Rev. Bras. Reumatol. vol.57 número6

rev bras reumatol.2017;57(6):637–640

w w w . r e u m a t o l o g i a . c o m . b r

REVISTA

BRASILEIRA

DE

REUMATOLOGIA

Comunicac¸ão

breve

A

hepcidina-25

dá

uma

indicac¸ão

da

eficácia

terapêutica

do

tocilizumab

na

artrite

reumatoide

–

Relac¸ão

entre

a

atividade

da

doenc¸a

na

artrite

reumatoide

e

a

anemia

Hepcidin-25

gives

an

indication

of

the

therapeutic

effectiveness

of

tocilizumab

in

rheumatoid

arthritis

–

Relationship

between

disease

activity

of

rheumatoid

arthritis

and

anemia

Satoshi

Suzuki

,

Souichiro

Nakano

,

Seiichiro

Ando

,

Ran

Matsudaira

,

Yoshinori

Kanai

_,

_Kenjiro

_Yamanaka

_e

_Yoshinari

_Takasaki

a_{KyoundoHospital,SasakiInstitute,DepartmentofRheumatologyandInternalMedicine,Tóquio,Japão}

b_{JuntendoUniversitySchoolofMedicine,DepartmentofRheumatologyandInternalMedicine,Tóquio,Japão}

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem16dejunhode2015 Aceitoem24dejulhode2016 On-lineem17desetembrode2016

Introduc¸ão

O tratamento para a AR melhorou rapidamente desde o adventodosagentesbiológicos.Noentanto,emboraos agen-tesbiológicostenhamumefeitomaioremcomparac¸ãocomos fármacosantirreumáticosmodificadoresdadoenc¸a(DMARD) convencionais,ocustodessasnovasterapiascontinuaaser extremamentealto.1_{Ospacientesnosquaisosagentes}

bio-lógicossãoeficazestêmmelhoresoportunidadesdeemprego emconsequênciadareduc¸ãonaatividadedadoenc¸a.Isso sig-nificaquearelac¸ãocusto-eficáciadotratamentoéválida.No entanto,noscasosemqueaadministrac¸ão deagentes bio-lógicosnãoestáassociadaàresposta,aatividadedadoenc¸a

∗ _{Autorparacorrespondência.}

E-mail:satsuzu@juntendo.ac.jp(S.Suzuki).

durante operíododetratamento eaprogressãodosdanos articulares impõem uma carga incalculável sobre os paci-entes e sobre todo o sistema de saúde. Por essa razão, a identificac¸ão de fatoresque podem predizera eficáciados agentesbiológicosemcadapacienteantesdaadministrac¸ãoé umaquestãoessencial;atualmentesãopesquisadasterapias sob medida queusampolimorfismos de nucleotídeoúnico (SNP).NoJapão,osprodutosbiológicosatualmente disponí-veis parausonaARincluem aquelesvoltadosparao fator denecrosetumoral(TNF)-␣(infliximab,etanercept, adalimu-mabe,golimumabecertolizumabpegol),otocilizumab(TCZ), quetemcomoalvoaIL-6,eoabatacept,quetemcomoalvoo CD80/86.Relatou-sepreviamentearelac¸ãoentreaterapiacom TNF-␣eautoanticorpos(anticorposanti-dsDNAeanticorpos

http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2016.07.004

638

Tabela1–Característicasdospacientes

Pacientes Sexo Idade

(anos)

Durac¸ão (anos)

Hb (g/dL)

PCR (mg/dL)

MMP3 (ng/mL)

CDAI(CDAI24 semanasdepois)

MTX (mg/semana)

PSL (mg/dia)

Biológicos anteriores

1 F 78 4 13,0 0,8 96 8,0(6,2) 8 4 ETN

2 M 58 2 13,6 2,3 258 34,2(24,9) 7,5 10

-3 F 73 3 11,4 5,1 243 31,6(29,7) - -

-4 F 51 4 11,1 2,7 170 26,0(1,0) 10 10 INF

5 F 61 7 12,5 0,6 284 16,3(4,0) 8 7,5

-6 F 46 7 13,3 1,8 176 14,3(10,9) 6 8 INF

7 F 49 13 13,6 0,2 - 19,5(1,1) - - ETN

8 F 73 21 10,0 0,1 150 16,0(24,0) 10 7,5

-9 F 60 20 12,4 3,2 714 24,5(40,0) 6 4 INF

10 F 39 6 10,1 4,2 403 29,2(8,0) 8 4 INF

CDAI,índiceclínicodeatividadedadoenc¸a;ETN,etanercept;Hb,hemoglobina;INF,infliximab;MMP3,metaloproteinasesdematriz3;MTX, metotrexato;PCR,proteínaC-reativa;PSL,prednisolona.

anti-SS-A)empacientescomrespostasinsuficientes.2_No

pre-sente estudo, examinaram-se os fatores preditivos para o efeitoterapêuticodosprodutosbiológicos,comfoconoefeito doTCZ na melhoria da anemia da inflamac¸ão crônica via inibic¸ãodiretadasinalizac¸ãodaIL-6mediadaporreceptor.3

A hepcidina-25, uma das principais causas da anemia da inflamac¸ão crônica,4 _{foi medida no sorode pacientes com}

AR.Compararam-se osníveis séricosde hepcidina-25 com osdadosclínicoseosníveisdecitocinas paraexaminarse ahepcidina-25poderiaatuarcomoumfatorpreditivoda efi-cáciadoTCZ.

