ISSN 0103-5118
Brazilian Journal of Neurosurgery
Órgão Oficial da
Academia Brasileira de Neurocirurgia
Volume 17
Número 1
Janeiro/Abril de 2006
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J Bras Neurocirurg 17(1), 2, 2006
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ÍNDICE
Índice / Contents
ARTIGO ORIGINAL
Fatores prognósticos e tratamento de pacientes com metástases cerebrais ...5
Prognostic factors and treatment of patients with brain metastasis Michael Jenwei Chen, Eduardo Weltman, Reynaldo André Brandt, Rodrigo de Morais Hanriot, Wladimir Nadalin
ARTIGO DE REVISÃO
Tratamento cirúrgico das metástases cerebrais ...14
Surgical Treatment of Brain Metastases
Marcos Vinícius Calfat Maldaun, Paulo Henrique Pires de Aguiar, Helder José Lessa Zambelli, Raymond Sawaya
Análise crítica e comentários acerca da craniectomia descompressiva no tratamento da hipertensão intracraniana refratária decorrente de isquemia
no território da artéria cerebral média ...20
Critical analysis and comments on decompressive craniectomy for refractory intracranial hipertension secondary to middle cerebral artery ischemia
Paulo Henrique Aguiar, Ricardo Bragança de V. Fontes, Renata Simm, Myriam Carolina Montenegro, Carlo Petitto, Suzete Faria, Roberto Hirsch
Tratamento cirúrgico dos meningeomas da goteira olfatória ...25
Surgical treatment of olfactory groove meningiomas Carlos Eduardo da Silva
RELATO DE CASOS
Reporte del primer caso de neurocitoma central en Costa Rica ...31
Central neurocytoma – first case operated on in Costa Rica
Katherine Escoe, Carlos Contreras, Verónica Palavicini, Jorge Badilla
NORMAS PARA PUBLICAÇÃO
indexado na base de dados LILACS
Normas para publicação J Bras Neurocirurg 17(1), 4, 2006
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Ex.: 2. VINKEN PJ, BRUYN GW: Handbook of Clinical Neurology.
In-juries to the Brain and Skull. Amsterdan, North Holand, 1976, Vol.24.
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ARTIGO ORIGINAL
Sinopse
O desenvolvimento de metástases cerebrais é um evento muito freqüente no paciente com câncer, sendo a neoplasia maligna mais prevalente do sistema nervoso central (SNC). O tratamento médico destes pacientes inclui: 1) Medidas in-específicas, tais como cuidados clínicos gerais (por exemplo, o uso de corticosteróide e drogas anticonvulsivantes, entre outros); 2) Medidas específicas gerais (que tratam todos os possíveis focos de doença no SNC, como radioterapia cerebral total e quimioterapia); e 3) Medidas específicas focais (que tra-tam somente os focos macroscópicos da doença cerebral, como radiocirurgia estereotáxica e neurocirurgia). Embora o apareci-mento de metástases cerebrais represente uma situação clínica dramaticamente negativa, a crença que associa o diagnóstico desta entidade com uma sentença de morte iminente deve ser revista, pois dependendo dos fatores prognósticos associados, certamente a sobrevida dos pacientes pode variar desde semanas até anos. Esta revisão tem foco de discussão na influência que a correta valorização de possíveis fatores prognósticos pode
Fatores prognósticos e tratamento de pacientes com
metástases cerebrais
Michael Jenwei Chen1
Eduardo Weltman¹,3
Reynaldo André Brandt2
Rodrigo de Morais Hanriot1
Wladimir Nadalin2,3
1 Médicos Radioterapeutas do Serviço de Radioterapia do Hospital Israelita Albert Einstein.
2 Médico Neurocirurgião do Serviço de Neurocirurgia do Hospital Israelita Albert Einstein.
3 Médicos Radioterapeutas do Departamento de Radioterapia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
exercer na escolha adequada da terapia para pacientes com metástases cerebrais, no sentido de maximizar benefícios, em termos de qualidade e tempo de sobrevida. A observação dos fatores prognósticos na avaliação do tratamento de metástases cerebrais, certamente uma forma de estadiamento desta enti-dade, pode ser um importante aliado do paciente na busca de algo além da mera paliação de sua doença.
Palavras-chave
Metástases cerebrais, fatores prognósticos, tratamento. Abstract
Prognostic factors and treatment of patients with brain metastasis
The development of brain metastasis is a very frequent event of patients with cancer, being the second most prevalent malignant disease of the central nervous system (CNS). The medical treatment of these patients includes: 1. Unspecific measures, like general clinical care, (in example, use of steroid and anti-convulsant drugs, among others); 2. General specific measures (that treat all possible disease focuses in the CNS, like whole brain radiotherapy and chemotherapy); and 3. Focal specific measures (that treat only macroscopic disease focuses in the brain, like stereotactic radiosurgery and neurosurgery). Although the appearance of brain metastasis represents a dra-matically negative clinical situation, the belief that associates this entity’s diagnosis with a sentence of imminent death must be reviewed, as depending on the associated prognostic factors, certainly the patient’s survival might vary from weeks to years.
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CHEN MJ, WELTMAN E, BRANDT RA, HANRIOT RM, NADALIN W – Fatores prognósticos e
tratamento de pacientes com metástases cerebrais J Bras Neurocirurg 17(1), 5-13, 2006
This review has a discussion focus on the influence that the correct valorization of possible prognostic factors can exert in the adequate choice of the therapy for patients with cerebral metastases, in the sense of maximizing benefits, in quality and time of survival terms. The observation of prognostics factors in the evaluation of the treatment of cerebral metastases, certainly one form of staging of this entity, can be an important ally of the patient in the search of something more than the mere palliation of his/her illness.
Key words
Brain metastasis, prognostic factors, treatment.
Introdução
O desenvolvimento de metástases cerebrais é um evento altamente prevalente no paciente com câncer, acometendo de 20% a 40% desta população39 e, geralmente, repercutindo negativamente no prognóstico e na sua qualidade de vida. Os sítios primários que mais comumente evoluem com me-tástases para o sistema nervoso central (SNC) são: de pulmão (50%), mama (15% a 20%), sítios primários desconhecidos (10% a 15%), melanoma (10%) e cólon (5%)39,53. Oitenta por cento das metástases cerebrais ocorrem nos hemisférios cerebrais, 15% no cerebelo e apenas 5% ocorrem na região do tronco cerebral41, sendo geralmente múltiplas, mas podendo ser únicas em até 30% dos casos39.
