Caminhos sintéticos para obtenção de ésteres e tioésteres - Î±-metilsulfonil-Î±-metiltio-substituídos, precursores dos derivados Î±-ceto-carbocxílicos correspondentes

Texto

(1)..... ............ :. ::"-:.,:-::;:. ;:: :;:.::.;:; :.:;:.'.:;:.:::.:::;:::;.: .:.; ..::. .............. : :..•.... I. qD. ;. •.. --:. '. .. ":. :..:: : :.... : : ;:-: .:...-::..-. :..::::::"": ::.:.:. ':.':".:::::::::"":::"':-.-:::::::':-.-::"'::,:::: {,:<:",:}., '-:::":-:"-'::. ... ...•. -. .. UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO INSTITUTO DE QUÍMICA. I. CAMINHOS SINTÉTICOS PARA OBTENÇÃO DE ÉSTERES E , 1 TIOESTERES -a-METILSULFONIL-a-METILTIO- SUBSTITUIDOS, PRECURSORES DOS DERIVADOS a-CETO-CARBOXÍLICOS CORRESPONDENTES. CU UDIO LUIS DONNICI Tese de Doutoramento. Profa.Dra. Blanka Wladislaw Orientadora. São Paulo -1993-.

(2) C~MINHOS SINT~TICOS P~R~ OBTENÇ~O DE ~5TERE5 E TIOtSTERES~LF~-METILSULFONIL-~LF~-METILTIO-SUBSTITUID05, PRECURSORES DOS DERIV~OOS ~LF~-CETO-C~RBOXILICOS CORRESPONDENTES. CLAUDIO LUIS DONNICI. Tese de Doutorado submetida ao Instituto de Química da Universidade de S~o PauLo como parte dos requisitos necessários à obtenç~o do grau de Doutor em Ciências - ~rea: Quimica Orgânica. ~provada. _____. ~-L~~. __. por:. ~. __. _. ~_~. Profa. Ora. BLanka \IJLadisLaw IQ-U5P (Orientadora e Presidenta). ---------------~-----~------~------------------. Profa. Ora.. ------------. HeLena MarÍi.'l "ÇarvaLho Ferraz IQ-U5P .. --~--'--._-~-----_ ......._.:.--_--_.~------~.::..~----. Prof~ Dr./Timothy John Brocksom Centro de Cl~~cias e TecnoLogia - UF5Car. -----~.. .---~---------~~~---~-~--------~------. Prof. Dr. José Ricardo Romero F a c u Ld a de.: d e F i Lo s o f i a Ci ê n c i a s e Le t r a s - RP- USP I. S~O. 02 DE. 5P DE 1993. P~ULO,. ~BRIL.

(3) DEDICO ESTA TESE _. - AOS MEUS PAIS GIUSEPPE E NEUCY, A QUEM EU DEVO A DO QUE EU SOU E DO QUE EU CONSEGUI;. MAIOR. PARTE. -. MINHA IRMÃ ,CARLA, POR TER ME ENSINADO A DIVIDIR E A OLHAR O MUNDO COM OUTROS OLHOS, OLHOS PUROS;. -. À. À. MINHA TIA HILDA, POR TODO O APOIO E AMOR;. - AOS MEUS AVÓS, ANANIAS E MARIA LAURA (" IN MEMORIAN") , POR TODO O AMOR E APOIO ESPIRITUAIS;. - AO MEU TIO SEBASTIÃO. ("IN. MEMORIAN") ,. PELA FORÇA E EXEMPLO DE. ETERNA EVOLUÇÃO;. - À MINHA ETERNA AMIGA E MESTRA,. LILIANA, COM QUEM TIVE A ALEGRIA. DE CONVIVER METADE DA MINHA VIDA, ATÉ AGORA , E A HONRA DE APRENDER UM POUCO COM A SUA COMPETÊNCIA E MAGNANIMIDADE;. - AOS MEUS QUERIDOS "SOBRINHOS" , BRUNNO E RENATO..

(4) AGRADEÇO,PARTICULARMENTE,À PROFa. Ora. BLANKA WLADISLAW PELA OPORTUNIDADE DESTE TRABALHO, PELO AFETO E PELO EXEMPLO DE DEDICAÇÃO À PESQUISA. AGRADECIMENTOS - A Deus e à Alquimia da Vida, que fazem da Vida, ALQUIMIAl - À Rita, por ter sido meu Catalisador Alquímico; À Dalva, por ser a mulher mais especial e mais linda que já conheci; - Ao Grupo Socorrista Ma. de Magdala e seus membros em geral ,pelo terno e eterno apoio e incentivo; -. Elaine, Inês , Katty e Nádia pela amizade, pela doçura , alegria e fraterna feminilidade;. À. - À Suzete, pelas conversas, risos e hospitalidade "Moura";. - Ao Francisco Henrique, ao João Guilherme e ao Flávio ,pelo afeto e amizade de irmãos; -. À. Emy e ao Armando ,pelo carinho e apoio "maternais";. - À Regina Fraga, Solange, Silvio,. Rúbia, Claudinha,. Ângela, Rosaly, Guiomar, Anette, Valquíria,. Anna, Márcia,. e Alice, pela alegria. do convívio que me deu esperança de um mundo melhor; - Ao Marcos, pela amizade enorme, apoio constante, confiabilidade e lealdade intrínsecas e por ser a pessoa doce e maravilhosa que é; - À Carmencita, pela amizade que ultrapassa o tempo e o espaço; - À. Bruna,. pelo. afeto. pueril. dos. seus. olhos. azuis. prestes. a. desabrocharem em algo maior e transcendente; 11. - À Angélica, pela amizade sincera, revisão deste texto e pelas "brigas -. À. Rosana , pela sua doce amizade e exemplo de força e maturidade;. -. À. -. À. Mirta, pelo afeto, papo e "rabujice gringa"; Alice pelo olhar doce e marejado de emoção pura e afeto;. -. À. Solange Kazumi, pelo carinho e ciúme constantes;. - Ao Zaim, Biagio e Nelson , pelos exemplos de dedicação e dignidade; - À Regina Neves e à Leonora , pela "translumbrante" amizade; - Ao Pedro e ao Reinaldo, pelos exemplos de seriedade e competência; - Ao Prof. Claudio di Vitta, pela colaboração direta ou indireta; - À Sandra Gomes,. à Nilza e ao Laerte ,pela amizade, colaboração. e alegria no convívio diário destes anos;.

(5) Aos colegas em geral, pois cada um de nós ensina, aprende, troca, e deve algo para as pessoas ao nosso redor; -. À. FAPESP e à CAPES pelas bolsas e auxílios concedidos;. - Ao Instituto de Química da Universidade de São Paulo que forneceu as condições necessárias para a execução deste trabalho , aos membros de seu Corpo Docente que colaboraram para a minha formação e aos seus funcionários em geral que permitem, direta ou indiretamente, o funcionamento da Instituição; - Aos funcionários da Central Analítica de s te Instituto , pela colaboração técnica e em especial ao Roque, à Luzia, Célia e Márcio; Aos funcionários da Secretaria de Pós-Graduação , especialmente à Rose e à Cibele pela amizade fraternal e apoio constantes; - Aos funcionários da Biblioteca, -. especialmente à Moema e à Janice. pela alegria e colaboração constantes; À Nancy e à Alice, pela colaboração fraterna e constante;. - Ao. Departamento de. Química. do. Instituto. Universidade Federal de Minas Gerais,. de. Ciências. Exatas da. pelo acolhimento caloroso,. apoio e incentivo imprescindíveis ao término deste trabalho; Particularmente agradeço às Profas. Marília, Marisa, Dorila, Elisabete, Heloísa , Ynara e Ma. Amélia, e aos Profs. José Rego, vito, Nelson, Délio, José Dias, Filgueiras, Luiz Gonzaga, Fernando , Tanus e Gerson; - À Nilva pela ajuda e amizade fraternais; - À Elde, Sérgia, Célia, Tãnia, Flávia, Lucienir e Márcia e ao. Antonio Flávio/pela amizade; - Aos funcionários do ICEx em geral e particularmente ao Márcio Rogério , à Lucy e à Marta, pelo afeto; - À minha família adotiva mineira: Márcio Flávio, D. Zeni e Evandro, que me recepcionaram com carinho e me ensinaram muito sobre fraternidade ; - Aos meus queridos. Montanari's. Malu. e. Carlos. I. pelo. carinho. irmanal; - Ao João, Bete, Samila, Bel e todos os novos amigos do "Nosso Lar"; - A todos os meus amigos que não citei em particular mas, que o meu coração não esquece;.

(6) " A tarefa da Ciência não pode ser apenas a de mui tiplicar vossa. comodidades. Não estranguleis, não sufoqueis a luz de vosso espírit ,única alegria e centelha da vida, até o ponto de tornar a Ciência que nasce do vosso intelecto, uma fábrica de comodidades Esta prostituição do espírito , é vergonhosa venda de vós mesmos matéria. A ciência pela ciência não tem valor, vale apenas como mei de ascenção na vida ... tem um pecado original: dirigir-se apenas conquista do bem-estar. A verdadeira Ciência deve ter com finalidade tornar melhores os homens... eis a nova estrada qu precisa ser palmilhada. Essa é a a minha ciência!" (Pietro Ubaldi). "Com tudo o que fiz na vida, cheguei à conclusão de que a viagem qu realizei para dentro de mim não é a viagem mais importante , é. única viagem ... Deve-se começar por si mesmo mas, não se pode acaba em si mesmo." (Yeats). "Conhece-te a ti mesmo. Quem conhece a si mesmo não tem medo, nã alimenta raiva, não perde tempo em revides aos ofensores, nã costuma mentir,. não faz coleção de preocupações passageiras ,. nã. acaricia o ódio, não se enerva por simples notícias e não fala ma. da vida alheia ... para tudo e todos tem o mesmo estado de espírito tem o mesmo Amor." (sócrates).

