1. Graduandas do 8º semestre do curso de biomedicina – UniToledo.
2. Farmacêutica bioquímica, doutora em Ciências Biomédicas e Docente – UniToledo.
Trabalho de conclusão de curso apresentado como requisito para aprovação no curso de Biomedicina no centro Universitário Toledo, sob a orientação da ProfaDrª Rita de Cássia Valente Ferreira. Araçatuba 2019.
ANÁLISE DOS BIOMARCADORES PARA DIAGNÓSTICO E
TRATAMENTO PRECOCE DA DOENÇA DE ALZHEIMER
BIOMARKERS ANALYSIS FOR DIAGNOSIS AND EARLY
TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
Gabriele Gomes Abrile1
Mariana Teixeira dos Santos1
Rita de Cássia Valente Ferreira2
RESUMO
A Doença de Alzheimer é uma patologia neurodegenerativa frequentemente associada à idade que apresenta como sintoma inicial a perda progressiva da memória recente e com o avanço dos sintomas o indivíduo apresentará dificuldades de cognição, de linguagem, alterações de comportamento, apresentando um perfil agressivo e na maioria dos casos alucinações. O objetivo deste trabalho foi apresentar uma breve revisão sobre a doença, buscando associar as proteínas Tau e β-amilóide com os sintomas clínicos apresentados pelo doente. No entanto, a identificação dessas proteínas é realizada através de um método invasivo por ser pesquisado através do liquido cefalorraquidiano. Sendo assim, é fundamental que os marcadores da doença sejam mais bem reconhecidos e estudados para que possam ser aprimorados os métodos de diagnóstico precoce dessa debilitante doença.
Palavras-chave: Proteína Tau; Alzheimer; Demência; Proteína Beta Amilóide; Tau fosforilada. ABSTRACT
Alzheimer's disease is a neurodegenerative pathology often associated with age. The disease presents as initial symptom the progressive loss of recent memory and with the advancement of symptoms the individual will present difficulties of cognition, language, behavioral changes, presenting an aggressive profile and in most cases hallucinations. The aim of this paper was to present a brief review about the disease, seeking to associate Tau and beta amyloid proteins with the clinical symptoms presented by the patient. However, the identification of these proteins is an invasive method because it is researched through cerebrospinal fluid. Therefore, it is essential that disease markers are recognized and studied for the improvement of early diagnosis methods.
Key-works: ProteinTau; Alzheimer; Insanity; Amyloid beta protein; Phosphorylated Tau.
1. INTRODUÇÃO
Há um consenso de que o Brasil e outros países tem observado o aumento da população idosa e esses dados demográficos colocaram os governos e comunidade em geral em alerta, pois a alteração da pirâmide etária em um país pode gerar impactos e consequências diretas no sistema de saúde pública, previdência social e até mesmo no cotidiano das famílias que compartilham da experiência de cuidar de algum familiar de idade já avançada (OLIVERA, 2010).
Entre as consequências da alteração da pirâmide demográfica mundial é o aumento na incidência de demências e dentre elas a Doença de Alzheimer (DA). O idoso acometido pela doença apresenta além dos sintomas característicos de sua idade, alterações da linguagem, memória, capacidade de julgamento e esses sintomas surgem de forma precoce e com grau de intensidade maior do que em pessoas da mesma faixa etária que não estão acometidas pela doença (OLIVEIRA, 2010).
A doença de Alzheimer recebeu esse nome por ter sido descrita em 1906 por Alois Alzheimer que relatou o caso de uma mulher de 50 anos, aparentemente saudável, mas que apresentava perda de memória, confusão mental, distúrbios de linguagem, entre outros sintomas característicos da DA. Auguste Deter, mulher estudada no caso, faleceu 5 anos após o início dos sintomas e Alzheimer, descreveu no relatório do exame anátomo patológico do tecido cerebral a presença de placas e emaranhados neurofibrilares, caracterizando por fim, doença de Alzheimer (CLEMENTE; PINTO, 2017).
