LASSBio 20 Anos: Episódios Científicos de uma Trajetória de Dedicação, Inspiração e Transpiração

LASSBio 20 Anos:

Episódios Científicos de uma Trajetória de Dedicação, Inspiração e Transpiração

Carlos Alberto Manssour Fraga

E-mail: cmfraga@ccsdecania.ufrj.br

CCS, 25 e 26 de Setembro de 2014

1989: O início da relação / Moduladores da Cascata do Araquidônico

Barreiro E. J. & Fraga, C. A. M. (1999) Química Nova 22, 744-759.

NSAID’s

RECEPTOR IP Análogos de PGI

Prostaciclina

A Motivação: Usar Produtos Naturais Brasileiros como Matéria-Prima

BARREIRO E. J. & FRAGA, C. A. M. (1999) Química Nova 22, 744-759.

Safrol como Bióforo Natural _O

O ⁶ 1’

3’

MeO

MeO

R

Ocotea pretiosa Óleo de sassafrás: 80%

Piper hispidinervum (Pimenta longa) Embrapa (BR) - Acre 6

Safrol

Características Biofóricas

E L E T R Ô N I C A S

H

I

D

R

O

F

Ó

B

I

C

A

S

R = H R = M e O

O

O

N S

O O

C O O H

C H ₃ O

C l

N O

O

C O ₂ H O

O O

C O O H C H ₃

C H ₃ S O R

O O

Pharm. Acta Helv., 1999 Pharm. Acta Helv., 1999

Synth. Comm., 1999

J. Braz. Chem. Soc. 1993

J. Heterocycl. Chem., 1992 J. Pharm. Sc., 1992

Safrol

Anti-trombótico

Anti-trombótico

Novo agente cardioativo

NSAI

Indometacina

Sulindaco

Oxicam

Benziléter de O-oxima

J. Chem. Res. 1982

COX-2

Bioorg.Med.Chem.Lett.,1998.

O

O O C O O H H O

O S O ₂ C H ₃

N H N

H R = H

R = M e O

O C H ₃ S O ₂ N H

O R

C O ₂ H

O

O S O ₂ N C H ₃ O H O N H

N

O

O S

O O H N

C H ₃ N

Nova classe de analgésicos

J. Heterocycl. Chem., 1995 O

O O

H₃C

CO₂H

Isosafroxicams

CIRPE test

FRAGA, C. A. M. & BARREIRO, E. J. (1992) Journal of

Heterocyclic Chemistry, 29, 1667-1669.

Um grande desafio: O sistema oxabiciclo[3.3.0]octano e os análogos de prostaciclina

+ EXO RMN H

60 MHz

FRAGA, C. A. M., BARREIRO, E. J. (1996) Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 44, 2157-2161.

1991-1994

Mudança de Paradigma: A identificação das Isoformas da Ciclooxigenase

LAGES, A. S., SILVA, K. C. M., MIRANDA, A. L. P., FRAGA, C. A. M., BARREIRO, E. J. (1998) Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 8, 183-188.

PGHS-2 (COX-2)

Isoforma induzida envolvida na produção de PG’s em processos fisiopatológicos

AINEs

Metabolismo Hepático

Efeito Sistêmico

Metabólito AINE ativo

Diminuição de prostaglandinas da mucosa gástrica

W

N N

S

NH₂ O

O

CH₃ F₃C

N N N H₃C

N

R₂ R₁ NH

S LASSBio-321 R₁ = R₂ = CH₃ LASSBio-356 R₁ = R₂ = Ph LASSBio-367 R₁ = R₂ = H LASSBio-445 R₁ = H,R₂ =CH₃ LASSBio-446 R₁ = Ph, R₂ = CH₃

celecoxibe

a) Isosterismo clássico de anel b) Transpoisção do GF

c) Retroisosterismo: -SO₂-NH₂ para -NHSO₂-CH₃

O

O CH₃

Novos derivados bipirazólicos

N N N H₃C

CH₃ NH₂

Atropoisômeros

sistema terfenílico padrão bipirazola

LASSBio-456

Antiinflamatórios Bipirazólicos

VELOSO, M, P.; ROMEIRO, N. C.; SILVA, G. M. S.; ALVES, H. M.; DORIGUETTO, A. C.; ELLENA, J.;

MIRANDA, A. L. P.; BARREIRO, E. J. & FRAGA, C. A. M. (2012) Chirality, 24, 463–470.

