Comparação dos efeitos da natação contínua sobre a dor pós-operatória em camundongos machos e fêmeas
Júlia K. Ferreira², Daniela D. Ludtke¹, Daniel F. Martins¹
1 Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Laboratório Experimental de Neurociências, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Universidade do Sul de Santa Catarina, em Palhoça, Santa Catarina, Brasil.
2 Laboratório Experimental de Neurociências, Graduação em Fisioterapia, Universidade do Sul de Santa Catarina, em Palhoça, Santa Catarina, Brasil.
Autor correspondente:
Daniel F. Martins, PhD, Laboratório de Neurociências Experimental, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Universidade do Sul de Santa Catarina, Campus Grande Florianópolis, Palhoça, Santa Catarina, Brasil. Telefone: +55 48 3279-1144; E-mail: daniel.martins4@unisul.br
RESUMO
A dor pós-operatória pode ser observada após procedimentos cirúrgicos, sendo prevalente em cerca de 3 a 85% dos pacientes operados. A mesma está relacionada ao envolvimento de uma resposta inflamatória, que resulta em sensibilização periférica e central, caracterizando o estado de dor persistente. Ainda, dados epidemiológicos demonstram maior prevalência de dor crônica em mulheres quando comparado aos homens e propõe-se que essas diferenças propõe-sejam mediadas, dentre outros fatores, por uma modulação neuroimune. Visto a dificuldade no manejo da dor pós-operatória e os efeitos colaterais advindos das terapêuticas medicamentosas atualmente empregadas, o exercício físico é uma terapêutica alternativa e complementar eficaz para a maioria das condições dolorosas, trazendo inúmeros benefícios à saúde. O presente estudo avaliou a influência da diferença sexual no efeito antihiperalgésico induzido pela natação contínua em um modelo não clínico de dor pós-operatória. Camundongos swiss machos e fêmeas foram submetidos a incisão plantar e a natação contínua por 30 minutos, seguida da avaliação da hiperalgesia mecânica 30 minutos após a natação por cinco dias consecutivos. A natação contínua reduziu a hiperalgesia mecânica por até 1 hora em camundongos machos
e por 0,5 horas em camundongos fêmeas. Esses dados demonstram que o efeito antihiperalgésico induzido pela natação contínua em um modelo de dor pós-operatória é influenciado pela diferença sexual.
Palavras-chave: dor pós-operatória, exercício físico, natação, sexo.
1 INTRODUÇÃO
Todos os anos mais de 230 milhões de pessoas são submetidas a cirurgias, sendo os procedimentos ortopédicas as mais prevalentes (38%) e consideradas as mais dolorosas no período pós-operatório1.
A dor pós-operatória persistente é definida pela Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP– do inglês, International Association for the Study of Pain), como uma dor que se desenvolve após intervenção cirúrgica, excluindo outras causas, que dura mais de 2 meses e não está relacionada a uma condição anterior à cirurgia 2. Possui prevalência de 3 a 85% dos pacientes operados 3.
Propõem-se que o mecanismo resultante da dor pós-operatória persistente está relacionado a ativação de mediadores inflamatórios, alterações celulares e moleculares, que por sua vez resultam em nocicepção. Desse modo, ocorre o envolvimento de uma resposta inflamatória 4, que resulta em sensibilização periférica e central, caracterizando o estado de dor persistente 5.
O manejo deste tipo de dor na clínica não tem sido bem-sucedido, consequentemente, muitos pacientes sofrem com dor pós-operatória grave 6. Por isso, muitos estudos buscam identificar possíveis mecanismos relacionados, bem como tratamentos efetivos. Nesse contexto, o modelo de dor incisional é um dos modelos mais comuns de dor aguda em animais, por ser reprodutível, quantificável e principalmente por mimetizar uma condição clínica 7.
Existe maior prevalência de dor crônica em mulheres, sendo elas também mais sensíveis e intolerantes a dor. Propõe-se que essas diferenças sejam mediadas, dentre outros fatores, por uma modulação neuroimune 8. Porém, existem poucas evidências em experimentos pré-clínicos sugerindo as diferenças sexuais observadas na prática clínica 9. Visto isso, a literatura atual sugere que a diferença sexual seja considerada nas pesquisas 10.