(7) ~. SUMARIO Este trabalho apresenta 1) Duas revisões bibliográficas sendo uma sobre a síntese de a-ceto-tioésteres e -ésteres e a outra sobre a decomposição de sulfóxidos e sulfonas sulfeniladas 2) Investigações prevlas indicando a viabilidade da decomposição térmica e a estabilidade relativa dos derivados bissulfenilados de tioésteres de diferentes estados de oxidação Ia-e, obtidos a partir do a-ceto-tioéster; SMe O I h r R-C-C 1 I SO Me " SMe n. Ia Ib. R1=Ph R1 =Ph. n=O n=l. Ic Id Ie. R1 =Me , n=O R1=Me n=1 R =Me , n=2. 3) O estudo. de síntese de precursores de a-ceto-tioésteres 11 e a-ceto-ésteres 111, a saber: a - metilsulfonil- a - metil tio tioésteres IVa-c, -éster V e a,a - dimetiltio - ésteres VIa-c; SMe O I h r R-C-C 1 I "SR SO 2 Me 2. 11 111. y=S y=O. SMe O I h r R-C-C 1 I "OR SO 2 Me 2. R 1 =R 2 =Me R 1 =Me ' R =Et 2 V R 1 =Me ' R =Et 2 R1 =PhCH ,R =Et 22. SMe O I h r R-C-C 1 I "OEt SMe VIa Vlb Vlc. R 1 =H R 1 =Me R =Ph 1. 4) Decomposição térmica de a-metilsulfonil-a-metiltio-tioésteres IVa, b e c e -éster V sintetizados aos a-ceto-tioésteres e ésteres correspondentes , pelo emprego do método elaborado anteriormente por Wladislaw e col. e sugestão do mecanismo da mesma. A síntese de a metilsulfonil a metiltio tiopropionato de etila (IVb), foi efetuada a partir do ácido a-cloro prOplOnl.CO através de quatro passos reacionais ,a saber sulfenilação por substituição, oxidação à sulfona , tioesterificação e sulfenilação pelo emprego de NaH/MeS0 2 SMe em DMSO..

(8) A obtenção do a - benzil - a - metilsulfonil - a - metiltio - tioacetato de etila (IVc) foi efetuada a partir de ácido a-cloro acético através de reações de sulfenilação por substituição oxidação à sulfona tioesterif icação alquilação com brometo de benzila e NaH em DMSO e, finalmente, a sulfenilação que só foi possível com o emprego de N-metiltioftalimida. A síntese de a-metilsulfonil-a-metiltio-propionato de etila (V) foi efetuada a partir do a-metilsulfonil malonato VIIa pelo eemprego do método de descarbetoxilação sulfenilativa usando 1,4 diazabiciclo [2,2,2] octano (DABCO) em tolueno sob refluxo e MeS0 2 SMe. Os compostos VIIa,b e c foram preparados a partir dos malonatos de dietila alquil - substituidos, seguido de sulfenilação e oxidação à sulfona. R- C - (CO Et) I 2 2 SO 2 Me VIIa R=Me VIIb R=Ph VIIc R=PhCH. 2. de interesse a inédita reação de a - metilsulfonil fenilmalonato de dietila (VIIb), com DABCO em benzeno sob refluxo e MeSO 2 SMe, que conduziu à dessulfonilação sulfenilativa fornecendo o a - metiltio - fenilmalonato de dietila. É apresentada uma discussão mecanística tanto sobre descarbetoxilação , como sobre dessulfonilação sulfenilativas. A síntese de a,a-dimetiltio-ésteres VIa-c foi efetuada pela reação de sulfenilação com descarboxilação dos mono-ácidos malânicos correspondentes. O acompanhamento da descarboxilação e experimentos de deuteração permitiram esclarecer a sequência dos É. passos reacionais nestas novas reações. Cabe ressaltar que são compostos ainda não descritos na literatura os precursores IVa, IVb, IVc, V e VIb e 11 intermediários envolvidos nas reações efetuadas. Os resultados apresentados neste trabalho, importância. sintética,. trazem. uma. contribuição. Química de Compostos Orgânicos de Enxofre.. para. além a. de.

(9) SUMMARY. This work presents: 1) Two literature reviews one about the synthesis of a-keto thioesters and esters and the other on the deeomposition of sulfenylated sulfoxides and sulfones; 2) Previous investigations indicating the viability of thermal deeomposition and the relative stability of the dithioderivatives of different oxidation states Ia-e ,whieh were obtained from the a-keto thioester; I. SMe O I h R-C-C7 1 I , SO Me SMe n. Ia Ib. 3). R1 =Ph R1 =Ph. n=O n=l. Ie Id Ie. R1 =Me R1 =Me R =Me. I. n=O n=l n=2. The study of synthesis of a-keto thioesters II and esters III preeursors , whieh are the following: a-methylsulfonyl-a-methylthio - thioesters IVa-c and -ester V, and a,a - dimethylthio esters VIa-c; SMe O I h R-C-C7 1 I 'SR SO·2 Me 2 II III. R 1 =R 2 =Me R 1 =Me I R 2 =Et. Y=S. y=o. SMe O I 7 R-C-C 1 I 'OR SO 2 Me 2. SMe O I h R-C-C7 1 I 'OEt SMe R 1 =H R 1 =Me. R 1 =Me I R 2 =Et V. R1 =PhCH2 I R2 =Et 4) Thermal deeomposition of the synthesized a - methylsulfonyl- a -methylthio- thioesters IVa I b e e and e s ter V I to the eorresponding a-keto thioesters and a-keto ester I through the method developed by Wladislaw et aI. I with the suggestion of the meehanism. a-Methylsulfonyl-a-methylthio ethyl thiopropionate was. synthesized. from. a-ehloro-propionie. acid. in. four. (IVb) steps:.

(10) sulfenylative substitution, oxidation to sulfone, thioesterifica tion and sulfenylation using NaH/MeSO 2 SMe in DMSO. a-Benzyl-a-methylsulfonyl-a-methylthio ethyl thioacetate (IVc) was obtained from a-chloro acetic acid through the following steps: sulfenylative substitution, oxidation to sulfone, thioesterification, alkylation with benzylbromide and NaH in DMSO, and finally, the sulfenylation which was successful only with the use of N-methylthiophtalimide. a-Methylsulfonyl-a-methylthio ethyl propionate (V) was synthesized through the sulfenylative decarbethoxylation of a methylsulfonyl diethyl malonate VIla employing DABCO (1,4-diazabicyclo [2.2.2.]octane), in refluxing toluene, and MeS0 2 SMe The compounds VIla,b e c were obtained by the alkylation of malonates , followed by sulfenylation and oxidation to sulfones. R- C - (CO Et) I 2 2 SO 2 Me VIla R=Me Vllb R=Ph Vllc R=PhCH. 2. An interesting and novel reaction, the sulfenylative desulfonylation , was observed when a-methylsulfonyl phenyldiethyl malonate (Vllb) was treated with DABCO , in refluxing benzene and. MeSO 2 SMe, which led to the a-methylthio diethyl malonate. A mechanistic discussion about the sulfenylative decarbet~ oxylation and sulfenylative desulfonylation is presented. a, a-dimethylthio esters VIa-c were synthesized by sulfenylation and decarboxylation of the corresponding malonic half-esters. The sequence of the steps of this new reaction could be determined by deuteration experiments and by following the evolution of CO . 2 The precursors IV, IVb, IVc, V e VIb and 11 intermediates were unknown compounds. This work , besides the synthetical importance, presents some contribution to the Organosulfur Chemistry..

(11) ÍNDICE Página INTRODUÇÃO. 01. CAPÍTULO I - REVISÕES BIBLIOGRÁFICAS I.I. OBTENÇÃO DE ALFA-CETO-ÉSTERES E ALFA-CETO-TIOÉSTERES I.1.1. Introdução. 02. Vias sintéticas para obtenção de alfaceto-ésteres I.1.3. Vias sintéticas para obtenção de alfaceto-tioésteres I.2. DECOMPOSIÇÃO DE SULFÓXIDOS E SULFONAS SULFENlLADAS. 02 02. I.1.2.. CAPÍTULO II - APRESENTAÇÃO E DISCUSSÃO DOS RESULTADOS II.1. CAMINHOS SINTÉTICOS PARA A OBTENÇÃO DE PRECURSORES DE ALFA-CETO-TIOÉSTERES II.1.1. Introdução II.1.2. Estudos de oxidação de a,a-dimetiltio-aalquil (e aril) tioacetatos de alquila. 03 07 10. 14 14 14 15. II.1.3. Sintese de precursores de a-ceto-tioésteres a partir de a-sulfonil-tioésteres II.2. CAMINHOS SINTÉTICOS PARA A OBTENÇÃO DE PRECURSORES DE ALFA-CETO-ÉSTERES II.2.1. Introdução II.2.2. Sulfenilação Descarboxilativa e Descarboxila ção Sulfenilativa de mono-ácidos de malonatos de etila 11.2.3. Descarbetoxilação Sulfenilativa de a-sulfonil malonatos. 19. 27 27. 28 35.

(12) II.3. CONCLUSÕES. 44. CAPÍTULO III - PARTE EXPERIMENTAL III.1. PURIFICAÇÃO DE SOLVENTES E REAGENTES III.2. INSTRUMENTOS UTILIZADOS PARA ANÁLISE III.3. EXPERI~NCIAS REALIZADAS III.3.1. Experiências de obtenção e oxidação de a,a dimetiltio - feniltioacetato de metila (59) III.3.1.1. Síntese do a,a-dimetiltio-feniltioacetato. 45 45 45 46. de metila (60) III.3.1.1.1. Preparação do ácido fenilglioxílico. 46 46. III.3.1.1.2. Preparação do diclorometil-metiléter (122) III.3.1.1.3. Preparação do cloreto do ácido fenil glioxílico (123) III.3.1.1.4. Obtenção do a,a-dimetiltio-a-feniltioacetato de metila (59) I11.3.1.2. Experiências de oxidação de a,a - dimetil tio - feniltioacetato de metila (59) III.3.1.2.1. Com NaIO. 47. 4. 111.3.1.2.2. Com H2 O2 IHOAc 111.3.1.2.3. Com MCPBA (ác.meta-cloroperbenzóico) III.3.1.2.4. Com SeO 2IH O (com 1 equiv.) 22 I11.3.1.2.5. Com SeO 2IH O (com excesso) 22 II1.3.2. Experiências de obtenção e oxidação de a,a dimetiltio - tiopropionato de metila (60). 46. 47 48 48 48. 49 49 50 50 51. 111.3.2.1. Síntese do a,a-dimetiltio-feniltioacetato de metila (60) III.3.2.1.1. Preparação do cloreto do ácido plruvlco (124) 111.3.2.1.2. Obtenção de a,a-dimetiltio-tiopropionato. 51 51. de metila (60) II1.3.2.2. Experiências de oxidação de a,a - dimeti! tio - tiopropionato de metila (60) 111.3.2.2.1. Com SeO 2IH O (com excesso) 22 1II.3.2.2.2. Com SeO 2IH O (com 1 equiv.) 22 111.3.2.2.3. Com MCPBA (ác.meta-cloroperbenzóico). 51. 111.3.2.2.4. Com H202/HOAc (1:1). 52 52 52 53 53.