2001

aR aS

MATHEUS, M. E. ; OLIVEIRA, L. F. ; FREITAS, A.

C. C. ; CARVALHO, A. M. A. A. ; BARREIRO, E. J.

(1991) Brazilian Journal of Medical and Biological Research, 21, 1219-1222.

FRAGA, C. A. M., BARREIRO, E. J. (2006) Current Medicinal Chemistry, 13, 167-198.

DUARTE, C. D., BARREIRO, E. J., FRAGA, C. A. M. (2007) Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 7, 1108-1119.

O Nascimento a Era das N-Acilidrazonas (NAH) Bioativas no LASSBio

Protótipos:

Analgésicos

Antiinflamatórios

Anti-agregante plaquetários ESTRUTURA

PRIVILEGIADA

R O

N H

N H

Ar N

NH R

N O

N R

N N H R

N N N

H R

O

S

R

R

N

O

O

R R

S HN

R

N N

NH

S

R

NH

N N R

N N

NH

R

S N N

H R

R

R 2

3 4

protótipo

3 2

3

X = S,O

W = H,Cl,Br,F,OMe,NMe,OH,Me (E)

NAH

X Ar= W

,

FRAGA, C. A. M., BARREIRO, E. J. (2006) Current Medicinal Chemistry, 13, 167-198.

Diversidade Molecular de N-Acilidrazonas (NAH) Bioativas obtidas

pela Estratégia do Bioisosterismo

LIMA, P. C., LIMA, L. M., SILVA, K. C. M., LEDA, P. H. O., MIRANDA, A. L. P., FRAGA, C. A. M., BARREIRO, E. J. (1999) European Journal of Medicinal Chemistry, 35, 187-203.

Derivados 1,3-Benzodioxolil-N-Acilidrazônicos, seus isósteros sulfonilidrazônicos e homólogos insaturados e saturados,

sintetizados a partir do safrol.

Descoberta do Protótipo Cardioativo LASSBio-294

Inotrópico Positivo e Vasodilatador

 Mecanismo de Ação Inovador

 Receptores de Adenosina A2A

SUDO, R. T., ALBUQUERQUE, E. X., BARREIRO, E. J., ARACAVA, Y., CINTRA, W. M., MELO, P. A., NOEL, F. G., ZAPATA- SUDO, G., SILVA, C. L. M., CASTRO, N. G., FERNANDES, P. D., FRAGA, C. A. M., MIRANDA, A. L. P., US Patent 7,091,238, 15 de Agosto de 2006 .

PRONEX 1996

Principais Modificações Estruturais Introduzidas no Protótipo LASSBio-294

Principais Modificações Estruturais Introduzidas no Protótipo LASSBio-294

a = Introdução de grupos com diferente perfil de contribuição estereoeletrônica;

b = Substituinte R na posição 6 do anel benzodioxola – efeitos estereoeletrônicos;

c = Alquilação do grupamento farmacofõrico – Modificação da habilidade como doador de ligação de H; Alterações conformacionais;

d = Introdução de substituintes alquila – Efeitos estéricos e/ou conformacionais;

e = Redução da dupla ligação imínica – Modificação da extensão de conjugação do grupamento farmacofórico; aumento da liberadade conformacional;

f = Troca do anel tiofeno por núcleos isostéricos com diferentes contribuições eletrônicas;

g = Introdução de grupos com diferente perfil de contribuição estereoeletrönica.

“lead optimisation is defined as those activities that are required to optimise a screening hit to a pre-clinical candidate. Thus, lead optimisation invariably comprises synthetic and medicinal chemistry, biochemical and functional screening, computer-aided drug design, in vitro and in vivo pharmacokinetic studies and physicochemical (e.g. solubility, partition coefficient and acidity) studies”

Baxter, A. D. & Lockey, P. M. (2001) Drug

Discov. World 2, 9–15.

Silva, A. G. et al. (2005) Bioorg. Med. Chem. 13, 3431.

Kummerle, A. E. et al. (2009) Eur. J. Med. Chem. 44, 4004.

Zapata-Sudo et. al. (2010) Am. J. Hypertens. 23, 135.