O diagnóstico é feito pela história clínica, exame neurológico e testes diagnósticos subsidiários, como tomografia computa-dorizada (TC) e ressonância magnética (RM). Sinais e sintomas típicos incluem cefaléia, crises convulsivas, déficits sensoriais e motores focais, além de letargia, alterações cognitivas e de per-sonalidade. Em relação a estes testes diagnósticos subsidiários, deve-se aqui “abrir um parêntese”, pois a popularização destes métodos, (em especial da RM, pelo barateamento de seus cus-tos), têm sido apontada como uma possível justificativa para o aumento da incidência de metástases cerebrais, pela sua alta sensibilidade diagnóstica31.
Além dos déficits neurocognitivos causados pelas lesões e pelo edema peritumoral, com conseqüente deterioração da qualidade de vida do paciente, o desenvolvimento de metástases cerebrais carrega consigo alto risco de morte. Nesse contexto, a abordagem terapêutica deve visar não só o aumento do tempo de sobrevida como também melhorar a qualidade desta sobrevida. Tendo em vista esta premissa, a indicação de cada uma das armas terapêu-ticas deve levar em conta o possível impacto das mesmas tanto na quantidade como na qualidade de sobrevida, sem relegar a segundo plano a participação multiprofissional, do próprio paciente e de seus familiares nas ações decisórias43.
Por outro lado, embora o desenvolvimento de metástases cerebrais represente uma situação clínica dramaticamente nega-tiva, a crença que associa o diagnóstico desta entidade com uma sentença de morte iminente deve ser considerada também como uma visão erroneamente simplista, pois dependendo dos fatores
prognósticos associados, certamente haverá pacientes que so-brevivem desde semanas até anos, e com uma boa qualidade de vida. Sendo assim, a filosofia de que neste particular momento, a escolha da opção de tratamento mais adequado se basearia na preferência particular do grupo que assiste ao doente em questão também é uma simplificação excessiva.
Discutiremos, a seguir, a influência que a correta valoriza-ção de possíveis fatores prognósticos pode exercer na escolha adequada da terapia para pacientes com metástases cerebrais no sentido de maximizar benefícios em termos de qualidade e tempo de sobrevida. A observação de tais fatores prognósticos na avaliação do tratamento de metástases cerebrais, certamente uma forma de estadiamento desta entidade, pode ser um impor-tante aliado do paciente na busca de algo além da mera paliação de sua doença.
Tratamento das metástases cerebrais
Dados relacionados à prevalência de metástases cerebrais no Brasil são bastante esparsos, sendo difícil a avaliação do impacto epidemiológico e socioeconômico dessa entidade e, conseqüentemente, as condutas terapêuticas oncológicas acabam sendo, geralmente, norteadas por dados de publicações norte-americanas ou européias.
O tratamento médico destes pacientes inclui medidas ines-pecíficas, tais como: 1) cuidados clínicos gerais, incluindo fisioterapia, o uso de corticosteróide, drogas anticonvulsivantes e profilaxia de trombose venosa profunda; 2) medidas especí-ficas gerais (que tratam todos os possíveis focos de doença no SNC), como radioterapia cerebral total (RCT) e quimioterapia; e 3) medidas específicas focais (que tratam somente dos focos macroscópicos da doença cerebral), como radiocirurgia estereo-táxica (RC) e neurocirurgia (NC)23.
Tratamentos específicos gerais –
radioterapia cerebral total
Com a RCT todo o cérebro é tratado integralmente, de modo que tanto lesões macroscópicas quanto eventualmente mi-croscópicas são irradiadas, fato bastante vantajoso do ponto de vista terapêutico. Ela é realizada utilizando-se campos látero-laterais convencionais e caracteriza-se por não necessitar de tecnologias de tratamento mais avançadas, como por exemplo, o uso de reconstrução computacional tri-dimensional (a partir de imagens de TC previamente adquiridas). Os esquemas de tratamento variam de 20 Gy em 5 frações (4 Gy ao dia), 30 Gy em 10 frações (3 Gy ao dia), 37,5 Gy em 15 frações (2,5 Gy ao dia) e 40 Gy em 20 frações (2 Gy ao dia), sendo este último o esquema de tratamento mais usualmente empregado.
A partir da publicação de Chao et al.12, na década de 1950, a radioterapia cerebral total (RCT) estabeleceu-se como a forma mais comum de tratamento paliativo das metástases cerebrais, elevando a sobrevida mediana destes pacientes para três e seis meses, em comparação a pacientes não-tratados ou tratados
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com medidas inespecíficas11,13. Estudos retrospectivos sugerem que a RCT tem o potencial de controlar as metástases cerebrais, aumentando o tempo e melhorando a qualidade de sobrevida e diminuindo, inclusive, o risco de recidiva local após RC ou NC17,26. Entretanto, o risco de morte devido à doença sistêmica não-controlada pode vir a mascarar essa vantagem proveniente do controle local intracraniano proporcionada pela RCT26.
Tratamentos específicos gerais – quimioterapia
Permanece subdimensionado o papel da quimioterapia no tratamento de metástases cerebrais e, notadamente, a sensi-bilidade inerente a cada tipo de neoplasia e a quimioterápicos distintos é fator crucial para uma resposta terapêutica satisfatória. Nesse contexto, pacientes portadores de metástases de tumores sensíveis à quimioterapia (como o carcinoma de pequenas cé-lulas de pulmão, mama e tumores de linhagem germinativa) são os que potencialmente possuem chances de se beneficiar dessa forma de tratamento, com ou sem radioterapia associada.Diversos estudos de fase II têm demonstrado boa resposta à quimioterapia em metástases cerebrais, para diversos tipos de neoplasia. Em alguns casos, estudos aleatorizados, mas relativamente pequenos, têm mostrado benefício objetivo de sobrevida em casos selecionados, mas necessitando confir-mação por estudos mais amplos4,42. Aguardando-se resultados de estudos de fase III que respondam de maneira definitiva essas perguntas, muitos autores são categóricos ao afirmar que metástases cerebrais são responsivas a quimioterápicos tanto quanto seus sítios primários sistêmicos correspondentes, assim como sua sensibilidade é maior em pacientes sem tratamento prévio instituído e proporcionalmente menor para esquemas considerados de “segunda-linha” ou “terceira-linha”14,30. O tendão de Aquiles dessa modalidade, porém, é a presença das barreiras hematoencefálica e hematotumoral, fatores limitantes para a ação antitumoral adequada. Novas técnicas investigacio-nais, visando a ruptura dessas barreiras, podem propiciar maior efetividade sem a toxicidade sistêmica excessiva inerente aos tratamentos convencionais27,29.
