Complexo de Histocompatibilidade Principal: Estrutura, Função, Apresentação de Antígenos e Implicações Clínicas

(1)

Complexo de

Histocompatibilidade Principal: Estrutura, Função, Apresentação

de Antígenos e

Implicações Clínicas

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Interação APC + Célula T

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(6)

Reconhecimento Antigênico pela Célula B

Linfócito B

BCR = Anticorpo

Interação direta com Ag

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+ Ausência de Resposta T

=

Linfócito +

T

Resposta

= T

Linfócito B ou outras

APCs

Y

Específico para o Ag Específico

para o Ag ou Vírus Específico

para o Ag ou Víurs

Linfócito T

Antígeno

Célula infectada com Vírus

Vírus ou

+ ou

Reconhecimento Antigênico pelas Células T

Interação indireta com Ag

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(9)

Localização no Genoma

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(11)

Locus dos Genes do MHC

Cromossomo 6

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Estrutura do MHC

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Molécula Classe I

Fenda Fechada

Todas as células nucleadas

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Ligação do peptídeo à molécula de MHC classe I

8-10 aa

Ligam ~ 2000 peptídeos

10⁵ de cada variante alélica por célula

apresentação ~ 100-4000 cópias

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Molécula Classe II

Fenda Aberta Todas as Células Apresentadoras de Antígeno

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Estrutura da molécula de MHC classe II

Sítio de ligação do peptídeo

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Ligação do peptídeo à molécula de MHC classe II

13-18 aa

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MHC Classe II MHC Classe I

O Acomodamento do Antígeno na Fenda

(20)

Prêmio Nobel de Medicina e Fisiologia 1980

George Snell Estados Unidos

Jean Dausset França

Baruj Benacerraf Venezuela

(21)

Co-dominância dos Genes do MHC

(22)

Como se dá o processamento e a apresentação do antígeno ?

(23)

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(29)

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(31)

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(34)

Degradação de substâncias presentes no citosol

Proteosomas

(35)

Tráfego de peptídeos presentes no citosol

Tapasina TAP Calnexina

b₂M MHC classe I

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(38)

(39)

(40)

(41)

(42)

(43)

(44)

(45)

Síntese da molécula de classe II do MHC

MHC classe II Cadeia invariante

HLA-DM

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Síntese da molécula de classe II do MHC

(47)

Degradação da cadeia invariante

(48)

Apresentação do peptídeo na superfície celular

(49)

MHC TCR

Formação do Complexo MHC – Ag - TCR

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1 APC Vs. Várias Células T

(51)

IMPORTANTE

• MHC I é encontrado em todas as células nucleadas

• MHC II é encontrado em células do sistema imune

– Linfócitos T CD4 Humanos expressam MHC II

• MHC I apresenta antígenos para células T CD8 (citotóxicas)]

• MHC II apresenta antígenos para células T CD4 (auxiliares)

(52)

MHC TCR

A afinidade do TCR pelo complexo MHC- peptídeo influencia a resposta das células T

maduras

(53)

MHC TCR

A afinidade do TCR pelo complexo MHC- peptídeo influencia a resposta das células T

maduras

(54)

Outras Moléculas

(55)

Moléculas de Adesão e Integrinas

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Ativação ou Desativação ?

A apresentação de antígenos associada à presença ou não de moléculas co-estimulatórias ou inibitórias regem a ativação das células T

(57)

CD28 B7

CD8(4)

Sinais para a ativação dos linfócitos T

1 2

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APC: moléculas co-estimuladoras e seus ligantes

B7-1/2 CD28

LFA-1

ICAM-3 CD2 LFA-3

ICAM-1

LFA-1

Célula dendrítica

Macrófago

Linfócito B

CD40

CD40L

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A ligação com o complexo MHC-peptídeo promove a formação de sinapses imunológicas

(60)

A co-estimulação promove a polarização dos “rafts”

MHC+peptídeo MHC+peptídeo+B7

(61)

CD28 B7

MHC

CD4

Sinalização intracelular durante a ativação dos linfócitos T

z

CD3

TCRab

LcK P

CD45

(62)

LcK P

(63)

LcK

P

P P P P P

P

ZAP-70

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P

P P P P

P P PTK LcK

(65)

P

P P P P

P P LcK

Catabolismo de fosfolípedes de

membrana Ativação das proteínas que ligam

ao GTP (ex: Ras) MAP-quinases Jun-quinases

Ca⁺⁺/calmodulinaPKC Calcineurina ^P_NFAT

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P

P P P P

P P LcK

Ativação das proteínas que ligam

ao GTP (ex: Ras) MAP-quinases Jun-quinases

Catabolismo de fosfolípedes de

membrana

Ca⁺⁺/calmodulinaPKC Calcineurina

NFAT P

JunP

ElK

PI-3K

(67)

Ativação dos fatores de transcrição nos linfócitos T

NFAT

Jun^P

ElK Transcrição do cFos

(68)

NFAT

Fos

NFAT

Jun^P

(69)

NFAT

Jun^P Fos

AP-1

NFAT

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NFAT Fos Jun^P

Região facilitadora do

gene IL-2

Gene IL-2

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Proliferação e diferenciação dos linfócitos T

Célula T de memória

Célula T efetora

IL-2

(72)

Respostas efetoras mediadas por células T

CD4⁺ CD8⁺

Perforina e granzima

Atividade citotóxica Ativação de macrófagos

IFN-g

Th1

(73)

Por quê Complexo Principal de Histocompatibilidade ?

(74)

Mecanismos Centrais de Tolerância

Comprometimento na Apresentação do Antígeno, Possibilita o Escape de Células Auto-reativas - Ativação na Periferia

(75)

Células com Baixa Expressão de MHC I São Alvos de Lise por Células NK

(76)

Alguns Patógenos Apresentam Moléculas Chamadas Superantígenos – Ativação Policlinal

(77)

(78)

(79)

(80)

(81)

Qual a Relação entre HLA e Doenças Auto- imunes ?

(82)

Association between HLA and susceptibilit

y to

autoimmune disease

(83)

Espondilite Anquilosante

•HLA-B27

•Inflamação crônica da medula espinhal e articuações

•Resposta auto-imune

•Outros genes ARTS 1 e IL-23r

(84)

Associação entre infecções e

doenças auto-imunes

(85)

Especificidades HLA detectadas sorologicamente

Será por isso que é tão difícil desenvolvermos

vacinas ?

Imunodominância

(86)

Resumindo

• MHC I e II codificam moléculas de superfície capazes de apresentar Ags para CD8 e CD4 respectivamente,

• HLA – A,B,C (Classe I) HLA-DP, DQ DR (Classe II)

• Importantes na apresentação de Antígenos - Patógenos

• Geração de Tolerância

• Relação com Doenças Auto-imunes.