N N O

R H

O O N N

O

R H

O O

S N N

O

R H

O O

O N N

O

R H

O O

NH

LASSBio-294 (R = H)

LASSBio-785 (R = CH₃) LASSBio-129 (R = H) LASSBio-1003 (R = CH₃)

LASSBio-1028 (R = H) LASSBio-1456 (R = CH₃) LASSBio-123 (R = H)

LASSBio-1004 (R = CH₃)

Compostos IC

(M)

com endotélio

sem endotélio N-acilidrazonas

LASSBio-294 74,0 >100

LASSBio-129 >500 >500

LASSBio-123 81,0 >500

LASSBio-1028 >200 >200

N-metil-N-acilidrazonas

LASSBio-785 10,2 18,5

LASSBio-1003 40,8 15,7

LASSBio-1004 3,5 11,1

LASSBio-1456 3,1 17,8

Grupo Metila

Propriedades Estereoeletrônicas PM = 15,03

RM = 5,65 cm

/mol

 Hansch =0,56

 Hammett = -0,17

“The Methylation Effect in Medicinal

Chemistry”

Barreiro, E.J.;

Kummerle, A.E.;

Fraga, C. A. M.

(2011) Chem. Rev.

111, 5215.

LASSBio-785

Identificação da Provável Conformação Bioativa de N-Acilidrazonas Vasoativas

Contratura de aorta induzida por fenilefrina

Compostos Heterocíclicos Bioativos Descobertos no LASSBio

N

N N

S H3C

OCH₃ N O

R₂ R₁

N

N N

S H₃C

OCH₃ N

N O

H W

N

N N

X H₃C

R₁

R₂

X = S X = O X = NH

N N

N S H₃C

O Cl

O

OH O

N N

N S H₃C

O O

OH O

Cardoso, C. R. et al.

(2002) Bioorg. Med.

Chem. Lett. 2002, 12, 9.

Fraga, A. G. M. (1999) M.Sc. Thesis, IQ-UFRJ.

CARVALHO, A. S. et al.

(1996) J. Braz. Chem.

Soc. 7, 247.

CARVALHO, A. S.

et al. (1996) J.

Heterocyclic Chem. 33, 309.

FRAGA, A. G. M. et al.

(2000) Eur. J. Pharm.

Sci. 11, 285.

LASSBio-341

NAH

PEREIRA, E. F. R.

et al. (1998) Abstracts of XIII Annual Meeting of FESBE, 15.026,

p. 305. ^N

N N X H₃C

OH W

(LASSBio-292) X = S (LASSBio-844) X = NH

2 3

Huang, Q.

et al.

(2000) J.

Med. Chem.

43, 71.

Cook’s Pharmacophoric Model for BZDP Ligands

LASSBio-341

15

Descoberta de Protótipos Neuroativos: Derivados Pirazólicos e 1,2,3- Triazólicos N-Fenilpiperazínicos com Ação Antipsicótica

Menegatti, R. et al. (2003) Bioorg. Med. Chem. 11, 4807.

Neves, G. et al. (2010) Bioorg. Med. Chem. 18, 1925.

p.o., 5 mg/kg

ANOVA): diferente do grupo veículo+veículo ***P<0,001; diferente do grupo veículo+apomorfina; ^###P<0,001.



Mecanismo de Ação Mecanismo de Ação

““Aripiprazola Aripiprazola--like like”: ”:

Agonista de autoreceptores D2 (Pré) Antagonista de receptores 5-HT

Agonista de receptores 5-HT

PROCAD-CAPES

Profa Stela M. K. Rates (UFRGS) Profa Teresa Dalla Costa (UFRGS)

Profa Valéria de Oliveira (UFG)

Farmacodinâmica in vitro

 Farmacodinâmica in vivo

 Farmacocinética

 Metabolismo

 Toxicidade

BARREIRO, E. J., CÂMARA, C. A., VERLI, H., MÁS, L. B., CASTRO, N. G., CINTRA, W. M., ARACAVA, Y., RODRIGUES, C. R., FRAGA, C. A. M. (2003) Journal of Medicinal Chemistry, 46, 1144-1152.

N

N N N

H₃C NH₂

N N

NH₂

N

LASSBio-501 LASSBio-560

IC

= 6,39 μM IC

= 6,0 μM

AChE: Sítio Aniônico Periférico

Descoberta de Protótipos Anti-Alzheimer: Inibidores de AChE

Análogos a Tacrina

Viegas-Jr., C. et al. (2005) Bioorg. Med. Chem. 13, 4184.

Viegas-Jr., C. et al. (2003) PI-0305690-2, depositada em 08/10/2003 (PCT).