Tratamentos específicos focais – neurocirurgia
O papel do tratamento focal das metástases cerebrais tem sido muito debatido nas últimas décadas e a opção entre NC e RC permanece controversa em muitas situações5,33,35. A ressecção cirúrgica é a melhor opção terapêutica para pacientes ainda sem diagnóstico definitivo da histologia da metástase cerebral, com lesões únicas volumosas (maiores que 30 cm³, nos quais a RC geralmente é tecnicamente inadequada), e para pacientes muito sintomáticos, nos quais a NC proporcionaria alívio sintomático imediato5. Pacientes com metástases cerebrais únicas e pequenas (menores que 30 cm³), com os respectivos sítios primários con-trolados, sem evidência de outros focos de doença metastática no restante do organismo, com tumores primários pouco sensíveis à radiação e com boa performance clínica (Performance Status deKarnofsky [KPS] > 70)33, são os melhores candidatos para NC seguida de RCT adjuvante. Esse grupo de pacientes, em especial, tem mostrado tanto sobrevida global maior como maior intervalo de sobrevida livre de recorrência local e deterioração neurológica do que aqueles tratados com RCT como opção única38.
Tratamentos específicos focais – radiocirurgia
A RC também tem sido rotineiramente utilizada no tratamento de metástases cerebrais com resultados positivos. Flickinger et al.16 avaliaram a evolução de 116 pacientes com metástases cerebrais únicas submetidos à RC em cinco instituições e concluíram que a RC é efetiva em controlar essas lesões. Da mesma forma, segundo dados do Centro Médico Feminino de Tóquio, para pacientes com seguimento mediano de 5,5 meses, o controle local das metástases cerebrais foi de 82%20, enquanto na experiência de 16 anos do Instituto de Karolinska esse controle alcançou 94%24. Dados da literatura apontam que menos de 10% desses pacientes morreram devido à progressão das lesões metastáticas submetidas à RC1,20,24,28,32,36 ou devido a outras lesões secundárias localizadas em SNC28.Alexander III et al.1 demonstraram que a RC é tão efetiva quanto a NC em controlar metástases cerebrais, com a vantagem de permitir o tratamento de lesões inacessíveis à cirurgia e em situações nas quais haja múltiplas lesões. Mehta et al.35 com-pararam a evolução de 454 pacientes com metástases cerebrais únicas submetidos à RCT isolada com pacientes submetidos ou à RCT e à RC (122 casos) ou à RCT e à NC (57 casos). Eles concluíram que tanto a NC como a RC proporcionaram melhor sobrevida e independência funcional, com diferenças mínimas entre as duas modalidades de tratamento focal, mas o custo do tratamento dos pacientes submetidos à RC foi 1,8 vez menor do que daqueles submetidos à NC.
O estudo fase III de maior significância nesse tema é o pro-tocolo 9.508, do Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), comparando RCT isolada com RCT e RC em 333 pacientes com metástases cerebrais. Este estudo detectou inicialmente uma dife-rença estatisticamente significativa na sobrevida global a favor dos pacientes que receberam RC nas seguintes categorias de pacientes: 1) metástases cerebrais solitárias; 2) estadiados pelo sistema RPA como classe 1; 3) idade < 50 anos; 4) tumor de pulmão não de pequenas células e em todos os outros pacientes com carcinoma espinocelular. Os resultados deste estudo demonstraram melhora na performance clínica dos pacientes que foram submetidos à RC adicional. O controle local nas lesões tratadas com RC foi de 82%, enquanto foi de 71% no braço com RCT isolada (p = 0,01), sugerindo melhora na qualidade de vida no primeiro grupo de pacientes. Em recente publicação destes resultados, Andrews et al.3 concluíram que a RC adicionada à RCT melhora a autonomia funcional (KPS) de todos estes pacientes e a sobrevida daqueles com metástase cerebral única. Dessa forma, afirmam estes autores que a RC deve ser adicionada a RCT de todos os pacientes com metástase cerebral única e deve ser considerada naqueles com uma a três lesões cerebrais secundárias.
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CHEN MJ, WELTMAN E, BRANDT RA, HANRIOT RM, NADALIN W – Fatores prognósticos e
tratamento de pacientes com metástases cerebrais J Bras Neurocirurg 17(1), 5-13, 2006
Considerando-se, ainda, o uso combinado de RC e RCT, alguma controvérsia subsiste especificamente acerca da neces-sidade ou não de adição de RCT à RC. Embora não existam dados fundamentados por estudos aleatorizados com o foco específico nessa questão, e tendo em vista possíveis efeitos colaterais inerentes ao tratamento com RCT (por exemplo, alopecia transitória e distúrbios neurocognitivos6) e mesmo o custo maior da associação, alguns estudos retrospectivos têm sugerido o uso de RC como forma única e eficaz de tratamento de metástases cerebrais, com benefícios comparáveis à associação de RC com RCT e mesmo à da NC16,37,40. Adicionalmente, pelo menos um estudo retrospectivo multicêntrico já demonstrou que postergar a RCT para quando da progressão da doença, em pacientes que foram submetidos à RC, não piora a sobrevida global dos mesmos49.