Material

e

métodos

Pacientes

Os 10 pacientes selecionados para inclusão no estudo já haviam sido internados na Divisão de Medicina Interna e ReumatologiadoInstitutoSasakidoHospitalKyoundoentre setembrode2008esetembrode2010.Ospacientestinham comec¸adootratamentocomTCZduranteesseperíodoeeram virgensparaagentesbiológicosoutinhammudadodeoutros agentesbiológicosparaTCZ.TodosospacientescomAR aten-diamaos critérios revisados de 1987doAmericanCollegeof Rheumatology(ACR)paraaclassificac¸ãodaartritereumatoide.5

De acordo com a Declarac¸ão de Helsinque e as diretrizes doConselhodeRevisãoInstitucional doHospital Kyoundo, obteve-seumtermo deconsentimentoporescritodetodos ospacientesantesdoiníciodoestudo.Ascaracterísticasdos 10pacientessãomostradasnatabela1.

Métodos

Mensuraram-se os níveis de hepcidina-25 e IL-6 antes da introduc¸ão do TCZ e três meses após a introduc¸ão. As amostrasdesoroforamarmazenadasa−80◦C.A

hepcidina-25 sérica, que seacredita seja a forma de hepcidina com maior bioatividade, foi medida com o uso de um ensaio de imunoadsorc¸ãoenzimática (Elisa)(kit Hepcidina-25EIA; Bachem, Bubendorf,Suíc¸a). Mediu-setambém aIL-6 sérica comousodométodoElisa(kitHumanIL-6QuantikineElisa; R&DSystems,Minneapolis,MN,EUA).Ahepcidina-25eaIL-6

forammedidascomoprotocoloElisasanduíche.Osresultados dosexamesderotinafeitosduranteaavaliac¸ãogeralno Hospi-talKyoundo,incluindohemoglobinasérica,proteínaC-reativa (PCR) e velocidade de hemossedimentac¸ão (VHS), também foramusadosemnossaanálise.Aatividadedadoenc¸anaAR foiavaliadapeloíndiceclínicodeatividadedadoenc¸a(CDAI). OtestetdeStudentfoiusadoparaanáliseestatística.Umvalor dep<0,05foiconsideradoestatisticamentesignificativo.

Resultados

EficáciaterapêuticadoTCZempacientescomAR

OsresultadosdoCDAInospacientesantesedepoisdo trata-mentocomTCZsãomostradosnafig.1A.

Seis meses após o início do tratamento com TCZ, observaram-seníveismaisbaixosdeCDAIemoitode10 paci-entes.

Comparac¸ãodosníveisséricosdehepcidina-25em pacientescomAReindivíduossaudáveis

Emumacomparac¸ãodahepcidina-25séricaempacientescom ARantesdotratamentocomTCZeemindivíduossaudáveis, osníveisdehepcidina-25eramsignificativamentemaisaltos empacientescomAR(fig.1B).

Alterac¸õesnahepcidina-25eIL-6empacientescomAR

Osníveisséricosdehepcidina-25eIL-6empacientescomAR antesdaadministrac¸ãodeTCZe12semanas(trêsmeses)após aadministrac¸ãosãomostradosnafig.1C.

Hepcidina-25

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639

A

C

D

45

40

35

30

CD

AI 25

20

15

10

5

0

180

p < 0,01

n.s 160

140

120

100

80

60

40

20

0 0 sem

0 sem

24 sem AR

(n = 10)

Conti. (n = 5)

12 sem 0 sem 12 sem 0 sem 12 sem

180

Nív

eis sér

icos de

hepcidina-25 (ng

/mL)

Nív

eis sér

icos de

hepcidina-25 (ng/mL)

Nív

eis sér

icos de IL-6 (pg/mL)

Nív

eis sér

icos de Hb (g/dL)

160

140

120

100

80

60

40

20

0

600

500

400

300

200

100

0

15

14,5

14

13,5

13

12,5

12

11,5

11

10,5

10

B

Figura1–A,seismesesapósoiníciodotratamentocomTCZ,oCDAIfoiinferioremoitode10pacientese,por conseguinte,oTCZfoiconsideradoeficaz.Verificou-sequeoTCZfoiineficazemdoisde10pacientes;B,emuma comparac¸ãodosníveisséricosdehepcidina-25empacientescomAReindivíduossaudáveis,encontrou-sequea hepcidina-25estásignificativamenteelevadaempacientescomAR(p<0,01);C,observaram-seníveisséricoselevadosde hepcidina-25antesdaadministrac¸ãodeTCZediminuídostrêsmesesapósoiníciodotratamento.Noentanto,doisde 10pacientestinhamníveispré-administrac¸ãoqueeramrelativamentebaixos;essesníveisaumentaramapósotratamento comTCZ.EssesdoiscasosforamconsistentescomosdoispacientesnosquaisoTCZfoiconsideradoineficazseismeses apósoiníciodotratamento.Alinhacinzaindicaosmesmospacientesquealinhacinzanafig.1A;D,examinaram-seos níveisséricosdehemoglobinatrêsmesesapósaadministrac¸ãodeTCZ.Observaram-seníveisdehemoglobinaelevados emcincode10pacientes.Observaram-seníveiselevadosemtrêsdequatropacientesnosquaisaanemiaestavapresente antesderecebertratamento(Hb<12g/dL,linhapontilhada).