Castro, N. G. et al. (2008) Eur. J. Pharmacol. 580, 339.

Compostos IC

(M) ChE Total BuChE

Tacrina 0,16 0,21

Galantamina 3,10 --- LASSBio-767 7,32 150,1

Novos Protótipos Anti-Alzheimer Semissintéticos: LASSBio-767

• LASSBio-767 é um inibidor reversível, não competitivo de colinesterase cerebral;

• LASSBio-767 apresenta reduzido perfil de efeitos colaterais, em função de sua ação seletiva como inibidor de ChE versus BuChE, associada a sua ação como antagonista de receptores muscarínicos M2 e M3;

Docking de LASSBio-767 no sítio ativo da AChE (Torpedo californica) - FlexE

N⁺

CH₃

H O H O

H₃C

11 O

H₃C

Cl-

Cassia spectabilis

(-)-Spectalina

LASSBio-767

Semissíntese

Parceria:

Profa Vanderlan

Bolzani (NUBBE)

UNESP-Araraquara

MENEGATTI, R., SILVA, G. M. S., ZAPATA-SUDO, G., RAIMUNDO, J. M., SUDO, R. T., BARREIRO, E.

J., FRAGA, C. A. M. (2006) Bioorganic and Medicinal Chemistry, v. 14, p. 632-640.

NASCIMENTO-JR, N. M., MENDES, T. C. F., LEAL, D. M., CÔRREA, C. M. N., SUDO, R. T., ZAPATA- SUDO, G., BARREIRO, E. J., FRAGA, C. A. M. (2010) Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 20, 74-77.

DOR NEUROPÁTICA: Agonista de Receptores Muscarínicos (M1/M2)

Planejamento de Análogos de Agonistas de Receptores Benzodiazepínicos: LASSBio-873 e LASSBio-981

hM2 muscarinic receptor

Um novo paradigma: A Busca por Protótipos Multialvo para Doenças Multifatoriais

LIMA, L. M., CASTRO, P., MACHADO, A. L., FRAGA, C. A. M., LUGNIER, C., MORAES, V. L.

G., BARREIRO, E. J. (2002) Bioorganic and Medicinal Chemistry, v. 10, p. 3067-3073.

 MACHADO, A. L., LIMA, L. M., ARAÚJO-JÚNIOR, J. X., FRAGA, C. A. M., KOATZ, V. L. G., BARREIRO, E. J. (2005) Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 15, 1169-1172.

Atividade sobre o recrutamento de neutrófilos induzida por LPS, correlacionada com sua ação inibitória sobre o TNFα em modelos in vivo.

Antiinflamatório

Anti-TNFα

“….a second possibility of therapeutic intervention on multifactorial diseases consists of modulating two distinct bio-targets that belong to different biochemical “windows” , related to the same physiopathology. The main advantage of this strategy, known as symbiotic approach (SA), resides in the improvement of the synergic effects, which if appropriately balanced, could promote direct consequences on the efficacy of new hybrid lead drug candidates, called symbiotic prototypes or drugs. ”

Fraga, C. A. M. & Barreiro, E. J. (2008) Curr. Drug Ther. 3, 1.

Hibridação Molecular e os Fármacos Simbióticos

VIEGAS-JÚNIOR, C., DANUELLO, A., BOLZANI, V. S.,

BARREIRO, E. J., FRAGA, C. A. M. (2007) Current Medicinal

Chemistry, 14, 1829-1852.

DUARTE, C. D., TRIBUTINO, J. L. M., LACERDA, D. I., MARTINS, M. V., ALEXANDRE-MOREIRA, M. S., DUTRA, F., BECHARA, E. J. H., DE-PAULA, F. S., GOULART, M. O. F., FERREIRA, J., CALIXTO, J. B., MIRANDA, A. L. P., BARREIRO, E. J., FRAGA, C. A. M. (2007) Bioorg. Med. Chem., 15, 2421-2433.

TRIBUTINO, J. L. M., SANTOS, M. H. L., MESQUITA, C. M., LIMA, C. K. F., DA-SILVA L. L., MAIA, R. C., DUARTE, C. D., BARREIRO, ELIEZER J., FRAGA, C. A. M., CASTRO, N. G., MIRANDA, A. L. P., GUIMARÃES, M. Z. P. (2010) British Journal of Pharmacology, 159, 1716-1726.