Em termos técnicos, a RC caracteriza-se pela aplicação de radiação ionizante em uma única fração e focalmente nas lesões diagnosticadas através de exame de RM ou TC de SNC. Ela pode ser realizada em aparelhos dedicados exclusivamente para tal finalidade ou em aceleradores lineares comuns, após adaptações adequadas, e sempre com uso de tecnologia de reconstrução computacional tri-dimensional50. As doses de tratamento variam de 12 a 21 Gy, geralmente prescritos de acordo com as dimensões volumétricas dos respectivos alvos. Em particular e diferente-mente da RCT, a RC é realizada ao longo de um único dia apenas, e possui maior possibilidade teórica de re-tratamento(s) com nova(s) aplicação(ões), em casos bastante selecionados.
Fatores prognósticos em metástases cerebrais
Os fatores prognósticos guardam uma relação estreita com a evolução dos pacientes com câncer, tendo freqüentemente im-pacto mais significativo na evolução destes do que as medidas terapêuticas específicas em si. O uso destes fatores permite a melhor compreensão da história natural de cada doença, aju-dando a escolher determinado tratamento e predizer a evolução dos pacientes quando submetidos a ele, identificando subgru-pos homogêneos de pacientes para que se subgru-possa, não apenas comparar resultados de tratamento, mas também estabelecer estratégias de seguimento clínico19.Potenciais fatores prognósticos clínicos e demográficos para pacientes com metástases cerebrais são amplamente descritos
na literatura, sendo que os mais estudados nesta situação clínica incluem: idade, performance clínica (usualmente o KPS), status da neoplasia primária e das metástases extracranianas, volume e número das metástases cerebrais e histologia da neoplasia primária8,13,20-24,33,38.
A associação destes fatores permite criar índices prognósticos com melhor capacidade de formar grupos homogêneos de pa-cientes e estabelecer mais adequadamente o melhor tratamento para cada um destes grupos. Alguns sistemas de estadiamento para metástases cerebrais baseados nestas associações de fatores prognósticos já existem, tendo sido criados pela análise de séries de pacientes e seus resultados de tratamento, destacando-se dois dos mais utilizados: o Recursive Partitionig Analysis Classifica-tion (RPA) (Tabela 1) e o Score Index for Radiosurgery in Brain Metastasis (SIR) (Tabela 2), este último desenvolvido no Hospi-tal Israelita Albert Einstein (HIAE), São Paulo – Brasil52.
Gaspar et al.18, analisando 1.200 pacientes tratados em três protocolos consecutivos do RTOG para pacientes com me-tástases cerebrais, desenvolveram uma classificação que foi denominada RPA devido à metodologia matemática empregada que foi de análise recursiva particulada. Foram criados três classes ou estádios, com expectativa descendente de prognóstico (Tabela 1). Na classe 1, foram colocados os paciente com KPS igual ou superior a 70, com menos de 65 anos de idade, com o tumor primário controlado e sem evidências de metástases extracranianas; na classe 3, aqueles com KPS inferior a 70; e na classe 2 todos os outros pacientes.
O SIR, por sua vez, foi desenvolvido no Serviço de Radiotera-pia do HIAE com a mesma finalidade, mas analisando pacientes tratados com radiocirurgia. O SIR é um número puro que resulta da associação de cinco fatores prognósticos, quais sejam: idade, KPS, estado da doença extracraniana, número e volume das metástases cerebrais (Tabela 2). Os fatores prognósticos foram classificados em três categorias, com expectativa ascendente de prognóstico e sendo atribuídos valores 0, 1 ou 2 a cada um deles. O valor do SIR é obtido a partir da soma destes valores, resultando em uma nota que varia de 0 a 10. A acuidade deste escore foi testada na nossa casuística e mostrou-se estatistica-mente correlacionado com a sobrevida51,52.
O RPA é certamente o sistema de estadiamento de maior popularidade e seu uso é bastante difundido. Entretanto, não há ainda consenso acerca de qual é realmente o melhor sistema de
TABELA 1
Definição de classes prognósticas e distribuição de pacientes segundo o RPA. Classe prognóstica Definição
Classe 1 KPS > 70; idade < 65 anos; tumor primário controlado; sem focos extracranianos de doença metastática Classe 2 Todos os outros casos
Classe 3 KPS < 70
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estadiamento para pacientes portadores de metástases cerebrais, para indicação de tratamento com RC ou não. Tanto o RPA como o SIR e mesmo outros sistemas propostos já foram avaliados em diversas publicações, mas fato é que, geralmente, maior atenção é dada ao impacto individual de cada fator prognóstico, em separado.
Analisando o impacto desses fatores nos resultados de suas séries, alguns autores concluíram que idade1,38,48,54, KPS7,9,21,48,54,
status da doença extracraniana1,7,9,10,15,25,38,45,47,48,54, número de lesões metastáticas intracranianas10,21,48,54, volume das lesões cerebrais1,25, histologia do tumor primário16,45, presença ou não de sintomas neurológicos25,48, entre outros, são significativos na influência sobre a sobrevida dos pacientes portadores de metástases cerebrais (Tabela 3). Embora todas essas observações provenham de análises com metodologia científica adequada, há grande heterogeneidade em termos de recomendações nessas publicações e nada muito objetivo na identificação de subgrupos com melhores prognósticos foi proposto a partir delas.
Em um paralelo com o clássico sistema TNM (extensão Tu-moral, número de linfoNodos acometidos e presença ou não de Metástases)2, o agrupamento dos diversos fatores prognósticos relacionados à evolução clínica dos pacientes portadores de metástases cerebrais, no senso geral, torna-se o caminho mais que natural na sua abordagem terapêutica. A escolha correta do conjunto de fatores que irá compor determinado sistema de estadiamento permite não apenas 0 conhecimento melhor e tipificação da história natural usual do grupo no qual cada paciente se encaixa, mas também a escolha, dentre um leque de opções, de tratamentos que sejam máximos, em termos de benefícios clínicos. Mais além, a validação dos fatores prog-nósticos/sistemas de estadiamento, por meio da verificação de sua capacidade de predizer resultados em diferentes amostras é o passo mais importante para sua acreditação.