A DA é caracterizada pela perda de conexões sinápticas e também pela morte dos neurônios nas regiões do cérebro que são responsáveis pelas funções cognitivas, como córtex cerebral, entorrinal, hipocampo, estriado ventral (SERENIKI; VITAL, 2008). As Análises histopatológicas do parênquima cerebral dos portadores indicaram depósitos fibrilares da proteína β-amilóide que se localizam nas paredes dos vasos sanguíneos e estão associados a diferentes tipos de placas senis. Nota-se também o acumulo de filamentos da proteína Tau e a formação de emaranhados neurofibrilares, que levam a perda do neurônio, da resposta sináptica, ativação da glia e induzem a inflamação (SERENIKI; VITAL, 2008).
Segundo a Associação Brasileira de Alzheimer - ABRAZ (2013), o diagnóstico da Doença de Alzheimer ainda é clínico, mas a constatação de biomarcadores pode ser muito útil quando em associação com os sintomas relacionados à perda de memória e função cognitiva, permitindo assim um diagnóstico mais confiável. Dentre os biomarcadores disponíveis para
investigação clínica da DA podemos considerar a proteína β-amilóide, que se acumula nas placas senis como uma das características patológica da doença. A proteína β-amilóide é normalmente produzida no cérebro e até em pequenas quantidades ela é capaz de manter o funcionamento dos neurônios.
Na doença de Alzheimer a proteína β-amilóide têm sua produção aumentada, levando ao acúmulo das moléculas como oligômeros. Esse acúmulo gera uma alteração nas respostas sinápticas, sendo naturalmente eliminada pelo líquor. Observa-se, no entanto, que na DA ela apresenta queda na sua eliminação e se acumula no cérebro. Posteriormente, a proteína Tau é fosforilada e eliminada no líquor. Sendo assim, observa-se que a proteína β-amilóide que deveria estar em maior quantidade no líquor apresenta-se com concentrações reduzidas na DA, além da redução da proteína β-amilóide nota-se também o aumento da concentração da proteína Tau fosforilada (ABRAZ, 2013).
Até o momento não existe cura para a doença de Alzheimer, mas a descoberta de novos biomarcadores possibilitará e facilitará a produção de diagnóstico precoce melhorando a qualidade de vida desses indivíduos nas fases progressivas da doença.
2. OBJETIVO GERAL
Descrever a Doença de Alzheimer e analisar a importância dos marcadores da doença para a realização do diagnóstico precoce que poderá proporcionar a melhoria da qualidade vida do doente e dos familiares cuidadores.
3. OBJETIVOS ESPECIFICOS
Breve introdução sobre doença de Alzheimer.
Conhecer os tipos de biomarcadores proteínas Tau fosforilada, β-amiloide relacionadas ao possível diagnóstico precoce da DA.
Relacionar as juntamente com os sintomas clínicos para diagnóstico da doença de Alzheimer
4. METODOLOGIA E DELIMITAÇÃO DO TEMA
Este trabalho foi desenvolvido a partir de revisão bibliográfica básica realizada através de um estudo descritivo qualitativo sobre diagnóstico da doença de Alzheimer. Esse artigo apresentará informações obtidas através consultas a artigos científicos, através de busca com os descritores: Proteína Tau; Alzheimer; Demência; Proteína β-amilóide; Tau fosforilada e seus equivalentes em inglês.
A busca será realizada nas seguintes bases de dados: ScieELo, PubMEd, selecionados entre 1997 a 2019 em português, inglês e espanhol. Como critério de inclusão a pesquisa delimitou-se em obter informações sobre biomarcadores da doença de Alzheimer, buscando entender e associar a dosagem da proteína Tau fosforilada e proteína β-amilóide juntamente com os sinais clínicos apresentados pelo indivíduo em sua fase de envelhecimento, que muitas vezes são sutis.
5. DESENVOLVIMENTO 1. Epidemiologia da doença
1.1 Mudança demográfica mundial – envelhecimento
Wong e Carvalho (2006) projetaram o crescimento da população idosa brasileira e é possível observar na figura 1 que existe uma tendência para a inversão da pirâmide e a base (população mais jovem) tem diminuído a cada década. Esse fato traz luz a uma problemática que são o aumento da ocorrência de DCNT e também de mais casos de demências senis ou relacionadas a patologias como no caso da Doença de Alzheimer.
