risco de TB advém do estado de imunossupressão da doença de base ou surge como complicação da terapêutica imunosupressora. Como vários autores sugerem o risco de TB associado aos anti-FNT-alfa não é claro e pode mesmo não ser significativo. Para além disso, a carga de TB atualmente atribuída ao uso de anti-FNT-alfa pode ser função da maior prevalência de infeção por MTB no passado. O facto do risco de TB parecer ser transitório e diminuir com o tratamento prolongado com anti-FNT-alfa pode significar uma recuperação do sistema imune e melhor controlo da doença de base.
A experiência clinica com os novos biológicos é limitada dada a sua introdução recente no mercado.
O diagnóstico de TB em doentes tratados com anti-FNT-alfa é frequentemente tardio por vários motivos: baixa sensibilidade dos testes de rastreio, forma de apresentação atípica da doença, atingimento extrapulmonar com necessidade de diagnóstico histopatológico, capacidade da TB em mimetizar outras condições clinicas nomeadamente exacerbação da DAI.
Na maior parte dos estudos caso-controlo o número de casos de TB é demasiado baixo para permitir uma avaliação independente do papel dos imunossupressores no risco de TB e alguns estudos observacionais não têm informação clinica suficiente para validar os diagnósticos nem excluem determinados fatores de enviesamento como infeção pelo VIH, imigração, cancro e outras co-morbilidades como por exemplo doença pulmonar crónica. Os resultados dificilmente podem ser generalizados para outras populações tendo em conta as diferentes taxas de incidência e prevalência de TB a nível regional, nacional e internacional.
Os programas de rastreio e tratamento da TB direcionados para esta população especifica e que foram implementados nos vários países parecem ser eficazes no entanto não se conhece qual o impacte global relativamente ao panorama da Tuberculose. Provavelmente irão ganhar maior importância no futuro tendo em conta a prevalência crescente das DAI nos países desenvolvidos.
A abordagem dos doentes com DAI deve ser individualizada e depende do risco pessoal para TBL e TBD. Um rastreio apropriado varia de acordo com a prevalência nacional e regional de TB e pode implicar a utilização de PT, IGRA e/ou radiografia. Não existe um teste padrão para o diagnóstico de Tuberculose Latente por isso a quimioprofilaxia da TB em indivíduos de alto risco pode ser necessária independentemente do resultado da PT e/ou do IGRA. Medidas de controlo do risco como cessação tabágica, boa nutrição, redução da exposição a contactos contagiosos, minimizar a exposição aos corticoides são medidas importantes na prevenção da TB nestes doentes para além da quimioprofilaxia com isoniazida.
Mesmo em países de alta incidência e prevalência de TB o risco desta doença em doentes com DAI como a AR e LES é baixo mesmo quando consideradas as terapêuticas imunosupressoras / imunomoduladoras. São necessários mais estudos para comprovarem o beneficio da vitamina D na redução do risco de TB em doentes com DAI.
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ANEXOS
FIGURA 1. Incidência TB estimada por 100 mil pessoas em 2008.
Adaptado de Global tuberculosis control: a short update to the 2009 report.Geneva,
FIGURA 2. Terapêuticas Biológicas utilizadas no tratamento da Artrite Reumatóide
Inibidores do Fator de Necrose Tumoral alfa - Adalimumabe e Golimumabe ( anticorpos monoclonais humanos ); Infliximabe ( anticorpo IgG1 quimérico ); Etanercepte ( proteina de fusão receptora-Fc do
TNF); Certolizumabe pegol ( anticorpo pegilado humanizado do fragmento Fab'). Agentes com diferentes alvos; Anakinra ( antagonista IL-1R ); Abatacepte ( proteina de fusão CTLA-4-Fc ); anticorpo humanizado Tocilizumabe, com ligação ao IL-6R; e Rituximabe, anticorpo monoclonal quimérico anti-CD 20 ADAPTADO da Fonte Nat Rev Rheumatol 2011 Nature Publishing Group
TABELA 1 RISCO RELATIVO* DE TB POR CONDIÇÃO CLINICA
Condições Clinicas Risco Relativo
HIV 100-500
Silicose 30
Diabetes mellitus 2,0-4,1
Insuficiencia Renal Cronica/hemodiálise 10,0-25,3
Gastrectomia 2-5
Bypass jejunoileal 27-63
Transplante Orgãos Sólidos
Renal 37
Cardiaco 20-74
Carcinoma da Cabeça e Pescoço 16
* Independente da reactividade á tuberculina ADAPTADO do Relatório da CDC (Centers for Disease Control and Prevention) de 2000
TABELA 2
Rastreio Tuberculose Latente (TBL) e recomendações nacionais sobre o uso de Inibidores do TNFa (Fator de Necrose Tumoral alfa)TBL e Inibidores do TNFa
Estratificação do risco, exame físico e RX tórax PT Detalhes PT PT positiva Tratamento LTB primeira linha Referência
Reino Unido Todos os doentes
Exclui doentes em terapêutica imunosupres sora Uma fase 5 mm não vacinados 15 mm vacinados com BCG
6 meses INH British Thoracic Society
EUA Todos os doentes
(RX só quando PT positiva)
Todos os doentes
Uma fase 5 mm ignora
BCG 9 meses INH
Centers for Disease Control and Prevention
Espanha Todos os doentes Todos os
doentes
Duas fases 5 mm 9 meses INH Gómez-Reino et
al
Portugal Todos os doentes Todos os
doentes
Duas fases 5 mm 9 meses INH Sociedade
Portuguesa de Reumatologia
França Todos os doentes Todos os
doentes
Uma fase 10 mm 2 meses
RIF/PZA
Mariette and Salmon
Irlanda Todos os doentes Todos os
doentes
Uma fase 5 mm ignora BCG
9 meses INH Kavanagh et al
Suíça Todos os doentes Recomenda
IGRA IGRA preferido PT não recomendad a
9 meses INH Beglincger at al
PT- Prova Tuberculinica; IGRA- Imunoensaios Libertadores do Interferão Gama BCG - bacilo Calmette-Guérin; INZ- Isoniazida; RIF-Rifampicina; PZA-Pirazinamida