(13) III.3.3. Estudos para obtenção e decomposição térmica de a-metilsulfonil-a-metiltio-tiopropionato de metila (60b) III.3.3.1. Obtenção de a-metilsulfonil-a-metiltiotiopropionato de metila (60b) III.3.3.2. Decomposição Térmica de a-metilsulfonil-a-. 54 54. metiltio-tiopropionato de metila (60b) A. PROCEDIMENTOS GERAIS para a preparação de a-metilsulfonil tioésteres A.1. Preparação de ácidos a-metiltio carboxílicos A.2. Preparação de cloretos de ácidos a-metiltio A.3. Preparação dos a-metiltio - tiocarboxilatos de etila III.3.4. Estudos da Síntese de a-metilsulfoniltiopropionato de etila (65) a partir do ácido a-cloropropiônico (125) III.3.4.1. Tentativa de Síntese de a-metilsulfoniltiopropionato de etila (65) a partir do a-metiltio tiopropionato de etila (64) III.3.4.1.1. Preparação do ácido a-metiltio-propiônico(66) III.3.4.1.2. Preparação do cloreto do ácido a-metiltiopropiônico (126) III.3.4.1.3. Obtenção do a-metiltio-tiopropionato de etila (64) III.3.4.2. Experiências de oxidação do a-metiltiotiopropionato de etila (64). 55. III.3.4.2.1. Com H2 O2 IHOAc (excesso, à quente). 58. III.3.4.2.2. Com seo21H202 (em excesso) III.3.4.2.2. Com V2 O5 IH 2 O2 III.3.4.3. Síntese de a-metilsulfonil-tiopropionato de etila (65) a partir do ácido a-metilsulfonil propiônico (67) III.3.4.3.1. Preparação do ácido a-metilsulfonil propiônico (67). 58 59. 56 56 56 56. 57. 57 57 57 57 58. 59 59. III.3.4.3.2. Preparação do cloreto do ácido a-metilsulfonil-propiôni~o. 60.

(14) 111.3.4.3.3. Obtenção do a-metilsulfonil-tiopropionato de etila (65) 111.3.5. Estudos da Sulfenilação de a-metilsulfoniltiopropionato de etila (65) 111.3.5.1. Com MeSSMe (dimetildissulfeto). 60. 111.3.5.2. Com MeSO SMe (metanotiolsulfonato de metila). 61. 2. 111.3.6. Decomposição Térmica de a-metilsulfonila-metiltio-tiopropionato de etila (63a) 111.3.7. Sintese de a-metilsulfonil - tioacetato de etila (69) 111.3.7.1. Preparação do ácido metiltio acético (127) 111.3.7.2. Preparação do ácido metilsulfonil acético (129) 111.3.7.3. Preparação do cloreto do ácido metilsulfonil acético (130) 111.3.7.4. Obtenção do metilsulfonil-tioacetato de etila (69) 111.3.8. Experiências para alquilação do metilsulfonil tioacetato de etila (69) com brometo de benzila 111.3.8.1. Em DMSO (em fase homogênea) 111.3.8.2 Por Catálise de Transferência de Fase 111.3.9. Experiências para sulfenilação do metilsulfonil do a-benzil-a-metilsulfonil-tioacetato de etila (70) 111.3.9.1. Em DMSO (em fase homogênea) 111.3.9.2. Por Catálise de Transferência de Fase Experiências para monossulfenilação de de metilsulfonil-tioacetato de etila (69) com MeSO 2 SMe(1:1) e THF ou DMSO 111.3.11. Experiências de sulfenilação de metilsulfonil-tioacetato de etila (~) com cloreto de metilsulfenila (131) 111.3.11.1. Preparação do cloreto de metilsulfenila (131) 111.3.11.2. Sulfenilação de metilsulfoniltioacetato de etila (69) com MeSCl (131). 60 60. 61 62 62 62 62 62 63 63 64. 65 65 66. 111.3.10.. 67. 68 68 68.

(15) III.3.12.. Experiências para monossulfenilação de. metilsulfonil-tioacetato de etila (69) com N-metiltioftalimida (22) 111.3.12.1. Preparação de N-metiltioftalimida 111.3.12.2. Sulfenilação com trietilamina e diclorometano 111.3.12.3. Sulfenilação com NaH (hidreto de sódio) e em THF III.3.12.4. Sulfenilação com NaH (hidreto de sódio) e em DMSO 111.3.13. Experiências de alquilação , com brometo de benzila, de metilsulfonil - tioacetato de etila (2l) 111.3.14. Experiências de sulfenilação, com Nmetiltioftalimida (22), do a-benzila-metilsulfonil-tioacetato de etila (70) 111.3.15. Decomposição Térmica de a-benzil-a-metilsulfonil-a-metiltio-tioacetato de etila (63b) 111.3.16. Síntese de precursores de alfa-cetoésteres a partir de mono-ácidos de malonatos de etila III.3.16.1. obtenção e Sulfenilação Descarboxilativa do mono-ácido do malonato de etila (~) 111.3.16.1.1. Obtenção do mono-ácido do malonato de etila (81) 111.3.16.1.2. Experiências de Sulfenilação Descarboxilativa de mono-ácido do malonato de etila (81) 111.3.16.1.3. Preparação de bismetiltio-acetato de etila (82) autêntico 111.3.16.2. Obtenção e Sulfenilação Descarboxilativa do mono-ácido do metilmalonato de etila (81) 111.3.16.2.1. Preparação do mono-ácido do metil malonato de etila (84). 69 69 69 70 71. 71. 72 72. 73 73 73. 74 75 76 76.

(16) 111.3.16.2.2. Experiências de Sulfenilação Descarboxilativa de mono-ácido do metilmalonato de etila (84) 111.3.16.3. Obtenção e Descarboxilação Sulfenilativa do mono-ácido do fenilmalonato de etila (84) 111.3.16.3.1. Obtenção do mono-ácido do fenilmalonato de etila (90) 111.3.16.2. Experiências de Descarboxilação Sulfenilativa de mono-ácido do fenilmalonato de etila (90) 111.3.16.3. Preparação de bismetiltio fenilacetato de etila (91) autêntico 111.3.16.4. Experiências de Descarboxilação e Deuteração de mono-ácidos de malonato de etila (-ª]J e (90) 111.3.16.4.1. Com o mono-ácido do malonato de etila (~) 111.3.16.4.2. Com o mono-ácido do fenilmalonato de etila (90) 111.3.16.5. Experiências de Obtenção e Descarboxilação Sulfenilativa do mono-ácido do dimetilmalonato de etila (93) 111.3.16.5.1. Preparação do mono-ácido do dimetilmalonato de etila (93) 111.3.16.5.2. Experiências de Descarboxilação Sulfenilativa do mono-ácido do dimetilmalonato de etila (~) 1II.3.16.6. Experiências de Descarboxilação Sulfenilativa do mono-ácido do metiltiometilmalonato de etila (95) 111.3.16.6.1. Obtenção do metiltio-metilmalonato de dietila (95) 111.3.16.6.2. Tentativa de obtenção do mono-ácido do metiltio-metilmalonato de etila (94) 111.3.16.7. Experiências de Descarboxilação Sulfenilativa do mono-ácido do metilsulfonil-metilmalonato de etila (97). 77 77 77. 78 79. 80 80 80. 81 81. 82. 82 82 83. 83.

(17) 111.3.16.7.1. Obtenção do metilsulfonil-metilmalonato de dietila (99) 111.3.16.7.2. Tentativa de obtenção do mono-ácido do metilsulfonil-metilmalonato de etila (97) 111.3.17. Síntese de precursores de a-ceto-ésteres a partir de a-sulfonil malonatos de dietila 111.3.17.1. Experiências de Descarbetoxilação Sulfenilativa de metilsulfonil-metilmalonato de dietila (99) com DABCO 111.3.17.2. Decomposição Térmica de a-metilsulfonila-metiltio-propionato de etila (98) 111.3.17.3. Experiências para Obtenção e Dessulfonilação do metilsulfonil-fenilmalonato de dietila (108) com DABCO 111.3.17.3.1. Preparação de metilsulfonil-fenilmalonato de dietila (108) 111.3.17.3.2. Experiências de Dessulfonilação Sulfenilativa de metilsulfonil-fenilmalonato de dietila (108) 111.3.17.3.3. Experiência de Dessulfonilação de metilsulfonil-fenilmalonato de dietila (108) 111.3.17.4. Experiências para Obtenção, Dessulfonilação e Descarbetoxilação do metilsulfonilfenilmalonato de dietila (112) com DABCO 111.3.17.4.1. Preparação de metilsulfonil-benzilmalonato de dietila (112) 111.3.17.4.2. Experiências de Descarbetoxilação e Dessulfonilação de metilsulfonilbenzilmalonato de dietila (112) 111.3.17.4.3. Preparação do a-benzil-a-metilsulfonil acetato de etila (!13) ESPECTRO No.1 -. RMN de 1 H de alfa,alfa'-dimetiltio tiopropionato de metila (60). 83 84 84. 84 85. 86 86. 87. 88. 88 88. 89 90. 91.

(18) ESPECTRO No.2 -. RMN de. l. H do alfa-metilsulfonil-. alfa-metiltio tiopropionato de etila (63a) ESPECTRO No.3 -. 92. a)IV do 2-oxo-tiopropionato de etila (75) b)RMN de l H do 2-oxo-tiopropionato de etila (75). ESPECTRO No.4 -. ESPECTRO No.5 -. RMN de. 93. H do metilsulfonil malonato de dietila (99). RMN de. l. 13 C. do metilsulfonil malonato. de dietila (99) ESPECTRO No.6 -. RMN de. l. 94. 95. H do alfa-metilsulfonil-. alfa-metiltio-propionato de etila (98) ESPECTRO No.7 -. RMN de. 13 C. 96 do alfa-metilsulfonil. alfa-metiltio-propionato de etila (98) ESPECTRO No.8 -. RMN de. l. 97. H do metilsulfonil -. fenilma~onato. ESPECTRO No.9 -. RMN de. 13 C. de dietila (108). do metilsulfonil -. fenilmalonato de dietila (108) ESPECTRO No.10 - RMN de. l. 99. H do metilsulfonil -. benzilmalonato de dietila (112) ESPECTRO No.ll - RMN de. 98. 13 C. do metilsulfonil -. benzilmalonato de dietila (112) REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS. 100. 101 102.