Entre 40 e 60 anos de idade, a população brasileira apresentou um declínio bastante significativo na mortalidade, com um número de fecundidade relativamente constante. Após a metade da década de 60, houve uma rápida e sustentada diminuição de fecundidade que desencadeou uma série de mudanças na distribuição etária (WONG; CARVALHO, 2006).
O envelhecimento, a urbanização, mudanças econômicas, sociais e a globalização influenciaram no estilo de vida, trabalho e alimentação dos brasileiros, com isso observa-se o aumento da prevalência da obesidade e do sedentarismo, sendo esses fatores considerados de risco para o desenvolvimento de doenças crônicas não transmissíveis (DCNT). No ano de 2011 nas capitais brasileiras aproximadamente metade dos adultos maiores de 18 anos apresentaram sobrepeso e referiram ao uso abusivo de bebidas alcoólicas. Em 2010 as DCNT responderam por altas porcentagens de óbitos por doenças como diabetes, câncer e doenças cardiovasculares (DUARTE; BARRETO, 2012).
Figura 1 – Projeção do envelhecimento da população brasileira 1950-2050. Fonte Wong e Carvalho, 2006. (Adaptado).
1.2 Doenças crônico degenerativas
As mudanças que vieram após a criação das vacinas, trouxeram grandes alterações no padrão epidemiológico mundial. Doenças infecciosas possíveis de serem prevenidas com vacina foram controladas e isso afetou diretamente o padrão demográfico por aumentar a longevidade populacional. A transição epidemiológica pode ser observada na figura 2 onde se nota a queda da mortalidade por doenças infectocontagiosas e parasitárias e o aumento da mortalidade pelas doenças crônico-degenerativas, principalmente relacionadas ao aparelho circulatório (MALTA et al., 2006).
Figura 2 – Mortalidade proporcional entre doenças infecto-contagiosas e doenças crônico degenerativas (MALTA, et al., 2006). Adaptado
A doença de Alzheimer (DA) é considerada uma doença crônico-degenerativa e foi descrita pelo psiquiatra e neuropatologista alemão Alois Alzheimer em 1906. Alois publicou o caso de uma mulher chamada Auguste Deter que era aparentemente saudável, mas com 50 anos apresentou sintomas de perda progressiva de memória, distúrbio de linguagem e confusão mental. Veio a falecer 5 anos após o aparecimentos dos sintomas que se tornaram cada vez mais intensos (CLEMENTE; PINTO,2017).
Durante a necropsia e as análises histopatológicas do cérebro da paciente, Alois detectou lesões que nunca havia visto. Identificou que se tratava de alterações nos neurônios que apareciam atrofiados em vários lugares do cérebro. Além disso, notou que haviam fibras retorcidas e enroscadas umas às outras e várias placas estranhas de seu conhecimento (SILVA, 1997).
Essa patologia ficou conhecida então como Doença de Alzheimer e que hoje corresponde a de 60% das demências, se tornando a mais prevalente no mundo todo. Estima-se que 35,6 milhões de pessoas convivam com a doença e que esse número dobre a cada 20 anos. Estudo realizado no Centro de Atenção à Saúde do Idoso do Hospital Universitário Walter Cantídio (HUWC), na cidade de Fortaleza, indicou que dentre as demências diagnosticadas, a Doença de Alzheimer ocupa o primeiro lugar com 64,5% dos casos (figura 3) (BARREIRA, RUIZ, 2014)
.
Figura 3 – Demências diagnosticadas no Hospital Walter Cantídio – Fortaleza (BARREIRA, RUIZ, 2014) adaptado.
A doença de Alzheimer é a principal causa de dependência funcional e uma das maiores causas da mortalidade entre a população idosa e está associada a vários fatores de risco, como
doenças cardiovasculares, diabetes e obesidade. Outros fatores podem ser responsáveis pelo aumento da incidência da doença como, por exemplo, idade, depressão e alterações genéticas (TEIXEIRA et al., 2015).