Visto a dificuldade no manejo da dor pós-operatória e os efeitos colaterais advindos das terapêuticas medicamentosas atualmente empregadas 6, o exercício físico é uma terapêutica alternativa e complementar eficaz para a maioria das condições dolorosas e sua eficácia está relacionada, no geral, com a modulação das vias inibitórias centrais da dor e do sistema imunológico local e sistêmico 11. Estudos, como o de Xie e colaboradores (2019), demonstraram que o treinamento de natação de alta intensidade inibiu as citocinas pró-inflamatórias e aumentou os mediadores anti-inflamatórios, como interleucina-10 (IL-10) e o fator de crescimento transformante beta (TGF- β), em um modelo de encefalomielite autoimune experimental. Além disso, Dinh e colaboradores (2017), constataram que o exercício físico demonstrou efeitos consideráveis na expressão de marcadores das células imunes e pode ser usado como um modo seguro para melhorar o sistema imunológico.
Diante desse contexto, o presente estudo investigou a influência da diferença sexual no efeito antihiperalgésico da natação contínua de alta intensidade.
2 MATERIAIS E MÉTODOS
2.1 Animais
Os experimentos foram aprovados pela Comissão de Ética na Utilização de Animais (CEUA-UNISUL - protocolo nº 18.034.2.07.IV) e realizados de acordo com o guia de cuidados de animais de laboratório e guia ético para investigações experimentais da dor em animais conscientes 14,15. Foram utilizados camundongos Swiss machos e fêmeas (35 a 45 g), obtidos do Biotério Central da Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC) aclimatados a 22 ± 2 ° C, ciclo de 12 horas claro/escuro e com acesso livre a comida e água.
2.2 Protocolo experimental
Inicialmente, os animais foram submetidos a um período de habituação ao meio aquático por 4 dias. Após, foram distribuídos em dois grupos: não exercitado (controle) e exercitado, o quais foram submetidos ao protocolo de natação por 5 dias. Foram realizadas as avaliações da hiperalgesia mecânica através do monofilamentos de von Frey (vF), no pré-operatório e do primeiro ao quinto dia pós incisão plantar.
Inserir figura 1
2.3 Modelo de dor pós-operatória
A dor pós-operatória foi induzida através de uma incisão plantar, descrita previamente por Pogatzki e Raja (2003), na qual os animais foram anestesiados (1–2% de isoflurano – Bio-Chimico, Rio de Janeiro, BR – a 100% de O2), com o uso do aparelho de anestesia inalatória NARCOFLUX (NARCOSUL, Porto Alegre, BR), e submetidos a uma incisão longitudinal de 5 mm na pele e fáscia da parte plantar da pata traseira direita, com auxílio de um bisturi de lâmina número 11 (Solidor, São Paulo, BR). Posteriormente, a pele foi suturada com fio de nylon 6.0 mm (Technofio, Goiás, BR) e a sutura coberta com solução povidine-iodo® 10%.
2.4 Protocolo de natação de alta intensidade
O protocolo de natação de alta intensidade foi adaptado de Mazzardo-Martins e colaboradores (2010). Os animais foram colocados em uma caixa de plástico dividida em oito compartimentos (170 × 100 mm) e preenchidos com 35 L de água a aproximadamente 35 ° C. Foi adicionado sabão líquido (1 ml/compartimento) para reduzir a tensão superficial e eliminar o comportamento de flutuação. Após cada sessão de exercício de natação, os animais foram colocados em maravalha limpa para facilitar a secagem do corpo.
Os animais do grupo controle (não exercitado) foram submetidos diariamente à natação, com duração de 30 segundos. Os animais do grupo exercitado foram submetidos a um período de habituação, onde no primeiro dia realizaram duas sessões de natação por 30 segundos; no segundo dia realizaram duas sessões de natação por 2 minutos; e no terceiro e quarto dia realizaram uma sessão de natação por 5 minutos. Após o período de habituação, os animais realizaram sessões diárias de natação contínua durante 5 dias (5 sessões), com duração total de 30 minutos.
2.5 Experimento 1: caracterização da resposta hiperalgésica após natação contínua.
Inicialmente, camundongos machos e fêmeas foram submetidos a incisão plantar e a natação contínua, seguido, após 30 minutos de cada sessão, pela avaliação da hiperalgesia mecânica. Para isso, os camundongos foram colocados individualmente em
caixas de acrílico transparentes (9 × 7 × 11 cm) em plataformas de malha de arame elevadas. Utilizou-se monofilamento de vF (VFH, Stoelting, Chicago, USA) de 0,6g, aplicados na pata posterior direita (com incisão plantar), para mensurar a frequência de resposta frente a dez aplicações (duração máxima de 3 segundos cada). A porcentagem de retirada da pata foi utilizada como indicativo de hiperalgesia mecânica. As avaliações foram realizadas no pré-operatório e diariamente até o 5º dia pós-operatório (30 minutos após a natação), sendo que, no 1º e no 4º dia, foi realizada a análise em decurso temporal do efeito analgésico produzido pela natação (30 minutos – 4 horas).