(19) Esta Tese é uma continuação da linha de pesquisa sobre a decomposição térmica de sulfonas sulfeniladas aos compostos carbonílicos do grupo liderado pela Profa. Dra. B. Wladislaw. O presente trabalho utilizou este método para a obtenção de a-ceto-tioésteres e a-ceto-ésteres 10. a partir dos correspondentes derivados a-metilsulfonil-a-metiltio-substituidos ~. SMe. h R-c-d~. O. O. h R-C-c7 11. I. 1. I. SO Me 2. 'YR. O. 'YR. 1. 2. 2. Y=O,S. Mostrou-se de interesse apresentar no Capítulo I uma revisão biobliográfica dos métodos da literatura sobre a obtenção de a-ceto-tioésteres e a-ceto-ésteres e uma outra revisão sobre métodos de decomposição de sulfóxidos e sulfonas sulfeniladas aos compostos carbonílicos. Cabe ressaltar que a bibliografia referente a alguns métodos específicos empregados na síntese de precursores é citada no Capítulo 11, junto com a discussão dos resultados. A revisão bibliográfica de reações de sulfenilação, amplamente empregadas no presente trabalho, já foi efetuada em uma 1. Tese anterior do grupo da Profa. B. Wladislaw • No Capítulo 11 são apresentados e discutidos os resultados por nós obtidos , dividindo-os em três sub-capítulos: 1) Caminhos sintéticos para a obtenção de precursores de a-ceto-tioésteres 2) Caminhos sintéticos para a obtenção de precursores de a-ceto-ésteres 3) Conclusões A Parte Experimental. é. apresentada. no. Capítulo. III..

(20) CAPÍTULO I REVISÕES BIBLIOGRÁFICAS. Diversos ácidos carboxílicos a-ceto (ou 2-oxosubstituidos, seus ésteres e tio-ésteres corresponden t es 1. sã importantes intermediários bioquímicos, indicadores patológicos , o quimioterápicos para uremia e desordens acumulativas d nitrogênio 2,3 O. R:Me,PhCH 2 -,-(CH 2 ). II "p R-C-Cr. co 2 R. Y:OH,OR, SCoenzimaA. " Y. Em vista destas várias aplicações, desde a obtenção d ácido píruvico (.i) por Berzelius , em 1835 4 , (Esquema 1), muitos métodos sintéticos têm sido descritos para a obtenção de a - ceto ácidos J' ESQUEMA .1 CO H I. 2. CH(OH) I CH(OH) I CO 2 H. CHCO H 11 2. J. [ C (OH) C0 H 2. CH. CH CO H. I. 2. 2. COCO 2 H. I. -CO ). A revisão bibliográfica feita por Cooper e col.. 2. 3. 3. C=O I CO 2 H. descreve. os principais métodos para preparação de a-ceto-ácidos até 1982 . Tendo-se verificado que a literatura posterior não acrescenta algo de novo referente à obtenção destes, limitamo-nos a relatar os métodos de obtenção de a - ceto - ésteres e a - ceto - tioésteres ,de interesse mais direto com o nosso trabalho.. 2.

(21) 1.1.2. Vias sintéticas para obtenção de alfa-ceto-ésteres. ------ -------------------------------------------------S. Wright .em 1955, descreveu a obtenção de a-ceto-ésteres 2 em bons rendimentos (Esquema 2) pela reação de a-ceto-acetais Q com N-bromosuccinimida. ESQUEMA. O] [. o. II. 10R' R-C-C H. ~. NBS. O. II. 10R'. 11. 'OR'. 'OR'. 2 56-82%. Q. R:Me,Ph,tBu iR' :Et,Bu. Corey. e. ~O. R- C - C~. R-C-C -Br 'OR'. Schaeffer. 6. estudaram. em 1959, a oxidação de cetonas a bromossubstituidas 2, c om dióxido de selênio e álcoois , que conduzia aos a -ceto - ésteres correspondentes ~ em bons rendimentos (Esquema 3). ESQUEMA 1. O. O. 11 R- C - CH. 2. Br. II. SeO 2. R- C-. R 1 OH. ~. 2. ~O. cr. 'aR 1. R : Me 1. sobre. 7 8 Corey e Seebach' , em 1965, a reatividade dos carbânions. (80%) Et (70%). relataram o clássico estud 2, gerados pela reação d. ditianos de aldeídos com butil-litio em THF reagir. estes. destacamos. carbânions. o dióxido de. com. diversos. carbono. e. o. Os autores fizeram. eletrófilos. clorocarbonato de. dos. quai. etila qu. conduziam respectivamente aos ácidos e ésteres carboxilicos a ditiano substituidos 10 ,os precursores dos correspondente derivados carboxilicos a-cetossubstituidos 11. Estes últimos foram obtidos ,em bons rendimentos, pela hidrólise com o uso de N-bromo o N-clorosuccinimida (Esquema 4).. (NBS/NCS)em. presença. 3. de. nitrato. de. prata.

(22) ESQUEMA. C. S S. R: Me,PhCH. ~. O. C. ClCO 2 Et. \jC_IR. ~. S. \ IR sjC\CO Et 2. NBS I NCS AgNO 3. 11. \OEt. 11. 10. 2. ~O. R- C - C7. 10. Posteriormente, Schlessinger e colo descreveram a obtenção do ex ceto éster l i pela hidrólise com NBS do dimetilmercaptal 1d , obtido a partir do ex - metiltio acrilato de metila ~, pela sequência de reações descrita no Esquema 5 a seguir.. ESQUEMA. SMe. MeCH CH CO Et 2. 2. +. 2. H C=C I 2 \CO Et. LDA THF. ~. CO Et SMe I 2 I MeCH C - CH - C -H 2 1. 2. H. 2. I. C0 1. Et. 1. PhS0 2 SMe/LDA. CO Et O I 2 ~ MeCH C - CH - cr 21. H. 2. I. NBS 94%. CO 2 Et. 4. CO Et SMe I 2 I MeCH C - CH - C -SMe 2, 2 I H CO 2 Et.

(23) Em. 1977 ,. Neef. e. Eder 1. relataram. 1. a. obtenção. d. a-ceto-ésteres 15 pela reação do carbânion de dimetóxi acetato d metila. (16). com diversos. desidratação. compostos. carbonílicos,. hidrólise do grupo acetal e. e. posteriore. hidrogenação. (Esquem. 6) •. ESQUEMA. MeO. 2. .§.. fOMe C e Li +. C -. OMe OH. \OMe. .l§.. I. 2. O. R2 1. =. R R. 1 :. _. R. 2. C - CH - R 1. I. I. OMe R. ". C _ CH :. I. MeO C - C -. __ R 1. 1. 2. -(CH)2. n. n. H , R 2: C 6 H5 -. =. 3,4. O. H. II. I. MeO C - C -. etc ... C - CH. 2. I. R. Cabe Seebach gama-. 1 2. ressaltar. que. no. mesmo. ano. 2. 2. de. 2. - R1 2. 76-98%. 1977,. Groebel .. mostraram a obtenção do éster cetossubstituido na poslçã 17. a. partir. da. hidrólise. do. alquilsulfinil correspondente 18 com HgC1. deri vado. alquiltio. (Esquema 7).. 2. ESQUEMA 2 O. SMe. Hgcl. I. CH CH C -CH CH CO Me 3. 2,. 2. 2. 2. 95%. SOMe 18. 5. 2. 11. CH CH C- CH CH CO Me 3. 2. 222.

(24) 13 PoiseI investigou, em 1978, a obtenção de a - ceto ésteres ~ (e a - ceto - ácidos 20) a partir do tratamento de a acetamido - ésteres 21 com hipoclorito de terc-butiIa (Esquema 8). ESQUEMA R. 1. R1. C1. R1 MeO \CH-~-CO Me - HCI) 2 \CH-C -CO Me R2/ I 2 R / 11 2 NHCOMe NCOMe. H. \CH - C - CO Me _t_B_U_O_C_I"",,+) R2 / I 2 NHCOMe 21. (. -ª-. H2 SO 4 /éter. R1. 1 eq. H O. R2 /. \. 2. OMe I CH-C-CO Me I 2 NHCOMe. 76-87%. H2 SO 4 excesso de H2 O 67-92%. · t e, em 1990, Zong-xlng . 1 14 es t u d aram a e co. Pos t erlormen fragmentação ozonolítica de ésteres a-aceti1acéticos substituidos 22 a a -. ceto - ésteres 23, como descrito no Esquema 9 a seguir. ESQUEMA 2. O. H. 11. I. hO Me - C - C - C' I \OR' R. R':Me. Na+ ] e hO Me -C - C _C7 I \OR' O. Eto-Na+ t.a.. R:Bu,Bz,tBu,etc.. Me 2 S t.a. 3 - 12 h 47 -. 6. 83%. 11. [. R.

(25) 1.1.3. Vias sintéticas para obtenção de alfa-ceto-tioésteres. ------ -----------------------------------------------------. Em relação aos a-ceto-tioésteres l i cabe ressaltar que apesar de serem moléculas de razoável simplicidade a sua preparação foi pouco relatada O estudo da reatividade de a-ceto-tioésteres e seu possível uso como intermediário sintético são também desconhecidos. O. R : Me, PhCH 2 -, - (CH 2 ) n CO 2 R. ,i;0. 11. R-C-C'/ 'SR'. R': Me, Et. Russell e Ochrymowycz 15 , em 1969, descreveram a preparação do a-ceto-tioéster 25 pela hidrólise (com NaHC0 3 a-ceto-ortotioéster 26 correspondente (Esquema 10).. e. do. 12). ESQUEMA 10 O. II. O C@-. NaHCO 3 II 2. C(SMe) 3. 94%. 26 16. partir. O mesmo composto 25 foi obtido por Furukawa e col. , a da reação do ceto-sulfóxido 27 com o sistema oxidante. DMSO/I 2 (Esquema 11), em 1977 . ESQUEMA l i O. @- M-. O. O CH. 2. -. ~. DMSO/I 2 -. 13%. Me. TI. 7. @-. II. C-C. ~O \SMe.

(26) Lapkin. e. col.. 17. , no. mesmo. ano. benzoil- tioésteres. (Esquema. 12). brometos. magnésio. ~. de. fenil. obtiveram. diversos. a. substi tuidos l]. pela reação d com. ésteres. tio-oxálicos. Analogamente o mesmo autor obteve a-ceto-ésteres. 18. lQ. •. ESQUEMA 12. Ar-MgBr. Ar - C - C7 \SR. 41-66%. COSR. ;;:0. 11. 3. I. +. O. H O +. COSR. R:Et,n-Bu. lQ. Ogura. e. COI.. a-ceto - tioésteres 21 metiltio reação do. 19. descreveram (~). enamino-sulfóxido. a -. 1978,. ceto -. com NaH e. formado. 34. -. nitrilas. R-CN. +. e CH. \SOMe R:Me,i-Pr,Ph. obtenção. d. e posterio. H2 O em CH 2 C. ésteres .l2. também podem ser obtidos po. ESQUEMA l i SMe. 11.. com CuCl 2 .2. este método (Esquema 13).. I. a. pela reação do carbânion formado de metil. metilsulfóxido. (Esquema 13).. em. H N\ 2. C=C. RI. CuCl .2H O. ISMe. 2. \SOMe. 2. CuCl .2H O 2. 2. EtQH 64-98%. 8. 2. 70-73%. .li. 11.. 2. CH cl.