2. A Doença de Alzheimer 2.1 Fisiopatologia da doença
Na figura 4 nota-se que o córtex encolhe e danifica a área dos pensamentos, planos e lembranças. O encolhimento do hipocampo danifica a formação de novas lembranças, e os ventrículos, que são os espaços preenchidos por fluidos, ficam maiores durante a evolução da doença (ALZHEIMER'S ASSOCIATION, 2008).
Figura 4. Corte transversal do cérebro para comparar a perda de células na doença. Fonte: ALZHEIMER'S ASSOCIATION, 2008. Adaptado
Sob o ponto de vista histopatológico, na doença do Alzheimer observa-se a perda sináptica e a morte neuronal progressiva e irreversível, com maior acometimento nas regiões cerebrais sendo destacado córtex cerebral, estriado ventral, cortéx entorrinal e o hipotalo, os mesmo são responsáveis pelas funções cognitivas do homem. Observa-se que com o avanço da doença o cérebro diminui em tamanho o que afeta suas funções. (PARDI et al., 2017).
2.2 Sintomas e fases
Segundo dados do Ministério da Saúde (2017), o sintoma mais característico é a perda de memória recente e ao longo da progressão da doença são notados sintomas mais graves, como perda de memória de fatos mais antigos, problemas na linguagem, dificuldade para se
orientar no tempo e no espaço, dificuldade de encontrar caminhos que eram percorridos com frequência e facilidade, dificuldade de expressão de sentimentos e ideias.
Em geral, os sintomas da DA apresentam acometimento tardio, iniciando em média aos 60 anos de idade e de forma esporádica, sendo geralmente confundidos com sintomas de velhice. Já na DA de acometimento precoce, os sintomas tem início ao redor de 40 anos de idade e mostram tendência à hereditariedade (SMITH, 1999).
A Doença de Alzheimer evolui de forma lenta e progressiva e até o momento ainda não há nada que impeça o seu avanço. A partir do momento em que a pessoa é diagnosticada com a DA, a sobrevida oscila entre 8 e 10 anos e o quadro clínico costuma ser dividido em quatro estágios (BRASIL. MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2017).
No primeiro estágio surgem os primeiros sintomas e que são muitas vezes confundidos com stress ou até mesmo envelhecimento natural. Nessa fase ocorrem perdas de memória recente, redução da concentração e a instabilidade no pensamento. Já no segundo estágio os sintomas apresentados no primeiro estágio se agravam e o paciente apresenta também dificuldades de linguagem e coordenação motora (ELÓI, 2012; BRASIL. MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2017).
No terceiro estágio da doença pode ser considerada como um quadro de demência grave, nessa fase é onde ocorrem perdas graves da memória, o paciente já não reconhece rostos e objetos familiares, começa a perder a capacidade motora, dificuldades ao engolir e apresenta incontinência urinária e fecal. O quarto estágio da doença, conhecido também como a fase terminal, o indivíduo vive praticamente o tempo todo em um leito, reduz-se as palavras e utiliza mais frases curtas, perdendo a fala, agressividade extrema pode estar presente também nessa fase (FERNANDES; ANDRADE, 2017).
2.3 Testes e diagnósticos
Ainda não foram descobertos tratamentos ou medicamentos eficazes para prevenir, reverter ou interromper a DA, mas as pesquisas avançam com várias abordagens interdisciplinares combinando bioquímica, biologia molecular e celular e modelagem transgênica para que sejam elucidados os mecanismos moleculares envolvidos com o desenvolvimento da doença (HUANG; MUCKE, 2012).
O diagnóstico clínico é realizado através de exclusão e, o que se deve avaliar primeiramente é o quadro de depressão e exames laboratoriais, observando mais atentamente os níveis séricos de vitamina B12 e a função da tireoide. O paciente que apresentar problemas
de memória será avaliado de acordo com a identificação das capacidades cognitivas específicas, que está descrito nos critérios do National Institute of Neurologic Communicative Disordersand Stroke and the Alzheimer Diseaseand Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA).