Inibidor de COX-1/COX-2 Agonista CB

Antagonista TRPV-1 (IC

= 14 µM) Receptor TRPV-1

LASSBio-881 (20 µM)

Planejamento Estrutural de LASSBio-881:

Protótipo NAH Multialvo

LACERDA R. B., LIMA, C. K. F., DA-SILVA L. L., ROMEIRO, N. C., MIRANDA, A. L. P., BARREIRO, E. J., FRAGA, C. A. M. (2009) Bioorganic and Medicinal Chemistry, 17, 74-84.

LIMA, C. K. F., SILVA, R. M., LACERDA R. B., SANTOS, B. L. R., SILVA, R. V., AMARAL, L. S., QUINTAS, FRAGA, C. A. M., BARREIRO, E. J., GUIMARÃES, M. Z. P., MIRANDA, A. L. P. (2014) Plos One, e99510.

Inibidor COX-2 Antagonista TRPV-1

(IC

= 0,58 µM) Anti-TNFα

Agonista Misto de Receptores de Adenosina A1 e ANTI-HIPERALGÉSICOS: DOR NEUROPÁTICA A2A

Novos Protótipos Imidazo[1,2-a]piridínicos

Planejados como Híbridos Moleculares do Inibidor

de MAPK p38 SB203580 e do Inibidor de COX-2

Celecoxibe .

Agonista Inverso de receptores canabinóides

(CB₂) (Diaz et al., 2009) The University of Texas

Inibidores da proteína do capsídeo do HIV-1

(Tian et al., 2009)

Peking University, Center for Biologics Evaluation and Research, (FDA)

Antiinflamatório Inibidor de COX-1 (Tributino et al., 2009) Universidade Federal do Rio de

Janeiro Antagonista de receptores

vanilóides TRVP-1 (Tributino et al., 2010) Universidade Federal do Rio de

Janeiro Moduladores de receptores

tirosina-quinases (Leonard et al., 2006) (WO2006/101937 A1) Janssen

Pharmaceutica N.V. [US/BE]

Duarte, C. D. et al.

(2007)

Mini Rev. Med. Chem.

7, 1108.

Diaz, P. et al. (2009) J. Med. Chem. 52, 444.

Tian, B. et al. (2009) Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 2162.

Tributino, J. L. M. et al. (2009) Bioorg. Med. Chem. 17, 1125.

Tributino, J. L. M. et al. (2010) Brit. J. Pharmacol. 159, 1716.

Leonard, K. et al. (WO2006/101937 A1).

Privileged Structures:

“ ... single molecular framework capable to provide useful ligands for more than one receptor.... ”

(Evans, B. E. et al. (1988) J. Med.

Chem. 31, 2235).

Caracterização do Grupamento N-Acilidrazona como Estrutura Privilegiada: SBDD

N-acilidrazona

N HN O

O O

F

F N

HN O

O O

F F

Ar₁ N N O

R Molecular

Simplification

bond "a"

rupture

"b"

Cyclization

a b

NAH NAH NAH

zardaverine

Target N-acylhydrazone Series R= H or CH₃

N N O

Ar₂ R

O

O

O O

O

O

N N O

CH₃ H

O

O

O

N N O

CH₃ H

O

O

N N O

CH₃ H

O

O N

N O

CH₃ H

O

O O

O

N N O

CH₃ H

O

O

Cl

N N O

CH₃ H

O

O

HO

LASSBio-1359 PDE-4 IC₅₀ = 140 nM PDE-5 IC₅₀ = 23% (10 µM) LASSBio-1366

PDE-4 IC₅₀ = 300 nM PDE-5 31% (10 µM)

LASSBio-1386 PDE-4 IC₅₀ = 105 nM

PDE-5 IC₅₀ = 150 nM LASSBio-1372

PDE-4 IC₅₀ = 110 nM PDE-5 5% (10 µM)

LASSBio-1379 PDE-4 IC₅₀ = 150 nM PDE-5 27% (10 µM)

LASSBio-1393 PDE-4 IC₅₀ = 50 nM PDE-5 28% (10 µM)

Kümmerle, A. E.; Schmitt, M.; Cardozo, S. V. S.; Lugnier, C.; Villa, P.; Lopes, A. B.; Romeiro, N. C.; Justiniano, H.; Martins, M. A.; Fraga, C. A. M.; Bourguignon, J.-J.; Barreiro, E. J.

(2012) J. Med. Chem., 55, 7525-7545.