(27) 20. Mais recentemente, em 1991, Fortes e colo observaram que cetonas a fenil tiossubstituidas 36 podem ser facilmente di-halogenadas , com SO 2 Cl 2 e piridina em CCI 4 (Esquema 14). Estes derivados di-halogenados 37 podem ser transformados seja em a - ceto - ésteres 38 por solvólise em MeOH , ou em a - ceto - tioésteres 39 pelo tratamento com solução de NaHCO 3 em acetona/água (1,5:1,0 vol/vol) (Esquema 14) .. ESQUEMA 14. o 11. R-C -CH 2 SPh. 2S0 2 cl 2 py/CCI ) 4. MeOH. o 11. R-C-CCI 2 SPh. o. R :Me,nBu,tBu,C 6 H5 ,etc. NaHC0 3 acetona água. 11. 74-88%. ~O. R-C -Cr \SPh 75-94%. Este último método apresentado é simples e geral No entanto,nota-se que as outras rotas sintéticas para preparação de a - ceto - ésteres e tioésteres são geralmente complexas,e apesar de apresentarem rendimentos globais razoáveis necessita-se preparação de todos os reagentes intermediários empregados.. 9. da.

(28) 1.2. DECOMPOSIÇÃO. DE SULFÓXIDOS E SULFONAS SULFENILADAS --------------------------------------------------------. A decomposição de sulfóxidos e sulfonas sulfeniladas pode ser comparada à decomposição de mercaptais (Esquemas 4 e 5, p.3 e 4) com a diferença de que nos primeiros um dos grupos alquiltio está em grau de oxidação superior, o que resulta num aumento de acidez do átomo de carbono alfa- além do grupo sulfinila (RSO) , sendo melhor grupo de partida, facilitar a hidrólise. De fato, Ogura e Tsuchihashi 21 descobriram , em 1971, que esta hidrólise pode ser feita em meio ácido e sem a necessidade da presença de reagentes adicionais. No trabalho em questão, os autores relataram um método novo e geral para a obtenção de aldeídos 40 a partir do metil metiltiometilsulfóxido 41 (Esquema 15). Posteriormente, os mesmos autores estudaram outras aplicações sínteticas do composto 41 entre as quais destacamos a síntese de a-hidróxi-aldeídos 42 a partir da acetilação de 41, redução e hidrólise ao aldeído~ (Esquema 15). ESOUEMA 15 /SMe. H2 SO 4 /HCl MeOH. RX. CH 2 \SOMe. NaH/THF. 41. o 11. RCO 2 Et ). /SMe. R-e -eH. 1) NaBH 4. \ SOMe 2)HCl/THF. NaH/THF. OH. R-t-C~ I. H. O. \H. 42 Posteriormente, em 1982, Ogura e colo23 amp l'~aram estes estudos para sulfonas sulfeniladas 43, as quais foram decompostas aos compostos carbonílicos correspondentes pelo tratamento com HCl em metano 1 a refluxo (Esquema 16).Em 1984, os mesmos au~ores verificaram que sulfonas sulfeniladas 44 sofrem decomposição \. ,. 24( fotoqu~m~ca Esquema. 16 ) .. 10.

(29) ESQUEMA 16. ~C/so2Me. Rl. \SMe. /. 23. HCI MeOH. 43. ~C/S02P-TOI. Rl. /. \SMe. 24. hv H O 2. R:alq,Bz,Ph,-(CH) -,etc. 2 n R 1 :Me,H. 44. Paralelamente, Wladislaw e colo 25 sintetizaram diversos aldeídos aromáticos para-substituidos 45 , em excelentes rendimentos pela hidrólise ácida de a-metiltio benzil fenil sulfonas 25 46 obtidas pelas reações de sulfenilação por eles investigadas (Esquema 17 ) Observaram também que os mesmos compostos 45 podem sofrer 25 decomposição via oxidação anódica em MeCN/H2 0 . Posteriormente, 26 estes autores relataram que esta decomposição também pode ser efetuada via pirólise em cerca de 130 - 170 CO . Wladislaw e col~6 empregando este último método obtiveram benzaldeídos deuterados , em bons rendimentos (Esquema 17). Posteriormente, Wladislaw e colo realizaram 27-28 estudos análogos com benzilfenilsulfonas orto .=. e meta.=.. substituidas. ESQUEMA 17 H. Y-@-~-SO~. SMe Y:H,Me,OMe,CI,NO 2 ,CN. O. ~II. HCljMeOH ou ) oxido anód. ou o 130-170 C. Yy-C-H. 46 O. D. Y-@-~-SO~. o. 130-170 C 52 - 85% ). SMe Y:H,Me,OMe,CI,NO 2 ,CN 46. 11. II O -C-D -@. Y.

(30) Além disto, Wladislaw e col ~ 9 ampliaram o método para a obtenção de cetonas 29 48 partindo-se das sulfonas sulfeniladas alquiladas 49 (Esquema 18). ESQUEMA .l-ª. R. 130 -. Y--@-~ - SO~O>. ---------+ 57-90%. SMe. Y:H~Me,OMe,CI,NO. 2. o. 170°C. II O -C-R -@. Y. ,CN. R:Me,MeSCH2,Bz .... .12.. Em relação ao mecanismo destas decomposições, foi sugerido mecanismo da decomposição de sulf6xidos ~-~ deve ocorre. que o através de um equílibrio entre sulf6xido 50 e sulfenato 51 (Esquema 19) •. ESQUEMA 19. o I. I " -C-S-. -C-O-S-. I. I. 50. No. caso. das. sulfonas,. foi. relatado. por. Arcus,. Balfe. 33. e. Kenyon que ésteres sulfínicos .21. sofrem rearranjo irreversíve (A) às sulfonas correspondentes TI através de íons solvatados (Esquema 20). Entretanto, outros pesquisadores sugerem a possíve .. ocorrência de rearranjo (B) 1ntramolecular. 34-36. (Esquema 20).. ESQUEMA 20 R. R. O. ' "1 A O ~-O-S-R--+ @-. O @-. I. 12. II. C-S-R. H TI. .21.. O. " O. 1.

(31) 24. Ogura e col. , ressaltam a hipótese do mecanismo iônic.. na decomposição fotoquímica de sulfonas sulfeniladas (Esquema 19). Estes autores provaram esta clivagem heterolítica da ligação C-SO com formação de carbocátion 54 quando utilizaram etano 1 com solvente e obtiveram o a - alquiltioéter 55 (Esquema 21). ESQUEMA I I H\ H 25. Wladislawe col.. 37. SO p-Tol. C.. 2. EtOH. cf \SMe 12. investigaram o mecanismo da termólise d. sulfonas sulfeniladas, efetuando-a em solventes de diferente polaridades e observaram que não há efeito de polaridade d solvente. Apesar destes resultados sugerirem mecanismo vi rearranjo intramolecular (A) e deporem contra o mecanismo iônic (B) - Esquema 22 - os autores deixam a questão em aberto. ESQUEMA I I. er-. R. O. ;;::::::;\_ I. C -. 1\. S - R. 1. ~Me II. 1~. O. ©-~. -. + SMe. R. O. R. O. @-b~S-Rl / ~M. M. 1\ 1 O-S-R. +. Mes-s-/O'. I\~. O. 1. O. II-© O. MeS- S. +. MeSSMe. 1\. O. 13. +. Mes-s-@.

(32) CAPÍTULO II APRESENTACÁO E DISCUSSÁO DOS RESULTADOS ---------~-----------------------------. !!~~~ ~~!~~~-~!~~~~!~~~-~~-~~~~~~~~~-~~-~~~~~~~ DE ALFA-CETO-TIOÉSTERES. As revisões bibliográficas apresentadas mostraram que. 1) acham-se descritos relativamente poucos métodos de obtenção de a-ceto-tioésteres: 2) haveria possibilidade de obtenção destes compostos através da decomposição térmica de derivados de oxidação de a,a - dimetiltio tioésteres 56.. SMe. R 1. -t--c~ I \. O. S(O~Me SR2. 56. n. =. 1,2. Antes de iniciar a investigação da síntese destes compostos, precursores de a-ceto-tioésteres achamos de interesse efetuar um estudo-modelo: a preparação e o estudo da oxidação dos tioésteres a,a dialquiltio substituidos, isto permitiria verificar a viabilidade da posterior decomposição térmica e a estabilidade relativa dos diferentes estados de oxidação de 56.. 14.

(33) II.1.2. Estudos de oxidação de a,a - dimetiltio - a. ------. - alquil -----------------------------------------------------. i~_~E~!l_!~~~~~!~!~~_~~_~!g~~!~ A. alquiltio. maneira na. mais. posição. carboxílicos. prática. alfa-. seria. correspondentes. de. se. a. os. introduzir. partir. quais. cloretos de ácido e em seguida nos a, a -. dos. seriam. dois. ácidos. grupo. a. ceto. transformados. dialquil tio -. no. tioéstere. correspondentes (Esquema 23). Assim. partindo-se. dos. ácidos. fenilglioxílico. (57). pirúvico (58) prepararam-se os mercaptais-tioésteres correspondente 59 e 60 (Esquema 23).. ESOUEMA I I. °11. Cl 2 CHOMe. hO. R- C - C'/ ........ OH. °II. R - C -. Cl R=C 6 H5- ' Me. R:C 6 H 5 -. SMe. 3 MeSH. hO C'/ ........ R-h-cf I ........ BF • Et O) 3. 2. SMe. R:CH 3. Se ogura e colo. bem 38. que. a. oxidação. (Esquema 24). interesse verificar qual a. de. tiocetais. Ja. O. SMe. R:C 6 H5 -. (63%. R:CH 3 -. (53%. foi. relatada po. ,para o caso do formaldeído. (61). era d. influência do grupo tiocarbetóxi e do. grupos arila , ou alquila , sobre a oxidação. ESOUEMA. ~. /SMe HzO z /SMe H C\ ~H':"':O:-::A-c----+) H C\ z SMe z SMe 11. °. °. primeiro. derivado. por. nós. estudado. foi. o. dimetiltio - a - fenil - tioacetato de metila 59 (Esquema 25).. 15. a,a.