São utilizados alguns exames complementares menos invasivos para diagnóstico da doença de Alzheimer, por exemplo, a tomografia computadorizada (TC) e a ressonância magnética (RM) do encéfalo na avaliação inicial dos pacientes que apresentem sintomas. A TC é utilizada para afastar causas secundárias e reversíveis de demência, como por exemplo, os tumores e hidrocefalia. A RM por possuir a capacidade superior de detalhamentos na detecção de alterações é a melhor escolha de diagnóstico, exceto quando o indivíduo possuir alguma contraindicação para a realização do mesmo (CARAMELLI et al., 2011).
Um dos testes realizados para diagnóstico da Doença de Alzheimer são os mini mentais que se baseiam em um conjunto de questões geralmente agrupadas em 7 categorias, cada uma com função de avaliar as funções cognitivas específicas. Essas questões são classificadas em pontos e são relacionadas à orientação e espaço; um registro de 3 palavras que após um tempo deverá ser repetidas, atenção e cálculos simples, linguagem e capacidade construtiva visual. Os pontos podem variar de 0 a 30, sendo 0 para um comprometimento de grande intensidade e 30 correspondendo a melhor capacidade cognitiva (ALMEIDA, 1998).
A depressão é comum em pacientes que possuem demência e deve ser monitorada. Além disso, a deficiência de vitamina B12 é mais comum em idosos, sendo assim a sua dosagem deve ser incluída na rotina de exames laboratoriais para a avaliação do quadro. A análise e detecção do hipotireoidismo deve ser também rastreado e o exame de imagem cerebral – tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) - é útil para excluir lesões estruturais que podem contribuir para demência, como infarto cerebral, neoplasia e coleções de liquido extra-cerebral. Os critérios indicados pelas diretrizes ainda incluem história completa, avaliação clínica, rastreio cognitivo como exemplo o mini exame do estado mental, exames laboratoriais sendo eles: hemograma completo, sódio e potássio, glicemia, creatinina, ureia, AST/ALT, teste de sífilis imagem do cérebro sem contraste (BRASIL. PORTARIA SAS/MS Nº 1.298, 2013).
Segundo a Portaria SAS/MS Nº 1.298, 21 de novembro de 2013, até o momento o diagnóstico definitivo de DA só é realizado por necropsia (ou biópsia) com marcações do número apropriado de placas em regiões específicas de detecção no cérebro, com presença de história clínica relativa com demência.
2.4 Biomarcadores para diagnóstico precoce
Os biomarcadores presentes no LCR (Líquido cefalorraquidiano) podem identificar estágios precoces da DA, até mesmo antes do desenvolvimento de demência, pois a análise combinada desses indicadores permite fazer um diagnóstico diferencial entre a DA e outras demências. A Tau total é considerada um marcador não específico para lesões neuronais associadas com uma variedade de processos biológicos, mas em pacientes com DA ela é detectada com concentrações três vezes maior do que em pessoas sem a doença (SOUZA et al., 2014).
A maior precisão no diagnóstico diferencial entre os doentes com DA é obtida através da combinação entre análises de dois ou mais marcadores. A associação da proteína β-amilóide com a Tau ou com a Tau fosforilada, melhora a sensibilidade e a especificidade no diagnóstico precoce da doença quando comparada a qualquer um dos marcadores analisados isoladamente (SOUZA et al., 2014).
A hipótese da cascata β-amilóide foi descrita pela primeira vez no início dos anos 90 e afirma que o acúmulo de peptídeos β-amilóides em neurônios e placas senis no cérebro, devido ao aumento da produção ou à diminuição da depuração, é a principal característica patogenética da DA. O acúmulo de β-amilóide desencadeia então várias reações neurotóxicas e eventos como disfunção mitocondrial que induz ao aumento do estresse oxidativo, resposta neuroinflamatória anormal, diminuição do suporte neurotrófico, diminuição da neuroplasticidade e neurogênese, hiperfosforilação da TAU, apoptose e interrupção da homeostase do cálcio. Esses eventos ocorrem em um loop de feedback positivo, amplificando a neurotoxicidade das proteínas β-amilóide e levando a morte neuronal (PAULA et al., 2009).