2.6 Análise estatística
Results are presented as the mean±standard deviation of the mean (SD) for each group. Behavioral testing was analyzed using both one-way analysis of variance (ANOVA) following Student–Newman–Keuls test and two-way repeated measures ANOVA. A multi-comparison post hoc test was performed using Bonferroni’s test. Differences with a value of P<0.05 were considered significant. Statistics were calculated using Graph-Pad Prism 6.0 software.
3 RESULTADOS
3.1 Efeito antihiperalgésico induzido pela natação contínua diária em camundongos machos.
Os resultados apresentados na Figura 2, demonstram o efeito da natação contínua sobre a frequência de resposta de retirada da pata ao estímulo mecânico, em camundongos machos. Observa-se que a incisão plantar induziu hiperalgesia mecânica desde o primeiro até o quarto dia após a cirurgia. No primeiro dia após a incisão plantar, não se observou redução da hiperalgesia mecânica após a natação contínua (Fig. 2A). No quarto dia, a redução da hiperalgesia mecânica ocorreu significativamente em 0,5h (p <0,001) e 1h (p
<0,05) após a natação contínua (Fig. 2B).
Na Figura C, observa-se que sessões diárias de natação contínua, nos camundongos machos, diminuíram a hiperalgesia mecânica do segundo ao quarto dia (p <0,001), após a incisão plantar (Fig. 2C).
Inserir figura 2
3.2 Efeito antihiperalgésico induzido pela natação contínua em camundongos fêmeas.
Os resultados apresentados na Figura 3, demonstram o efeito da natação contínua sobre a frequência de resposta de retirada da pata, em camundongos fêmeas submetidas a cirurgia de incisão plantar. Observa-se que a incisão plantar induziu hiperalgesia mecânica desde o primeiro até o quarto dia após a cirurgia. No primeiro dia após a incisão plantar, não se observou redução da hiperalgesia mecânica após a natação contínua (Fig. 3A). No quarto dia, a redução da hiperalgesia mecânica ocorreu significativamente em 0,5h (p <0,001) após a natação contínua (Fig. 3B).
No painel C, observa-se que sessões diárias de natação contínua, nos camundongos fêmeas, diminuíram a hiperalgesia mecânica do segundo ao quarto dia (p <0,001), após a incisão plantar (Fig. 3C).
Inserir figura 3
4 DISCUSSÃO
Os resultados do presente estudo confirmam e estendem os dados da literatura 16, por demonstrar o efeito analgésico induzido pela natação contínua de alta intensidade em um modelo de dor pós-operatória. Diante disso, verificou-se que sessões diárias de natação tiveram efeito antihiperalgésico do segundo ao quarto dia em camundongos machos e fêmeas.
Há diferentes mecanismos envolvidos na dor pós-operatória. Inicialmente, o estímulo cirúrgico e a lesão tecidual da incisão, provocam reação inflamatória com a liberação de mediadores inflamatórios como citocinas, prostaglandinas, bradicinina, histamina, serotonina, íons H+, pelo tecido lesionado ou células inflamatórias. Com isso, ocorre a ativação de cascatas intracelulares que resulta na diminuição do limiar excitatório e podem causar a alodinia e a hiperalgesia, por meio da ativação da via intracelular das cinases de proteínas no corno dorsal da medula espinal, modificando a expressão dos canais iônicos e a densidade de receptores e neurotransmissores que facilitam a hiperexcitabilidade nervosa. Consequentemente, sucede-se uma mudança na
excitabilidade da membrana neuronal e uma possível redução dos mecanismos inibitórios centrais 17,18.
Neste sentido, os tratamentos farmacológicos atualmente empregados buscam a combinação de analgésicos multimodais, anti-inflamatórios não esteroides inibidores seletivos de ciclo-oxigenase-2 (COX-2), corticosteroides, cetamina, gabapentina, clonidina, entre outros. Todos estes, agem em diferentes sistemas e receptores 6,19.