(34) Empregando-se alguns reagentes oxidantes e condições experimentais (Tabela 1) conseguiu-se obter o mono-sulfóxido 59a, ,0 qual mostrou-se instável, transformando-se já a temperatura ambiente no a-ceto-tioéster 59b. Como mostra a Tabela 1: o uso de periodato de sódio (NaIO) mostrou não ser adequado pois , ocorr~ hidrólise 4 ~ parcial do grupo tiocarbetóxi e decomposição do oxidante observando-se formação de I 2 e MeSO 2 SMe. Ao se utilizar água oxigenada em ácido acético glacial (H2 O2 jHOAc) eram necessárias 18 horas de reação e obtinha-se diretamente o a-ceto-tioéster 59b. De fato, o isolamento do monossulfóxido 59a só foi possível através do uso de ácido meta-cloroperbenzóico (MCPBA) ou água oxigenada com dióxido de selênio (HO /SeO) à baixa temperatura. Mas, após 222 algumas horas à temperatura ambiente , ou alguns dias na geladeira , obtinha-se novamente o a-ceto-tioéster 59b (Esquema 25). ESQUEMA 25 SMe. C H 6. 5. O. -t.-cr'SM I. SMe. ~Me. [O] C H 6. e. 59. 5. ... 0. --e-c~ J. SOMe. '. SMe. O. t.a.. ,tO. 11. C H - C -C~ 6 5 'SMe. 59a. TABELA 1 - oxidação de C6 H5 C(SMe) 2 COSMe (59) com vários oxidantes OXIDANTE. TEMPO. TEMP. (~C). PRODUTO 1-7'/ %). 38. NaIO 4 (1:1). a, b. 1 - 6 h. 5. - 25. 18 h. O. - 25. 59b. (76%) (81%)c (81%)c. 59 + 59a + 59b. 38. H2 O2 jHOAc(1:1). a. 3 -. 38. MCPBA(l:l). 3 h. O. MCPBA(2:1). 3 h. O. 59a 59a. 10. 59a. (86%)C. 10. 59b. (80%). 39. H2 O2 jSeO 2 (1:1). 10. mino. 40. H2 O2 jSeO 2 (5:1). 1 h. presença de reagente de partida com t < 3h (15 - 40%) b presença de MeSO SMe e I e produtos secundários 2 2 c transforma-se diretamente no a-ceto-tioéster 59b a. 16. -.

(35) No estudo de oxidação do derivado alifático correspondente, o a,a - dimetiltio - a -tiopropionato de metila (60) (Tabela 2), o monossulfóxido 60a mostrou-se estável , à temperatura ambiente , e foi isolado I em alto rendimento , com a utilização de H2 O2 /HOAc. O emprego de SeO 2 /H 2 O2 ou de MCPBA ( 1 : 1 moI/moI) não se mostraram eficientes. Contudo, obteve-se o dissulfóxido 60c em bom rendimento, com a utilização de SeO 2 /H O (5:1 moI/moI) . É digno de 22 nota , que a introdução direta de agrupamento 'C(SOMe) a partir do / 2 mercaptal tem a vantagem sobre o procedimento descrito por Ogura 38 que o fazia em duas etapas.. TABELA. ~. ..=.. Estudos da oxidação de MeC(SMe) COSMe diversos oxidantes 2. OXIDANTES. TEMP.(oC). TEMPO. com. PRODUTOS (7) %). 40. SeO 2 (1,2:1)/H 2 O2 (5:1). 1 h. a. 10. 20 min. 39. MeC(SOMe) 2 COSMe 60c (71%). O. MeC(SOMe)SMeCOSMe 60a. SeO 2 /H 2 O2 (1:1). 38. 1 h. 40. 3 h. O. 5 h. O. 6 h. 25. a MeC(SOMe)SMeCOSMe 60a. MCPBA (1:1). 38. H2 O2 (1,3:1)/HOAc. MeC(SOMe)SMeCOSMe 60a (83%). a impurificado com produto de partida. Com o monossulfóxido 60a em mãos pode-se obter a sulfona correspondente. 60b. em. bom. rendimento,. (Esquema 26).. 17. por. oxidação. com. KMn0. 4.

(36) ESQUEMA SMe. O. Me-t-e f I. SOMe. ........ SMe. ~. KMnO 4 79% l. SMe Me -. I. h. O. e7. CI. ........ SO Me SMe 2. 60b. 60a. A decomposição térmica da sulfona-tioéster 60b ocorreu somente à temperatura de 150 °e , donde se obteve o tiopiruvato de metila 62,em 55% de rendimento (Esquema 27).. ESQUEMA II SMe I. h. O. Me-e-c( ~O Me SMe. O. 150°C 55 %. 11. ;;0. Me - C- c(. SMe. 2. Devemos destacar assim a grande estabilidade do derivado alifático 60a em contraste com a extrema instabilidade do derivado aromático 59a Este fato parece indicar que, no nosso caso a decomposição térmica talvez ocorra por mecanismo iônico (Esquema 20, p. 12) e que portanto a estabilidade do carbocátion intermediário seria responsável pela diferença na facilidade da decomposição térmica nos 2 tioésteres 59a e 60a , que se diferem somente no grupo substituinte. É porém, dificil a comparação com as sulfonas sulfeniladas já estudadas (Esquemas 17,18; p.11,12) que diferem em mais de um grupo substituinte.. 18.

(37) !!~!~~. ~i~~~~~_~~_EE~~~E~~E~~_~~_~=~~~~=~~~~~~~E~~_~_E~E~~E de a - sulfonil - tioésteres Devido ao sucesso obtido na decomposição térmica do a metilsulfonil-a-metiltio- tiopropionato de metila (60b) (Esquemas 26,27; p.18) decidiu-se investigar um caminho sintético para a síntese de alguns outros derivados alifáticos correspondentes Q2. SMe R. I. ~O. a: R:CH 3 -. -C - C7. I 'SEt SO 2 Me. b: R: C 6 H5 CH2 -. , 63 Inicialmente, procedeu-se à síntese de a - metilsulfonil a - metiltio - tiopropionato de etila (63a) (Esquema 28). Primeiro preparou-se o a-metiltio-tiopropanoato de etila (64) conforme método descrito por Wladislaw e COI~l (Esquema 26). Contudo, a obtenção da sulfona 65 , pela oxidação direta do sulfeto-tioéster 64, não foi possível por nenhum dos métodos de oxidação por nós estudados: SeO 2 (1,2: 1 moI/moI) /H ZOZ (5: 1) 40 , HZOZ (3: 1) /HOAc 42 e 43 4 V2 O5 /H 2O2 (2: 1) /tBuOH • Apesar da oxidação com H2 O2 (3: 1 ) /HOAc Z a temperatura ambiente ser um método eficiente para a formação de sulfóxido (Tabela 2,p.17), o aquecimento prolongado em presença de H2 OZ 42 hidrolizava o grupo tioéster 44 .Nos casos dos outros oxidantes estudados obtinha-se produtos de hidrólise ou a oxidação não era completa. Observou-se aqui também a instabilidade do grupo tioéster frente a oxidantes. Em vista disto, decidiu-se modificar a rota sintética efetuando-se a oxidação do grupo alfa- metiltio antes da introdução do grupo tioéster. Realmente, a reação do ácido a - metiltio 42 propiônico 66 com H Oz/HOAC (Esquema 28) conduziu ao z sulfonil-derivado correspondente 67, que pode ser transformado no tioéster correspondente 65 e que por sua vez pode ter a sua sulfenilação investigada (Esquema 28). Convém ressaltar que, apesar da sulfenilação de sulfonas ser objeto de estudos desde longa data 45-46.. ,. a~nda. _. nao havia sido investigada a. de grupo tioéster. 19. •. sulfen~lação. em presença.

(38) Inicialmente, empregou-se o dimetildissulfeto (MeSSMe) como sulfenilante, NaH como base e DMSO como solvente como descrito 25 por Wladislaw e C01. (Esquemas 17,18ip.11,12). No entanto, a análise espectroscópica do produto bruto da reação indicou a formação (Esquema 28) de a - metilsulfonil - a - tiopropionato de metila (68). Isto deve ocorrer devido à transtioesterificação do a metilsulfonil - a - metiltio tioéster 63a, intermediariamente formado, seguida por dessulfenilação . A utilização de MeSO.SMe - um 2 sulfenilante mais poderoso - em condições similares (DMSO anidro e NaH) ocorreu em excelente rendimento ( 95% ) gerando f inalmente a sulfona sulfenilada 63a pura em rendimento global de 46%. ESQUEMA 28 [OJ H ~O Me-C - C7 -//----+ " SEt I SMe 64. MeS. H. I. H O. H. H. H. Me-C~O. I. NaOHaq 18%. 2. Cl. SMe. 78%. I 'SEt SO 2 Me 65. 2. ---:=2-::--2----+). HOAc 89%. H. Me _ C ~O H. I. 67 1)SOC12 2)EtSH. 1. 74% SMe O I ~ Me-C - C7 I "SEt SO Me. MeSSMe NaH. H. ~O. I. Me-C - C7. ~O M~SEt 2. 2. 65. l)RS 2)H 0+. 1. 2. SO 2 Me. 66. SMe O Me-~ - cf (Mes I 'SMe -EtS SO 2 Me. ~O C7. I. Me-C -. 2)EtSH l)SOcl 2. 73%. Me-C~O. H. 3. 1. DMSO NaH. MeS0 2 SMe. H. 89%. ~O Me-C - C7 I. SMe. I 'SMe SO Me. ~O. I. Me-C - C7 I 'SEt SO Me. 2. 2. 63a. 20.

(39) Para. a. metilsulfonil. síntese. do. o::. benzil. tioacetato de etila. o::. (63b),. metiltio. o::. não tendo-se em mãos o. ácido o::-halossubstituido correspondente (Esquema 28) decidiu-se pela reação de alquilação do o::-sulfonil-tioacetato de etila. (69). com o. I. haleto de alquila correspondente) e posterior sulfenilação (Esquema 29) . Obteve-se o o::-sulfonil-tioéster 69. através dos três passos. reacionais descritos no Esquema 29 em rendimentos de respectivamente 78,. 89 e. 74%. (rendimento global 51%). e. com este composto em mãos. pode-se estudar a sua alquilação. ESQUEMA. ~. l)MeSHjNaOH 1 % Cl-CH 2 CO 2 H. Esta descrito. por. benzil. o::. 2)H202/HOAc 3)SOCI2 e EtS. alquilação Wladislaw. correspondentes. ,. ~O. MeSO CH C~ 2 2 SEt 69. foi e. efetuada. colo. 47. para. empregando-se alquilação. de. o. sulfóxidos. obtendo-se o produto alquilado desejado. metilsulfonil. tioacetato. de. etila. método. (70),. ,. o o:: em. rendimento (Esquema 30). Tentativas de otimização desta reação. bom com. o uso de THF como solvente levou a baixo rendimento (35%) do produto alquilado 70. ESQUEMA 2Q ~O. MeSO CH ~ 2. 69. 2. H. NaH/DMSO. I. l. SEt. C 6 H 5 CH 2 Br 64%. ~O. MeSO C - C~ 2, SEt CH2 C 6 H5 70. o. A alquilação por catálise de transferência de fase conforme método descrito por Ogura e COl. 24 mostrou-se ineficiente pelo. baixo rendimento (28%) com 24 horas de reação e pelo fato de que com tempo de reação maior que 30 horas ocorreu hidrólise.. 21.