N-Acilidrazonas (NAH) inibidoras de PDE-4 / Agonistas de A2AR

LASSBio-1359

Receptor de Adenosina A2A

HIPERTENSÃO ARTERIAL PULMONAR

Alencar, A. K. N.; Pereira, S. L.; Montagnoli, T. L.; Maia, R. C.; Kümmerle, A. E. ; Landgraf, S. S. ; Caruso-Neves, C. ; Ferraz, E.

B. ; Tesch, R. ; Nascimento, J. H. M.;

Santanna, C. M. R. ; Fraga, C. A. M. ; Barreiro, E. J.; Sudo, R. T. ; Zapata-Sudo, G.

(2013) Brit. J. Pharmacol., 169, 753-762.

G. Sudo &

R. T. Sudo

(ICB-UFRJ)

LASSBio-1749

LASSBio-1506 LASSBio-1504

Lacerda R. B., daSilva L. L., deLima C. K. F., Miguez E., Miranda A. L. P., Laufer, S. A., Barreiro, E. J., Fraga, C. A. M. (2012) PLoS One, 7, e46925.

Lacerda R. B., Sales N. M., daSilva L. L., Tesch R., Miranda A. L. P., Barreiro, E. J., Fernandes P. D., Fraga C. A. M. (2014) PLoS One, 7, e91660.

Anti-TNFα IC

= 3,6 μM

Anti-TNFα IC

= 1,6 μM Anti-TNFα

IC

= 0,21 μM Protótipos Antiinflamatórios ativos por via oral: Reduzem os níveis de TNFα e IL-1β (3 mg/kg)

Em busca dos Inibidores de Cinases....(com a subunidade NAH)

Quercetin O

OH OH O

HO

OH OH

Modelo tridimensional da proteína IKK- β obtido por modelagem comparativa.

Planejamento Baseado na Estrutura do Receptor: IKK-β

AVILA, C. M., ROMEIRO, N. C., SANT'ANNA, C. M. R., BARREIRO, E. J., FRAGA, C. A. M.

(2009) Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, v. 19, p. 6907-6910.

AVILA, C. M., LOPES. A. B., DA-SILVA, L. L., ROMEIRO, N. C., MIRANDA, A. L. P., SANT'ANNA, C.

M. R., BARREIRO, E. J., FRAGA, C. A. M. (2011) European Journal of Medicinal Chemistry, 46, 1245-1253.

Benzilideno-Benzoilidrazina

LASSBio-1524 (IKK-β) IC

= 20 µM

Gênese estrutural do protótipo inibidor de IKK LASSBio-1524: SBDD

NH O

N

N

LASSBio-1829

NH

LASSBio-1829.HCl IC

= 3.8 µM

Otimização estrutural de LASSBio-1524: Gênese do protótipo inibidor de IKK  LASSBio-1829

* Docking studies performed by Isabella Guedes (LNCC), under supervision of Dr. Laurent E. Dardenne.

FREITAS, R. H. C. N., Master Thesis, PGQu, IQ-UFRJ, 2013 (Manuscript in preparation)

- A Missão do LASSBio: Contribuir para consolidar as bases da Química Medicinal em nosso país, além de formar pesquisadores, conscientes da necessidade de praticar ciência de forma responsável e comprometida com o retorno social.

- Seguir fazendo ciência de qualidade, atuando de forma interdisciplinar em busca do fármaco verde-amarelo.

Conclusões:

Webofscience palavra-chave:

LASSBio Índice H = 24

DEDICAÇÃO E TRABALHO EM EQUIPE

Agradecimentos:

• Aos alunos de Graduação e Pós-Graduação que contribuíram direta e indiretamente para a obtenção dos resultados descritos nesta apresentação (e outros não ilustrados) e consolidaram a existência do LASSBio ao longo destes 20 anos;

• Aos Colegas do Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas:

Professores Eliezer J. Barreiro, Lídia M. Lima, Carlos Maurício R. de Sant’Anna e Hélio de Mattos Alves.

• Aos Colegas do ICB-UFRJ, de outras Universidades e Institutos de Pesquisa no Brasil e no exterior pela profícua cooperação científica;

• As empresas farmacêuticas, farmoquímicas que financiaram/apoiaram parte dos estudos em projetos de cunho tecnológico: Cristália, Apsen, Eurofarma, Nortec, Natura.

• Aos órgãos de fomento:

Tudo que merece ser feito,

merece ser bem feito...sempre!

EJB, Set 2014