Sangavi et al.44, em um estudo multicêntrico retrospectivo, analisaram a sobrevida de 502 pacientes com metástases cere-brais tratados com RCT e RC em dez instituições isoladas. Estratificando os pacientes pelo RPA e comparando com as suas contrapartes dos três protocolos do RTOG que foram utilizados para definir este índice, concluíram que a adição de RC aumentou
a sobrevida desses pacientes de forma significativa. Os pacientes da classe 1 do RPA tiveram sobrevida mediana ampliada de 7,1 para 16,1 meses; classe 2 de 4,2 para 10,3 meses; e classe 3 de 2,3 para 8,7 meses, todas estas diferenças com significância estatística (p < 0,05).
Em relação ao SIR, Selek et al.46, analisando os resultados de tratamento de 103 pacientes portadores de metástases intracra-nianas de melanoma submetidos à RC, comparou a acurácia e aplicabilidade tanto do SIR quanto do RPA. De acordo com este último, 90% dos pacientes foram agrupados como RPA classe 2, dificultando a intercomparação adequada, mas de acordo com o escore de SIR, por sua vez, 52% possuíam mais de 6 pontos e 48% possuíam 6 ou menos. A sobrevida global em um ano foi de 29% para o primeiro grupo e de 10% para o segundo grupo (p < 0,05), sendo o SIR a única variável prognóstica significativa para o estudo.
Lorenzoni et al.34 compararam a aplicabilidade e acurácia de um terceiro sistema de estadiamento, o Basic Score for Brain Metastasis (BM-BS), em comparação com o RPA e o SIR, na capacidade de predizer sobrevida em amostra de 110 pacientes submetidos à RC. Estratificando-se de acordo com o RPA, as sobrevidas medianas atuariais para as três diferentes classes foram de 27,6 meses (Classe 1); 10,7 meses (Classe 2) e 2,8 meses (Classe 3) (p < 0,0001). Utilizando-se o SIR, as mesmas sobrevidas atuariais foram de 27,7 meses (escore de 8 a 10), 13,1 meses (escore de 5 a 7), 4,6 meses (escore de 4) e 2,4 meses (escore de 0 a 3), (p < 0,0001), destacando-se os resul-tados bastante similares aos publicados pelos idealizadores do SIR em ocasiões anteriores51. Na análise univariada dos fatores prognósticos para sobrevida pelo modelo de Cox, observou-se que tanto RPA, SIR e BS-BM se correlacionaram de maneira significativa com a sobrevida (p < 0,0001). Ainda, o risco rela-tivo foi de 2,68 para o RPA, de 0,68 para o SIR e de 0,40 para o BS-BM (com intervalos de confiança de 95% variando de 1,67 a 4,29 para o RPA, de 0,58 a 0,79 para o SIR e de 0,28 a 0,57 para o BS-BM, respectivamente). Quando comparados o RPA e o SIR, escores de 0 a 3 se mostraram mais específicos e com sensibilidade similar ao RPA 3 na identificação de pacientes com sobrevida menor.
TABELA 2
Valores atribuídos aos fatores prognósticos para compor o SIR.
0 1 2
Idade (anos) ≥ 60 51 – 59 ≤ 50
Performance status de Karnofsky (KPS) ≤ 50 60 – 70 80 – 100 Estado da doença extracraniana DP RP/DE RC/SED Número de lesões cerebrais metastáticas ≥ 3 2 1 Volume da maior lesão cerebral metastática > 13 cm3 5 – 13 cm3 > 13 cm3
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CHEN MJ, WELTMAN E, BRANDT RA, HANRIOT RM, NADALIN W – Fatores prognósticos e
tratamento de pacientes com metástases cerebrais J Bras Neurocirurg 17(1), 5-13, 2006
TABELA 3
Níveis de significância (p) para fatores prognósticos para sobrevida. Fator prognóstico Análise
uni-variada multivariadaAnálise Publicação N
o de pacientes Idade p = 0,007 p < 0,04 – – p = 0,002 – p < 0,01 p < 0,0002
Alexander III E et al. 1995 Zimm S et al. 1981 Patchell RA et al. 1990 NoordijK EM et al. 1994 248 191 48 66 KPS p < 0,0001 – p < 0,01 p < 0,009 p = 0,00002 p < 0,0001 p < 0,0001 – – p = 0,0001 Auchter RM et al. 1996 Boyd TS et al. 1999 Zimm S et al. 1981 Cho KH et al. 1998 Joseph J et al 1996 122 122 191 73 120 Histologia do tumor
primário –– p = 0,0002p = 0,002 Flickinger JC et al. 1994Schomas DA et al. 2005 11680 Estado da doença extracraniana* p < 0,06****– p < 0,0001 p = 0,02 p = 0,041 p < 0,0001 – p < 0,08**** – – p = 0,04 p = 0,058**** p = 0,008 – p < 0,0001 – – p < 0,0001 p = 0,008 – p < 0,02 p < 0,01 – – Auchter RM et al. 1996 Engenhart R et al. 1993 Alexander III E et al. 1995 Breneman JC et al. 1996 Shirato H et al. 1997 Kim YS et al. 1997 Boyd TS et al. 1999 Zimm S et al. 1981 Schomas et al. 2005 Patchell RA et al. 1990 Cho KH et al. 1998 Joseph J et. al 1996 122 69 248 84 44 77 122 191 80 48 73 120 Número de metástases cerebrais p < 0,001p < 0,02 p = 0,03 p = 0,003 – – – p = 0,0012 Breneman JC et al. 1996 Zimm S et al. 1981 Cho KH et al. 1998 Joseph J et. al 1996 84 191 73 120 Volume da maior metástase
cerebral p = 0,009– p = 0,009– Kim YS et al. 1997Cho KH et al. 1998 7773 Tempo p < 0,05
p = 0,001 –– Zimm S et al. 1981Buatti JM et al. 1995 19125 RCT p = 0,008 – Flickinger JC et al. 1994 116 Sintomas neurológicos p = 0,006
p < 0,007 –- Kim YS et al. 1997Zimm S et al. 1981 19177 Sexo*** – p = 0,01 Schomas DA et al. 2005 80
*Sítios primário ou metastáticos; **Tempo entre o diagnóstico inicial e o aparecimento de metástases cerebrais (correlação direta); ***Sexo feminino = melhor; ****Variáveis com valores próximos da significância estatística (0,5 < p < 0,8).