(40) Pode-se então estudar a sulfenilação do o: - benzil- o: metilsulfonil tioacetato de etila (70). Como já tinhamos verificado que o uso de MeSSMe como sulfenilante acarreta transtioesterificação (Esquema 28) partiu-se diretamente para MeS0 2 SMe (metanotiossulfonato de metila) em DMSO (dimetilssulfóxido) anidro , método descrito por Wladislaw e col.~ (p.ll). Contudo, a sulfenilação do derivado benzílico 70 com MeSO 2 SMe à temperatura ambiente,não se mostrou eficiente mesmo após 6 horas de reação , recuperando-se os reagentes inalterados . A 50°C não ocorreu sulfenilação mas, decomposição ,provavelmente pela formação do carbânion do dimetilsulfóxido (CH 3 SOCH 2 -) que deve ter acarretado reações secundárias. Finalmente tentou-se a sulfenilação pelo método de catálise de transferência de fase (benzeno; NaOH aquoso 50%; cat: n-C 8 H17 ) 3 NMe+ ] CI -). também estudado por Wladislaw e col ~ 7 No entanto, a sulfenilação não ocorreu mesmo com 12 horas de reaçâo e após 24 horas ocorria hidrólise do grupo tioéster. Estes últimos resultados nos mostraram que a sulfenilação dos derivados alquilados o: - metilsulfonil - tiopropionato de etila (65) e o: - benzil - o: - metilsulfonil tioacetato de etila (70) é sensível à mudança de grupo alquila substituinte. Assim, decidiu-se investigar qual seria a reatividade do derivado não-alquilado 69 e também inverter o processo até agora empregado , isto é , primeiro efetuar a monossulfenilação do derivado não-substituido 69 para depois alquilá-Io. Quando, porém submeteu-se o metilsulfonil tioacetato de etila (69) à reação com NaH e MeS0 SMe , em proporções 2 estequiométricas , em DMSO obteve-se uma mistura com predominância do derivado bissulfenilado 71 (ca. 60%, por CG) (Esquema 31).. 22.

(41) ESQUEMA 31 H //~. ~a. 2. NaH/DMSa MeSa 2 SMe. c(. MeSa CH. SEt. 2. ,P. I. MeSa C - c( 21 SEt SMe. 69. SMe O I ~ MeSO C - c( 2,SMe SEt 71. Não se obteve êxito mudando-se as condições experimentais, tais como temperatura, tempo de reação e ordem de adição de reagentes pois I o produto bissulfenilado 71 era sempre o produto predominante nas misturas que não eram passíveis de separação. Como j á. foi notado. (p .19 21 e I. 22). a sulfenilação de a -. sulfonil tioésteres mostrou-se bastante sensível à mudança de grupo substituinte. As diferenças de reatividade entre o derivado não - substituido , substituido por grupo metila e por grupo benzila acham-se indicadas no Esquema 32. ESQUEMA 32 SMe ~o. I. .-------?MeSO -C - c7 (60%) R=H 2 I . 'SEt SMe 71 SMe H R-C -. ~O C7. MeSO SMe 2. I. 'SEt SO 2 Me. NaH/DMSO. R=H 69 R=Me 65 R=C 6 H5 CH 2 70. Estes. I. ~R-C. -+-. -. ~O C7. (95%). I. R=Me. 'SEt SO 2 Me SMe. I. ~o. "--~./.~/ >R-C - C7 /i' I 'SEt R=C H CH 6 5 2 SO 2 Me. resultados. parecem. indicar. que. a. diferença. de. reatividade deve ser devida à maior acidez cinética do composto não substituido. 69. e. ao. grande. impedimento. benzil-substituido 70 (Esquema 32).. 23. estérico. do. derivado.

(42) a impedimento estérico parece ser um fator de importância nas sulfenilações , fato este que pode ser justificado pelo grande tamanho do grupo -SMe. Devemos mencionar que tal fator foi também 28 proposto como responsável pelas diferenças de reatividade no caso de sulfenilações de. sulfonas benzílicas orto- e meta- substituidas. Em vista do fato de que a sulfonil - tioésteres ,pelo emprego método geral (Esquema 32) partimos Inicialmente, investigou-se tioacetato. de. etila. sulfenilação de a- alquil - a de MeSa 2 SMe, não se mostrou um para outros sulfenilantes. a sulfenilação do metilsulfonil. com. uso de MeSCl (cloreto de 48 metilsulfenila) e NaH corno base, em THF .contudo, a reação conduziu (~). o. a diversos produtos, que foram identificados por espectrometria de massas (Esquema 33) sendo que nenhum deles era o monossulfenilado· desejado.. ESQUEMA TI MeSCH(Cl)Ca 2 H. MeSCl. IP MeSa CH - c 7 2 2 'SEt. MeSaCH CasEt 2. NaH/THF. MeS) 2 CHCasEt. 69. Decidiu-se então experimentar N-metiltioftalimida (ld). Grossert e Dubey49 N-alquiltio (e ariltio) para monoestequiométrica. e entr e. o uso relataram que. de as. ftalimidas (ld) são sulfenilantes seletivos bissulfenilações dependendo da relação a tio-ftalimida ld e o substrato a ser. sulfenilado.. a 11. O:>-SR 11. a. 24. R=Me,Et,Ph.

(43) Quando se submeteu metilsulfonil - tioacetato de eti (.2.2.) a reação com o N-metiltioftalimida (21) utilizando-s trietilamina como base (2:1) e diclorometano como solvente (Esquema 34), mesmo após 40 horas de reação ainda restava produto partida (=30%, indicado por cromatografia gasosa). Quando porém,. fim de se otimizar a reação, decidiu-se utilizar NaH em THF anid (Esquema 34) em 6 h, a reação era completa (=90%/CG), obtendo-. após separação cromatográfica o produto monossulfenilado desejado puro em 60% de rendimento. Entretanto, a reação tornoupraticamente quantitativa (98%) com 86% do produto isolado utilizando-se NaH e com DMSO como solvente (Esquema 34). ESQUEMA .li. hO MeSO CH - c 7 2 2 'SEt. Base/solv. ) TI. H hO MeSO C - C~ 21 SEt SMe. 69. li Com. o. substrato. 72. em. mãos. pode-se. investigar. a. s. alquilação utilizando , inicialmente, como alquilante o brometo benzila e NaH/DMSO (1,0:1,2:1,2 moI/moI) à temperatura ambient Conseguiu-se então obter o a-benzil-a-metilsulfonil-tioacetato etila. 63b. (Esquema. 35).. Contudo. o. composto. 63b. mostrou-. instável decompondo-se no a-ceto-tioéster correspondente 74 . ESQUEMA. ~. C H 16. hO MeSO C - c7 21 'SEt SMe 72. CH. hO MeSO C - C~ 21 SEt SMe. NaH/DMSQ,DMF. H. I. C H CH Br ( 1-2 : 1) 6. 5. 2. 2. 63b. CH -. C H 6. 5. ° C7h O 11 C-. 2. 74. 25. 5. 'SEt. t.a.. ~(- - - - - '.

(44) Devido ao sucesso desta última rota sintética onde se constatou que, de fato a N-metiltio-ftalimida é (73) sulfenilante poderoso e seletivo decidiu-se utilizar este reagente para a sulfenilação de a-benzil-a-metilsulfonil-tioacetato de etila (70). Realmente, obteve-se o sulfenilado 63b utilizando-se N-metiltioftalimida 22 e NaH em DMsa anidro (Esquema 36)~· Entretanto, o mesmo mostrou-se instável e se decompôs completamente a 80°C ao a - ceto-tioéster correspondente 74 que pode ser obtido em 51% de rendimento (Esquema 36). EsaUEMA. 1..§.. SMe NaH/DMSa. ~a. MeSa CH - c 7 2 2 'SEt C H CH Br 6. 5. 2. H MeSa C2. ~a c7. MeSa C -. }. 'SEt 1 CH 2C6H 5 70. I. NaH/DMSa (64)' 53%. a. II. 2. ~a. c7. 'SEt 1 CH 2C6H 5 63b. ~a. C H CH - C- c 7 6 5 2 'SEt. 80 ° C. --=-=-;;--. +-E. 51%. Era de interesse verificar a estabilidade do outro sulfonil-tioéster por nós preparado o a ~ metilsulfonil - a metiltio - tiopropionato de etila (63a). Verificamos que este se decompos à temperatura bem mais elevada 160°C conduzindo ao a-ceto-tioéster 75 em bom rendimento (Esquema 37). ESQUEMA .TI SMe I. ~. a. Me-c-c(. ~a Me SEt. 160°C 75 %. a 1/ ~a Me - C- c( SEt. 2. A maior facilidade da decomposição térmica do derivado benzílico 63b em relação ao derivado 63a reafirma a hipótese de mecanismo iônico (p. 17) pois, no primeiro derivado o carbocátion formado seria mais estabilizado por assistência anquimérica do grupo fenila. 5o. •. 26.

(45) II.2. CAMINHOS SINTÉTICOS PARA A OBTENÇÃO DE PRECURSORES -----------------------------------------------------DE ALFA-CETO-ÉSTERES. Os caminhos sintéticos por nós desenvolvidos para obtenção de precursores de a-ceto-tioésteres não são viáveis para o caso de precursores. de. a-ceto-ésteres. pois,. estudos. anteriores. do. nosso. S1. laboratório indicaram que tanto a alquilação como a sulfenilação do a-sulfonil-éster 76 conduz preferencialmente aos derivados dissubstituidos (Esquema 38).. ESQUEMA 38 H //~. ~ O R SO - CH - c7 1 2 2 ....... O -R. El +. SO -. R 1. 2. I. C I. El. ~O. c7. .......O-R. 2. El O I ~ R SO - C - c7 1 2 I .......O-R El 2. 2. Em consequência destes fatos tornou-se necessária a escolha. de uma rota sintética alternativa , em que se partisse de outros compostos , para a obtenção de precursores de a-ceto-ésteres. Estes precursores poderiam ser os ésteres a,a - bisalquiltio _ substituidos que, como j á mencionado 7,8 (p. 3 ,4; Esquemas 4 e 5), quando hidrolisados conduzem aos a-ceto-ésteres.. 27.