tratamentocom TCZ foieficaz, enquanto nos últimosdois pacientesdeterminou-sequeotratamentocomTCZfoi inefi-caz.

IL-6

ComooTCZéumantagonistadoreceptordeIL-6,sabe-seque osníveisséricosdeIL-6aumentamtemporariamenteapósa administrac¸ão.6 _{Nopresenteestudo,osníveisaumentaram}

namaiorpartedospacientesapósaadministrac¸ãodeTCZ; noentanto,foiobservadoumdecréscimoemtrêspacientes.

Relac¸ãoentreahepcidina-25eaanemia

Observaram-se alterac¸ões nos níveis séricos de hemoglo-binatrês meses após oinício dotratamento com TCZ em comparac¸ãocomo níveldehemoglobina pré-TCZ(fig.1D). Os níveis de hemoglobina, um indicador geral de anemia, aumentaramemcincode10pacientesapósaadministrac¸ão de TCZ. Quando a análise foi limitada aos pacientes nos quaisaanemiaestavapresenteantesderecebertratamento

(Hb<12g/dL), a maior parte dos pacientes mostrou um aumentonosníveisdehemoglobina.

Discussão

Ahepcidinaéumhormôniopeptídicoproduzidonofígado. Existemváriasisoformasconhecidasdahepcidina,incluindo ahepcidina-20eahepcidina-22;ahepcidina-25temamaior bioatividadeeconsidera-sequetemumaforterelac¸ãocomo metabolismodoferro.7_{Oferroingeridoporviaoraléabsorvido}

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éabsorvidopelosistemaenovamenteliberadoparaosangue periférico.Nocasodedoenc¸as inflamatóriascrônicascomo aAR,háumexcessodeproduc¸ãodeIL-6.QuandoaIL-6se ligaaosseusreceptoresnofígado,éproduzidahepcidina-25. Ahepcidina-25seligaàferroportina,expressaemhepatócitos emacrófagosreticuloendoteliais,levaàinibic¸ãodaabsorc¸ão intestinaldeferroeàinibic¸ãodaliberac¸ãodeferropelo sis-tema reticuloendotelial ehepatócitos; juntos,esses fatores resultamnodesenvolvimentodeanemia.8,9 _{Aexpressãoda}

hepcidinaésuprarreguladapeloferroeinflamac¸ãoe infrarre-guladapelaanemiaehipóxia.10

Combasenesseconhecimento,considera-sequeos paci-entes com AR com atividade da doenc¸a elevada e níveis séricoselevadosde25-hepcidinasãoespecialmente influen-ciadospelaIL-611_{;prediz-sequeotratamentocomTCZseja}

particularmenteeficaznessespacientes.Noentanto,no pre-senteestudo,oTCZnãofoieficazemdoiscasos,emboraos níveisséricosdeIL-6antesdotratamentoestivessem anor-malmente elevados;emumdessescasos, os níveisséricos dehepcidina-25estavambaixos(fig.1C).Relatou-se anteri-ormentequeemboraaanemiadainflamac¸ãocrônicapossa estarpresenteempacientescomAR,tambémfoiobservado umbaixoníveldehepcidina,queéfortementeindicativode deficiênciadeferro.12_{Nopresenteestudo,observou-se}

impor-tante deficiência de ferro empacientes que tinham níveis séricosdeIL-6anormalmenteelevadosassociados abaixos níveisdehepcidina-25.

Concluiu-sequecomo osníveis séricosdehepcidina-25 diminuíram após a administrac¸ão de TCZ e foi observada melhoriadaanemiaassociada,oTCZpodemelhoraraanemia dainflamac¸ãocrônica.

Ospacientesquetinhamaltosníveisdehepcidina-25antes daadministrac¸ãodeTCZeníveismaisbaixostrêsmesesapós o tratamento aindaforam avaliados como tendo tido uma boarespostaseismesesapósotratamento.Combasenisso, considera-sequeahepcidina-25podeatuar comoumfator preditivoparaaeficáciadotratamentocomTCZ.Noentanto, éprecisotercuidadonadeterminac¸ãodecasosdeanemiapor deficiênciadeferro.Amedic¸ãodahepcidinapodeser facil-mentefeitaepode-seesperarousodahepcidinacomoum indicadorclínicoempacientescomAR.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

r

e

f

e

r

ê

n

c

i

a

s

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