Entretanto, embora sejam bastante instigantes as análises re-latadas anteriormente, deve-se ressaltar que tanto o RPA quanto o SIR podem ser alvos de eventuais críticas. Mesmo conside-rando-se o RPA um padrão como sistema de estadiamento para metástases cerebrais, uma falha potencial na sua concepção pode ser notada: a utilização do KPS como único fator prognóstico definidor de uma das classes3 desse escore possibilita agrupar conjuntamente um grupo heterogêneo de pacientes.
A aplicação do escore KPS na avaliação clínica dos pacientes está intimamente relacionada à interpretação de uma escala preestabelecida em único momento da evolução clínica do paciente e, por conseguinte, susceptível a vieses por possíveis erros de interpretação do observador ou por um momento des-favorável do paciente. Por exemplo, freqüentemente pacientes portadores de metástases cerebrais têm este diagnóstico feito após quadros agudos neurológicos deficitários que implicam em
11
um KPS reduzido (< 70). Com cuidados clínicos gerais (uso de corticosteróide ou drogas anticonvulsivantes), usualmente há a recuperação clínica significativa e que, mesmo não duradoura e de longo prazo, estadia este paciente em classes distintas do RPA (3, 1 ou 2).
Em relação ao SIR, apesar de critérios mais restritos, com uso de maior número de fatores prognósticos em seu escore, certamente falta-lhe ainda uma confirmação mais ampla de sua capacidade de estadiamento, de modo semelhante ao RPA44, com sua aplicação em grandes séries (multiinstitucionais) de pacientes portadores de metástases e tratados com as diversas terapêuticas disponíveis, e não apenas a RC.
Conclusão
O desenvolvimento de metástases cerebrais no paciente com câncer é um evento altamente prevalente na prática oncológica rotineira. A despeito do alto risco associado de morte, novas terapias podem ser oferecidas visando não apenas melhorar a qualidade de vida, mas também um eventual aumento de sua so-brevida. A escolha correta dessas terapias passa necessariamente pela avaliação global e não apenas pela simples observação dos resultados de exames de imagem do paciente recém-diag-nosticado com metástases cerebrais. Portanto, muito além da detecção e da contagem do número dessas ao negatoscópio, a utilização de sistema de estadiamento mais abrangente e baseado na análise de fatores prognósticos relevantes é a chave para a assistência terapêutica mais adequada e potencialmente benéfica ao paciente, independentemente da escolha pessoal de qual sistema a ser utilizado.
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Endereço para correspondência:
Dr. Eduardo Weltman
Av. Albert Einstein, 627/701 – 3º sub-solo –Morumbi 05651-901 – São Paulo – SP
MALDAUN MVC, AGUIAR PHP, ZAMBELLI HJL, SAWAYA R – Tratamento cirúrgico das metástases cerebrais J Bras Neurocirurg 17(1), 14-19, 2006
ARTIGO DE REVISÃO
Sinopse
As metástases cerebrais são complicações comuns do câncer sistêmico, sendo os tumores intracranianos mais freqüentes e com incidência crescente. Os autores discutem algumas carac-terísticas epidemiológicas e as novas técnicas neurocirúrgicas como modalidade terapêutica, enfatizando seus resultados, independentemente da proximidade das lesões com áreas elo-qüentes cerebrais.
Palavras-chave
Metástases cerebrais, tratamento cirúrgico, cirurgia paciente acordado, ultra-som intra-operatório, monitorização neurofisio-lógica intra-operatória.
Abstract
Surgical Treatment of Brain Metastases
Brain metastases are common complication of systemic can-cer. They are the most common intracranial tumors and their incidence may be rising up. The authors discuss some epide-miologic characteristics and review the new operative tools for the surgical treatment, their results especially when related to eloquent brain areas.
Key words
Brain Metastases, surgical treatment, awake surgery, intra-operative ultrasound, intraintra-operative monitoring.
Introdução
Na última década, o câncer passou a ser a segunda doença com maior taxa de mortalidade na idade adulta, principalmente com o envelhecimento da população mundial, as novas técnicas diagnósticas e o tratamento adequado com prolongamento da sobrevida dos pacientes. Em 2004, a American Cancer Society estipulou em mais de 1.350.000 casos novos diagnosticados nos Estados Unidos, com aproximadamente 550.000 óbitos decorrentes da doença (quase 1.500 óbitos ao dia). Anual-mente, são diagnosticados mais de 200.000 casos de tumores cerebrais nos Estados Unidos, sendo que mais de 160.000 casos correspondem a tumores metastáticos para o sistema nervoso central (SNC)49,51,54,64,71.
As metástases cerebrais (MC) ocorrem em aproximadamente de 10% a 15% dos pacientes com câncer sistêmico49,64,71, mas tal incidência aumenta de acordo com a patologia ou nas séries de autópsia. Embora qualquer tipo de câncer pode metastizar para o SNC, a incidência de MC varia drasticamente de acordo com a histologia49,71. Os tipos histológicos que mais comumente metas-tatizam para o SNC são adenocarcinoma pulmonar, de mama, melanoma e carcinoma de células renais1,5,8,9,15,19,51,54-56,61,64,71. Pacientes sem história prévia de câncer podem apresentar sintomas devido a metástases cerebrais originárias de doença maligna primária não diagnosticada; essa freqüência varia na literatura de 5% a 50% dos casos de MC, sendo cada vez menor tal número em virtude das melhores técnicas investigatórias. Evolutivamente, a maioria desses casos diagnostica-se como tumores de origem pulmonar, mas em até 25% dos casos não é possível fazer o diagnóstico da origem da MC1,5,15,35,51,71.
Tratamento cirúrgico das metástases cerebrais
Marcos Vinícius Calfat Maldaun1
Paulo Henrique Pires de Aguiar2
Helder José Lessa Zambelli3
Raymond Sawaya4
1 Hospital Santa Paula, Hospital Sírio Libanês, Hospital Estadual Sumaré da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp). 2 Hospital Santa Paula, Hospital Sírio Libanês, divisão de Clínica
Neurocirúrgica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FCMUSP).
3 Hospital Estadual Sumaré da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp).
4 Hospital M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas, EUA.
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Revisão da literatura
A incidência das MC baseada na idade é similar com a encon-trada nos tumores sistêmicos primários. O pico de incidência ocorre entre a quinta e sétima década, mas a idade de risco depende do tipo do câncer49,54,59,64,71.