(46) !!~~~~~ ~~~!~~~~~2~~_~~~carboxilativa e Descarboxilação Sulfenilativ. --------------------------------------------. de mono-ácidos de malonatos de etila ------------------------------------. 52. que. os. Os resultados recentes do nosso laboratóri0 demonstraram ácidos a-sulfonil carboxílicos 77 quando tratados com 2. equivalentes de NaH/DMSO e um equivalente de reagente sulfenilante, à. temperatura. ambiente,. sofrem. sulfenilação ~. conduzindo a sulfonas a-alquiltiossubstituidas. descarboxilativa (Esquema 39).. ESQUEMA 1.2. C0 H I 2 R- C - SO 1. I. I 1. I. 2. 77. 78. Ph. Pareceu. de. método para os grupo. SO Me. R- C -. H. 1. o. sulfenilanté. 1. H. R :, Me,. que. 2. Me. SMe. NaH/DMSO. 2. interesse. investigar. a. aplicabilidade. mono-ácidos de malonato de etila carbetóxi. nestes. compostos. 79. I. teria. deste. pois achamos um. efeito. elétron-atraente semelhante ao grupo sulfonila nos ácidos a-sulfonil. carboxílicos 77 e que empregando-se 2 equivalentes de sulfenilante iriamos. obter. a-ceto-ésteres. os 7. ,8. derivados. bissulfenilados. 80. (Esquema 40).. ESQUEMA 40 C0 H I 2. R-C-H 1 I CO Et 2. SMe. 2 NaH/DMSO 2 MeS0 SMe. 2. I. R- C - SMe 1. I. CO Et 2. 28. precursores. de.

(47) Cabe-nos dizer que a obtenção de mono-ácidos de malonatos é facilmente efetuada pela seletiva mono-hidrólise dos diésteres correspondentes 53-56 . Decidiu-se preliminarmente estudar a reação de sulfenilação com o mono-ácido de malonato de etila 53 (81) (Esquema 41) empregando-se, NaH e MeSO 2 SMe na proporção de 2:2:1 moI/moI em DMSO. Verificou-se que à temperatura ambiente obteve-se seletivamente o derivado bissulfenilado ~.Quando, no decorrer da reação seguiu-se a evolução de CO 2 , através do seu recolhimento em solução aquosa de Ba(OH) 2 , observou-se que a descarboxilação ocorria somente após a adição de sulfenilantes tais como MeSSMe, MeSO SMe ou 2 N-metiltioftalimida. Estes dados sugerem que na presença de 2 equivalentes de NaH há formação do diânion 81a que é em seguida sulfenilado. A presença do grupo metiltio deve favorecer a descarboxilaçã0 57 conduzindo à formação do sulfenil-carbânion 81b que seria então bissulfenilado. O experimento de deuteração , realizado adicionando-se D O logo após a formação do diânion 81a na 2 ausência de sulfenilante, conduziu ao derivado deuterado não descarboxilado 83 (Esquema 41) , o que confirma a nossa proposta. ESOUEMA 41 H C/ 2. CO H 2. \CO Et 2. 2 NaH/DMSO ). - CO HC/ 2 \CO Et. MeS+ t.a.. 2. 58-64% 29.

(48) Tendo sido bem sucedidos na obtenção do derivado bissulfenilado 82 precursor do a-aldo-éster correspondente achou-se de interesse investigar a ampliação deste método para os derivados de mono-ácidos alquilados que conduziriam aos correspondentes precursores de a-ceto-ésteres. Assim, partiu-se para o estudo do mono-ácido do metilmalonato de etila (84)54 que pelo tratamento com 2 equivalentes de NaH e sulfenilante (MeSO 2 SMe) em DMSO conduziu ao derivado bissulfenilado 85 ainda não descrito na literatura, em 64% de rendimento (Esquema 42). Como no caso do derivado não-substituido a observação da evolução de CO 2 (com Ba(OH)2) revelou que a descarboxilação só ocorria após a adição de sulfenilante (Esquema 42) . ESQUEMA 42 SMe CO H I 2 2NaH/DMSO ) Me- CI - SMe Me-C-H 2 MeSa 2 SMe I I CO 2 Et CO Et 2. Pode-se concluir que neste caso do derivado metílico I I igualmente ao não-substituido 81 ocorre formação inicial de diânion, seguida por sulfenilação descarboxilativa e finalmente bissulfenilação do carbânion intermediariamente formado pela descarboxilação (Esquema 41). 58-61 I Cabe ressaltar que Trost e co. estudaram a sulfenilação de diânions de ácidos carboxílicos 86 pelo emprego de base mais forte ,LDA e MeSSMe em solvente pouco ionizante ,THF-HMPA, porém, obtiveram somente os derivados monossulfenilados 87, sem ocorrência de descarboxilação (Esquema 43). ESQUEMA 43 H. R-C-CO H 1. I. R. 2. 2. 2 LDA/THF HMPA ). Li. R-C-CO Li 1. I. R. 2. 2. 86. 30. MeSSMe ). SMe I R-C-CO H 1. I. R. 2. 2.

(49) A hipótese da fácil descar~oxilação ser devida à presença de mais de um grupo substituinte elétron-atraente ligado ao carbono alfa-, por nós sugerida, foi anteriormente proposta por Uda e col. 62 que relataram a obtenç~o direta de derivados descarboxilados ~ na reação de acetilação l à- temperatura de O o C, do diânion do ácido feniltioacético 89 (Esquema 44). ESQUEMA 44 O. PhS-CH=-cf°J 2Li + '\ O. RCO 2 Et. -CO 2. ). R-C-CH 2 -SPh. ". 89 42-51% condições experimentais por nós utilizadas também são brandas pois, o segundo grupo carbetóxi nem é hidrolisado (Esquemas 41 e 42). A presença dos grupos elétron-atraentes carbetóxi e metiltio e o solvente polar e ionizante (DMSO) parecem de fato ser os fatores responsáveis por tão fácil descarboxilação. As. Pareceu-nos então de interesse verificar qual seria a influência da presença de um grupo fenila no carbono alfa-sobre os passos reacionais da reação de sulfenilação e descarboxilação de mono- ácidos de malonatos. 55 Quando se tratou o mono-ácido do fenilmalonato de etila 90 em condições similares às anteriormente utilizadas ,empregando-se 2 equivalentes de NaHjDMSO e 2 equivalentes de N-metil tioftalimida ,ou MeS0 2 SMe, obteve-se o derivado bissulfenilado 91 em 68% e 58% de rendimento, respectivamente. Entretanto, o acompanhamento da reação com captação de CO indicou que a reação ocorria de maneira 2 diferente à observada nos dois casos precedentes. Verificou-se que a descarboxilação ocorre imediatamente após a reação com NaH, antes da adição de sulfenilante . Isto demonstra que a primeira sulfenilação ocorre através do carbânion 90b , gerado pela descarboxilação. Este intermediário monosulfenilado 90c seria então desprotonado e ,em seguida-L. bissulfenilado. (Esquema 45).. Obteve-se confirmação desta. proposta quando logo após a reacão com NaR, adicionou-se D2 0 obteve-se o ácido a - deutero - fenil - acético 92 (Esquema 45).. 31. e.

(50) ESQUEMA 45 CO 2 H I Ph - C - H I CO 2 Et. NaH/DMSO. l. 90. CO 2 I Ph- C - H I CO 2 Et. ~. 90a. Ph- C - H I CO Et 2 90b. DO 2. D I Ph- C - H I CO Et 2. 21-. lMes+ SMe I Ph- C - SMe I CO 2 Et. NaH/DMSO MeS+ 58-68%. 91. SMe I Ph- C - H I CO 2 Et 90c. Estes dados experimentais sugerem que a presença do grupo fenila no derivado favorece a descarboxilação direta do carboxilato 90a impedindo a formação do diânion , que se forma no caso dos mono-ácidos de malonatos alifáticos obtendo-se o carbânion 90b que é então sulfenilado desprotonado e finalmente bissulfenilado. Pode-se concluir que ,contrariamente ao derivados não-substituido 81 e metflico ~ onde ocorre sulfenilação descarboxilativa e posterior sulfenilação (Esquemas 41 e 42; p. 29 e .30) no caso do derivado fenflico 90 ocorre descarboxilação sulfenilativa seguida de sulfenilação (Esquema 45). Devemos ressaltar que tanto o 20. passo da reação de sulfenilação de mono-ácidos alifáticos 81 e 84 (p. 29 e 30), como o 10. passo da reação correspondente do mono-ácido contendo grupo fenila 90 (Esquema 45) são reações de carbânions ,formados "in situ" pela descarboxilação, com reagentes sulfenilantes. Desde que carbânions provenientes de descarboxilação são em geral diretamente protonados, este fato torna os nossos resultados inéditos.. 32.

(51) Era de interesse verificar se o derivado bisalquilado sofreria descarboxilação seguida de sulfenilação. Quando porém, submetemos o 2,2 - dimetil - malonato etila (93) 56 á reação com 1 equivalente de NaR e MeSO 2 SMe/DMSO verificamos que a desaarboxilação ocorreu somente a temperatura de 80°C sem sulfenilação adicional, mas com protonação (Esquema 46). ESOUEMA 46 CO H I 2 Me -c -Me I co 2 Et. 1 NaH/DMSO. ----ao°C / 2 h ) MeSO 2 SMe. H I. Me-C-Me I CO 2 Et. A protonação preferencial pode ser explicada por uma baixa dissociação do par iônico formado, hipótese já aventada por corey63 para explicar a retenção de configuração no caso da descarboxilação de ácidos a-sulfonil carboxílicos quirais. Pareceu também de interesse investigar se a descarboxilação sulfenilativa poderia ocorrer com um derivado já sulfenilado, o mono-ácido do metiltio-metilmalonato de etila (94). Porém, a tentativa de obtenção deste composto através da mono-hidrólise do metiltio-metilmalonato de dietila (95) falhou pois, levava preferencialmente ao derivado descarboxilado 96 (Esquema 47). ESQUEMA 47. co I. jj-+. co Et I. 2. Me - C - SMe I C0 2 Et. CO- K+ KOH EtOH. I. 2. Me-C-SMe I CO 2 Et. 95. 33. H. 2. Me - C - SMe I C0 2 Et 94 H. Me-C-SMe I CO 2 Et.