Desse modo, o exercício físico torna-se um excelente alvo terapêutico adjuvante, visto a sua atuação em diferentes sistemas como os opioidérgicos, serotoninérgicos 16, adenosinérgicos 20 e endocanoidérgico 21. Corroborando com esse pressuposto, o estudo de Chen e colaboradores (2013), demonstrou que o exercício em esteira suprime os sintomas dolorosos da dor pós-operatória e os níveis de interleunia-6 (IL-6) e fator de necrose tumoral (TNF) na medula espinal de ratos, além de sugerir que o exercício pode inibir a sensibilização central induzida por inflamação e lesão nervosa.
Visto que diversos parâmetros, como a intensidade (baixa, moderada e alta), o volume (duração do exercício) e modo (contínuo ou intervalado), estão relacionados com a prática de exercícios, sendo que não há estudos clínicos que descrevam os parâmetros ideais para induzir analgesia; estudos pré-clínicos, como o de Mazzardo-Martins (2010), demonstram que o exercício de natação contínua de alta intensidade por 30 minutos, reverteu a resposta nociceptiva em um modelo de dor visceral aguda. Além disso, Martins e colaboradores (2013) demonstraram a redução da alodinia em um modelo de dor neuropática, seguindo o mesmo protocolo de natação.
No presente estudo, também, foi investigada a diferença sexual entre camundongos machos e fêmeas submetidos ao mesmo protocolo de natação de alta intensidade de modo contínuo. Verificou-se que ambos os sexos apresentaram efeito analgésico frente a natação. Porém os camundongos machos apresentaram redução prolongada da nocicepção, em até 1 hora, comparado às fêmeas.
Estudos, como o de Tajerian e colaboradores (2015) têm relatado diferença entre os sexos em um modelo de síndrome da dor regional complexa por fratura e imobilização, onde os camundongos fêmeas apresentaram menores limiares nociceptivos após a indução do modelo, bem como apresentaram sinais exagerados de disfunção motora e déficits na memória, além de um atraso na resolução da alodinia entre as semanas 7 e 12 após a fratura. Outros estudos também relatam que camundongos fêmeas apresentam mais alodinia e recuperação mais lenta em lesões por constrição crônica 24e mais hiperalgesia induzida por fadiga 25.
Essas diferenças sexuais observadas no processamento da dor têm sido relacionadas com a influência dos hormônios gonodais 8. Estudos têm demonstrado que as fêmeas produzem resposta imune pró-inflamatória muito maior do que os machos, resultando em um processo inflamatório acentuado e com mais dor. O mecanismo pelo qual isso acontece ainda não está completamente esclarecido, porém, sabe-se que as fêmeas possuem maior número de células CD4+ Th1 (perfil pró-inflamatório) e isso deve-se aos níveis de estrogênio e progesterona; enquanto que os machos possuem mais células CD4+ Th2 (perfil pró-resolutivo) associado aos altos níveis de testosterona 8,9.
Os hormônios sexuais também estão implicados na mudança da atividade das células do sistema imunológico. Foi demonstrado que a testosterona exerce um efeito anti-inflamatório através da supressão da liberação dos mediadores pró-inflamatórios, interferon gama (INFγ), interleucina-5 (IL ‐ 5) e óxido nítrico (NO – do inglês Nitric
Oxide) por Th1, células T e macrófagos, respectivamente. Isso é acompanhado pela
indução simultânea da produção de citocinas anti-inflamatórias, interleucina-10 (IL-10), pelas células Th2 e pelos macrófagos. Da mesma forma, o estradiol modula o sistema imune celular de maneira dependente da dose, do tempo e do sexo. Enquanto doses baixas de estradiol aumentam a liberação de citocinas pró-inflamatórias TNF das células T, altos níveis de estradiol diminuem a produção de citocinas pró-inflamatórias na microglia, astrócitos e células T em resposta à exposição ao LPS. Com relação à progesterona, estudos demonstraram que ela exerce efeitos anti-inflamatórios inibindo a ativação e a proliferação de astrócitos e macrófagos e reprimindo a produção de citocinas pró-inflamatórias (IL-1β e TNF) e NO 26. Estudo demonstra que a presença de testosterona e seus metabólitos durante o desenvolvimento de ratos machos exerce um efeito antinociceptivo na alodinia mecânica induzida pela inflamação 27. Além disso, foi demonstrado que o estradiol medeia uma maior sensibilidade a estímulos nociceptivos térmicos e mecânicos em camundongos fêmeas e machos e que esse fenômeno foi atenuado após a ablação do gene do receptor para o estrogênio 28. No entanto, também foi demonstrado que os estrógenos exercem ação antinociceptiva no comportamento induzido por dor visceral 29 e induzida por formalina 30. Isso demonstra as ações bimodais dos estrógenos, que são influenciadas pelas fases do ciclo menstrual. Nesse sentido, estudos revelaram que em ratos fêmeas, observa-se aumento da hipersensibilidade visceral durante os estágios proestro e estro do ciclo estral 31.