MC pode desenvolver-se em qualquer compartimento mor-fológico do SNC, mas ocorre principalmente no parênquima, dura-máter ou leptomeninges. Pode ainda ocorrer em mais de um compartimento ou se estender, por exemplo, do parênquima cere-bral para o espaço ventricular ou dural e assim disseminando-se pelo SNC. A maioria das MC ocorre na porção supratentorial (80% a 85%), localizadas nos hemisférios cerebrais, onde os êmbolos tumorais (migração) se alojam, principalmente na junção substância branca e cinzenta, mas podendo alojar-se em qualquer localização do SNC.
O processo se inicia com um êmbolo tumoral que atinge micro-vasos e adere ao endotélio, para então quebrar a barreira hema-toencefálica (BHC) e se desenvolver na matriz extracelular. Tal processo foi chamado por Paget de seed e soil15,41,47,49,71. Uma vez localizada no SNC, ocorre a promoção tumoral, com crescimento de uma lesão, geralmente de contornos bem definidos, mantendo uma interface com estruturas adjacentes e associada com edema perilesional. Esse processo geralmente ocorre por alterações da BHC causada pelo tumor, permitindo a saída de fluidos e proteínas dos vasos para o tecido e sendo chamado de edema vasogênico. A extensão do edema não necessariamente relaciona-se com o tamanho do nódulo tumoral. A quebra da BHC também tem implicações clínicas importantes, principalmente na utilização da quimioterapia. O córtex adjacente à MC apresenta uma astrogliose reacional. Alguns tipos histológicos, como carcinoma de peque-nas células, adenocarcinoma pulmonar, melanoma e carcinoma de cólon, podem eventualmente invadir o parênquima, sendo responsáveis pela recidiva tumoral após ressecção cirúrgica64,70,71. O índice de proliferação (labeling index) costuma ser mais alto que nos gliomas, variando entre 20% e 25%, indicando grande proliferação de células tumorais16,28,56,62,64,71.
A freqüência de multiplicidade ou não varia de acordo com a histologia. Melanoma, seguido de tumores pulmonares e de mama tem a maior tendência a apresentarem MC múltiplas; o tumor com menor tendência de multiplicidade é o carcinoma de células renais.
As manifestações clínicas das MC dependem do número e da localização das lesões. Durante a doença, mais de dois terços das lesões são sintomáticas, mesmo com modernos métodos diagnósticos, como ressonância magnética (RM), as mani-festações neurológicas correspondem como o maior indicativo de MC23,66,64,71. Os sinais e sintomas são bem similares com os apresentados por outros processos expansivos do SNC, causando aumento da pressão intracraniana (HIC) e/ou sinais irritativos focais, de acordo com a proximidade das lesões com áreas elo-qüentes. Os sinais clássicos da HIC são letargia, náusea, vômi-tos, cefaléia e confusão mental; os mais comuns são cefaléia, fraqueza motora e distúrbios mentais e de comportamento. Os
sintomas geralmente têm início de forma gradual e progressiva, podendo ter aparecimento súbito, quando ocorre hemorragia intratumoral. Sangramentos são comuns em MC com origem em tumores de células germinativas e ocorrem em até 80% dos casos de melanoma, diagnosticado por RM, mesmo que sem apresentar alterações clínicas23,54,56,71.
O exame de escolha para o diagnóstico e definição terapêutica é a RM com contraste, que permite definir a presença ou não da MC, número, localização e relação com áreas eloqüentes cere-brais. As imagens em T1W e T2W são importantes na detecção das lesões23,36,56,64,71. Imagens em T1 apresentam lesões geralmente circunscritas com aumento da intensidade do sinal. Geralmente, tendem a ser esferóides, podendo ter halo captante, com região necrótica central e costumam ser localizadas na transição da subs-tância branca com a cinzenta. As imagens em T2, geralmente, apresentam lesão com sinal de menor intensidade e aumento da intensidade do edema perilesional. O uso do contraste – gadolí-neo – torna o exame mais sensível. A coleta de líquor se faz útil para o diagnóstico de metástases meníngeas. O diagnóstico dife-rencial inclui lesões como abscesso cerebral, gliomas malignos ou meningeomas. Em torno de 89% a 93% dos pacientes com história de câncer com lesão única supratentorial apresentam MC, ao passo que apenas 15% de pacientes com lesão única do SNC sem história de câncer apresentam MC23,56,71.
Para adequar a terminologia em relação a metástases cerebrais, analisando a contribuição das variáveis que afetam a sobrevida do paciente com o tratamento aplicado, Gaspar et al.21 subdividiram os pacientes em classes 1, 2 e 3. Os pacientes RPA 1 são aqueles com menos de 65 anos, exclusivamente com metástases cerebrais, com Karnofky (KPS) > 70% e doença primária controlada. Os com RPA classe 3 com KPS < que 70%; os RPA classe 2 todos os outros. Em seu estudo, a sobrevida dos pacientes classificados com RPA 1 e 2 foi significativamente maior que os RPA classe 321,43.
Como opção de tratamento das MC, temos corticoterapia, radioterapia, quimioterapia, cirurgia e mais recentemente ra-diociturgia. A melhor opção deve ser individualizada caso a caso, considerando-se RPA do paciente, natureza histológica, número, tamanho e localização da lesão e suas relações com áreas eloqüentes. Independentemente da modalidade optada, pacientes com RPA 1 e 2 apresentam melhores resultados que os classe 343.
Muito se discute sobre qual a melhor forma de tratamento para MC única. Alguns autores defendem a radiocirurgia como melhor forma terapêutica67,69, outros preferem a cirurgia mais radioterapia6,33,62 e alguns as colocam como modalidades simi-lares3,38,58. A tabela 1 denota os recentes estudos comparativos entre essas modalidades terapêuticas. Não existe ainda estudo randomizado comparando essas formas de tratamento.