As placas senis têm como seu principal constituinte a deposição de substância amiloide no seu espaço extracelular e a degeneração neurofibrilar ocorre por meio da agregação da proteína Tau. Esse acúmulo das placas senis geralmente acontece no início da Doença de Alzheimer, enquanto que os emaranhados neurofibrilares, a perda neuronal e a perda sináptica ocorrem com o avanço da doença (CAVALCANTI; ENGELHARDT, 2012).
As placas são formadas por segmentos da proteína β-amilóide, que é obtida a partir da proteína Tau, encontrada nas membranas gordurosas e nos envoltório das células nervosas. As formas mais nocivas da β-amilóide são os pequenos pedaços, mais do que a placa em si. Quando ocorre a formação dessas placas o bloqueio da sinalização entre as células na sinapses é
produzido e poderá levar a ativação das células do sistema imunológico causando inflamações e destruição das células deficientes (ALZHEIMER’S ASSOCIATION, 2008).
De acordo com a Associação Brasileira de Alzheimer a proteína β-amilóide se acumula nas placas senis, um dos marcos patológicos da doença, e essa proteína é produzida no cérebro em quantidades reduzidas, pois são necessárias para manter os neurônios viáveis e em funcionamento. No entanto nos casos de DA ocorre o aumento da produção e esses peptídeos se acumulam como oligômeros que induzem a alterações nas sinapses, ocasionando a perda funcional de neurônios e iniciando o aparecimento os sintomas da doença.
A proteína TAU é uma proteína associada a microtúbulos encontrado na maioria dos tecidos e que é altamente expressa no sistema nervoso central e periférico. É um importante componente do citoesqueleto neuronal, dada a sua capacidade interagir com α- e β-globulina para estabilizar os microtúbulos. Nos neurônios, os microtúbulos são essenciais para a manutenção da estrutura neuronal, axonal transporte e plasticidade sináptica (PAULA et al., 2009).
Os biomarcadores pesquisados em pacientes assintomáticos levantaram a evidência de que alguns processos fisiopatológicos presentes em pacientes já diagnosticados com a DA. A identificação dos biomarcadores β-amilóide e a proteína Tau, observados através da sua diminuição de concentração no LCR ou deposição do peptídeo em tecidos do cérebro, associados com neuroimagem molecular obtidas através de tomografia indicaram que eles podem ser detectados até 10 anos antes de o indivíduo apresentar os sintomas da doença, sendo esse um fator muito importante para o início precoce do tratamento. As alterações em marcadores amilóide aumenta a probabilidade de certeza diagnóstica, no entanto o uso ainda é limitado, devido à falta de padronização entre laboratórios e seu uso ainda limitado para fins de pesquisa (FROTA et al., 2011).
No líquor as proteínas β-amilóide, Tau total e Tau fosforilada são quantificadas e nota-se a diminuição da proteína β- amilóide, principal componente das placas neuríticas, e um aumento das proteínas Tau total e Tau fosforilada, devido à degeneração neuronal. Esses resultados devem ser avaliados em conjunto, pois um perfil de resultados como esse, permite um diagnóstico diferencial entre a Doença de Alzheimer e as outras demências (BRITO, 2014).
3. CONSIDERAÇÕES FINAIS
A doença de Alzheimer é uma doença neurodegenerativa progressiva complexa, manifesta-se pela deterioração das atividades cognitiva e da memória, comprometendo
progressivamente atividades básicas realizadas no cotidiano dos acometidos, apresenta como características sintomas neuropsiquiátricos e de alterações comportamentais. Algumas hipóteses atuais e que é a dosagem das proteínas Beta amilóide e a proteína Tau, e associadas com as evidências clínicas possam diagnosticar a doença de Alzheimer. Uma vez que o diagnóstico seja realizado nos estágios iniciais da doença o tratamento conservador poderá ser iniciado o que aumentaria consideravelmente a qualidade de vida dos acometidos.
A doença e Alzheimer é um assunto de grande abrangência, então é provável que nenhuma hipótese única seja capaz de explicar todos os aspectos relacionados ao processo da doença ou então diferenciar a patologia de outras demências, mas a pesquisa de novos marcadores se faz essencial para que os pacientes possam ter melhor qualidade e expectativa de vida e os seus familiares possam se programar quanto ao acompanhamento dos seus doentes.
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