Diferenças sexuais também são relatadas na prática de exercício físico, pois o sexo é um dos principais determinantes do desempenho do exercício por meio do impacto da
antropometria, potência aeróbica e limiar anaeróbico, além de fatores genéticos e hormonais 33,34.
O papel dos hormônios sexuais no desempenho ao exercício físico contribui para a diferença sexual, pois influenciam nas características sexuais secundárias, como a composição, resistência e contratilidade do tipo de fibra muscular, e estas características estão relacionadas com o tamanho corporal, a força muscular, velocidade e potência 33,35. Os mamíferos machos são maiores, com maior área muscular transversal e maior comprimento muscular, visto que a ação anabólica e pró-hipertrófica do hormônio testosterona no musculo esquelético 33. Por outro lado, o estrogênio está relacionado a diminuição da força contrátil muscular 36, no diâmetro do tipo de fibra, tamanho do músculo e interação actina-miosina 33, além de também estar relacionado com a inibição do reparo muscular após lesão induzida pelo exercício 37. Com relação ao ciclo estral, Aguiar e colaboradores (2018) demonstraram que há um sutil prejuízo na economia de corrida na fase de proestro e perda de calor no exercício na fase estral, sem influencias na força muscular.
No geral, nosso estudo reforça a questão da importância em considerar as diferenças sexuais, bem como as diversas influências dos hormônios gonodais e das características sexuais no processamento da dor e no desempenho do exercício entre camundongos machos e fêmeas.
PERSPECTIVAS
Com base em nossos resultados, podemos observar que a natação contínua de alta intensidade apresentou ação antihiperalgésica, fornecendo embasamento científico para a realização de exercício físico também em condições patológicas, mais especificamente na dor pós-operatória. Ainda, mostrou-se que a analgesia induzida pelo exercício físico é influenciada pela diferença sexual. Pesquisas futuras sobre essa temática podem correlacionar as fases do ciclo estral na natação contínua de alta intensidade, verificando as possíveis influências hormonais no desempenho no exercício, bem como na analgesia induzido pelo mesmo. Ainda, pode-se esclarecer os mecanismos nas diferenças entre os tipos de dor, para fornecer dados clínicos para o tratamento diferencial da dor entre os sexos.
Este trabalho foi financiado pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico Tecnológico (CNPq) do Programa Institucional de Bolsas de Iniciação Científica (PIBIC / CNPQ) e do Programa Institucional de Bolsas de Iniciação Científica (PIBITI / CNPQ), Fundação de Amparo à Pesquisa e Inovação do Estado de Santa Catarina (FAPESC), Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES); e pela Universidade do Sul de Santa Catarina (UNISUL), Brasil.
Declaração de conflito de interesse
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Legenda das figuras
Fig. 1: Desenho experimental. Esquema ilustrativo referente aos experimentos realizados. D = dia; T = decurso temporal.
Fig. 2: Decurso temporal do efeito antihiperalgésico induzido pela natação contínua no modelo de dor pós-operatória em camundongos machos. Painel A: avaliação da hiperalgesia mecânica em curso temporal no primeiro dia de natação; painel B: avaliação da hiperalgesia mecânica em curso temporal no quarto dia de natação; painel C: avaliação diária da hiperalgesia mecânica, após 0,5h da natação.
D: dia; IP: grupo com incisão plantar; IP + contínuo: grupo com incisão plantar e submetido a natação contínua.
Fig. 3: Decurso temporal do efeito antihiperalgésico induzido pela natação contínua no modelo de dor pós-operatória em camundongos fêmeas. Painel A: avaliação da hiperalgesia mecânica em curso temporal no primeiro dia de natação; painel B: avaliação da hiperalgesia mecânica em curso temporal no quarto dia de natação; painel C: avaliação diária da hiperalgesia mecânica, após 0,5h da natação.
D: dia; IP: grupo com cirurgia; IP + contínuo: grupo com cirurgia submetido a natação contínua.
Figura 1
Figura 2 C
B A
Figura 3
A B