Tratamento cirúrgico
Embora a radioterapia, e mais recentemente, a radiocirurgia sejam freqüentemente relacionadas como opções no tratamento das metástases cerebrais, a cirurgia continua sendo um
tratamen-16
MALDAUN MVC, AGUIAR PHP, ZAMBELLI HJL, SAWAYA R – Tratamento cirúrgico das metástases cerebrais J Bras Neurocirurg 17(1), 14-19, 2006
to eficaz. Desde a publicação de Patchell et al.46, o tratamento cirúrgico seguido de radioterapia tem-se mostrado superior com relação à sobrevida e recidiva local, comparativamente com a radioterapia isolada. A partir da década de 1980, com a melhora das técnicas neurocirúrgicas, a mortalidade caiu de 20% em média para valores que variam entre 1% e 3% nas séries mais recentes9,11,18,54,55,70,72. A sobrevida média obtida com a cirurgia nas recentes publicações varia de 10 a 20 meses, de acordo com a histologia49,11,55,70,71,72. Entretanto, muito se discute sobre a melhor opção de tratamento para as lesões relacionadas com as áreas funcionais. Existe a tendência de realização da radiocirurgia para lesões próximas a áreas eloqüentes, mesmo sem detalhamento das complicações, resultados em longo prazo e dependência ao corticóide desses casos pela literatura radiocirúrgica12,20,25,35,48,58. O princípio cirúrgico como modalidade terapêutica visa restabe-lecer status funcional dos pacientes com melhora dos sintomas neurológicos, confirmar diagnóstico duvidoso, promover palia-ção imediata e estender a durapalia-ção do controle no SNC da doença, respeitando os preceitos de “acessibilidade” e “ressecabilidade”. Além disso, torna-se óbvio que a cirurgia promove remoção da doença no SNC, sendo importante como tratamento imediato paliativo do ponto de vista oncológico e permitindo realização de outras formas de tratamento para doença primária. Dentro desse contexto, a cirurgia deve ratificar-se como modalidade eficaz e segura ao paciente. Segundo a literatura, a recorrên-cia local ocorre entre 5% e 15% dos casos5,9,11,18,46,50,55,56,70-72. Os pacientes classificados com RPA classe 1 e 2 têm resultados melhores, mesmo para mais de uma lesão metastática. Bindal et al. mostraram que a cirurgia tem papel importante mesmo em casos de mais uma lesão do SNC7, os autores evidenciaram que a remoção de todas as lesões (quando possível) prolonga a sobrevida, tem menor recorrência e não tem piora neurológica adicional. Como já foi dito, modernas técnicas neurocirúrgicas e os cuidados perioperatórios otimizam os resultados da ressecção e minimizam a morbimortalidade dessa modalidade terapêutica, mesmo para lesões em ou próximas a áreas eloqüentes. Sawaya et al.55 subdividiram os tumores cerebrais em grau I (localizados em áreas não eloqüentes), grau II (próximo a áreas eloqüentes) e grau III (para aqueles em áreas eloqüentes). Em sua série com 194 lesões tratadas, obteviveram complicações neurológicas para lesões grau I, II e III em 1%, 10% e 7%, respectivamente. Outras séries recentes mostram morbidade de 5% em média, mas não detalhando relações das lesões com as áreas funcio-nais5,9,11,18,46,50,70,72. Bindal et al.8 mostraram que a reoperação
para metástases recorrentes também prolonga a sobrevida dos pacientes e melhora a qualidade de vida.
A melhor compreensão da anatomia cirúrgica e localização precisa por RM pré-operatória ou por neuronavegação, a locali-zação intra-operatória guiada por ultra-som, o mapeamento cortical elétrico das áreas motoras e sensitivas ou da área da fala com o paciente acordado reduziram drasticamente a mor-bimortalidade cirúrgica.
O ultra-som intra-operatório permite localizar lesões não superficiais, suas relações com sulcos e giros e controle pós-ressecção de doença residual (Figura 1). Hammoud et al.24 estudaram prospectivamente 70 casos de pacientes com tumores cerebrais, utilizando ultra-som intra-operatório e ratificaram que seu uso permite localizar as bordas e a profundidade da lesão, e suas relações com sulcos, giros superficiais, ventrículo, foice e corpo caloso. Além disso, permite com precisão determinar a extensão da ressecção, bem como confirmar eventuais san-gramentos após o fechamento dural. O ultra-som intra-operatório é de rápido e fácil acesso ao cirurgião, bem como não representa significativos gastos ao procedimento.
O neuronavegador tem sido aplicado a todas as craniotomias oncológicas em muitos centros americanos e recentemente vem ganhando espaço no Brasil. Sua tecnologia utiliza pontos refe-renciais ou fiduciais, montando a imagem da RM ao paciente posicionado. Com o “probe” pode-se otimizar a craniotomia, lo-calizar margens tumorais e principalmente posicionar o cirurgião durante a ressecção, principalmente na profundidade. Seu uso deve ser somado ao ultra-som e não substituí-lo, principalmente lembrando que a anatomia cortical cirúrgica muda durante o posicionamento ou ressecção, devido à melhora do edema ou após incisões corticais71.
O mapeamento cortical com potencial evocado permite a exa-ta localização da área motora, motora suplemenexa-tar e sensitiva, permitindo a ressecção da lesão com segurança, com preser-vação de tais áreas anatômicas (Figura 2). Lembramos que o crescimento tumoral e o edema decorrente da presença da lesão podem modificar a anatomia. Uma vez encontrada a inversão de onda, correspondendo ao sulco central, localiza-se o giro motor e sensitivo, tornando-se mais fácil elaborar uma estratégia cirúrgica mais segura para lesões próximas a áreas eloqüentes. Além disso, durante a ressecção da lesão, demonstra eventuais alterações no padrão da curva com possível alteração funcional, necessitando ao cirurgião atentar para o posicionamento adequada da espátula ou coagulação inapropriada de pequenos vasos10,18,44,65.
TABELA 1.
Estudos comparativos entre cirurgia e radiocirurgia. Modalidade tratamento Cirurgia melhor que
radiocirugia Radiocirurgia melhor que cirurgia Cirurgia e radiocirurgia como modalidades similares Autores, ano publicação Bindal, 1996
Lovo, 2005 Shinoura, 2002
Tsao, 2005
Wellis, 2002 Aucher, 1996Mehta, 1997 Schoggl, 2000
