Copyright UVA 2020 Nenhuma parte desta publicação pode ser reproduzida por qualquer meio sem a prévia autorização desta instituição.

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Texto de acordo com as normas do Novo Acordo Ortográfico da Língua Portuguesa.

aUtoria do conteúdo

Mila Muraro de Almeida

reVisão

Maria Lucia Daflon Janaina Vieira Lydianna Lima Projeto Gráfico UVA diaGramação UVA

sUmário

apresentação

autor

6

7

Leis de mendel: princípios gerais, casos especiais e

restrições

25

• Leis de Mendel

• Casos especiais e restrições

• Herança ligada ao sexo Unidade 2

8

• Introdução à Genética e Citogenética: principais conceitos

• Ciclo e divisão celular: interfase, mitose e meiose

• Anomalias cromossômicas

bases celulares e moleculares de hereditariedade e

anomalias cromossômicas

sUmário

conceitos complementares em Genética

₅₄

• Ligação gênica (linkage)

• Mutações

• Genética de câncer

Unidade 4

40

• Análise de heredogramas

• Probabilidade condicional na resolução de heredogramas

Heredogramas

Por que estudar genética? A resposta é quase tão direta quanto a pergunta: sem essa ciência, as bases moleculares da vida, da transmissão das características entre as gera-ções de organismos vivos, a compreensão dos padrões de hereditariedade de algumas condições ou síndromes, assim como o avanço das técnicas de diagnóstico e tratamen-to, por exemplo, seriam impossíveis. Está clara sua influência em nosso cotidiano, na so-ciedade, no exercício das profissões de saúde, no estudo da biologia como um todo e nos mais diversos ramos da ciência, desde o estudo sobre as mudanças nas formas como os seres vivos são categorizados, passando pelas formas de prevenção e tratamento do câncer, até sua ramificando em campos científicos cada vez mais extensos, como a epidemiologia, a produção animal e a agricultura, o desenvolvimento de medicamentos e vacinas e a personalização de terapêuticas.

Ainda que ela seja entendida como um braço recente da biologia, há muito tempo o ser humano busca compreender e explicar padrões de hereditariedade que determinam a cor dos olhos de seus filhos ao longo das gerações familiares. Ou daqueles que estão por trás da seleção artificial em lavouras, em busca de vegetais com as melhores propriedades. Ou, ainda, dos que colaboram na busca incessante pela decodificação de fatores que de-terminam processos de doenças e envelhecimento a fim de conseguir talvez dominá-los. Na atuação profissional, a aplicação da Genética será de extrema relevância, permitindo o avanço na compreensão de novos métodos de diagnóstico e tratamento de doenças como o câncer e algumas desordens genéticas, no desenvolvimento de ensaios auxiliares na de-tecção e identificação de agentes patogênicos e genes defeituosos, no entendimento dos padrões de transmissão de condições raras hereditárias e seu manejo e na produção de cosméticos, polímeros, combustíveis e medicamentos com tecnologia suplantada pela engenharia genética. Diante do cenário que se desdobra será possível acompanhar a ve-locidade da expansão dessa ciência, com aprimoramento do conhecimento de suas leis e conceitos fundamentais, ao considerar-se de forma crítica e concisa a hereditariedade, analisando os problemas correlatos de modo a encontrar as devidas soluções.

miLa mUraro de aLmeida

Bióloga. Doutoranda e mestre em Microbiologia Médica Humana, especialista em Análi-ses Clínicas. Atuação em laboratórios clínicos e de pesquisa, nas áreas de Bacteriologia, Genética e Biologia Molecular, Imunologia, Parasitologia, Virologia e Saúde Pública.

Bases celulares e moleculares

de hereditariedade e anomalias

cromossômicas

Apesar da incrível diversidade de formas de vida existentes na Terra, a estrutura básica do material genético dos seres vivos é a mesma. Quase todos os tipos de ambiente, por mais inóspitos que possam parecer, apresentam formas de vida que usam a codifica-ção das informações genéticas contidas em seus genomas, armazenadas na estrutura química de ácidos nucleicos (DNA e RNA), a fim de produzir proteínas a partir de sua decodificação, de modo a alcançar seu objetivo principal: manter as funções celulares e orgânicas ativas.

introdUção

A partir do estudo desta unidade você será capaz de:

• Compreender teoricamente a estrutura do material genético e os processos que levam à expressão do gene.

• Identificar as principais anomalias cromossômicas.

introdução à Genética e citogenética:

principais conceitos

É possível que você já tenha ouvido falar de Genética nas aulas de Biologia, como uma ciência dedicada a facilitar sua compreensão sobre os conceitos de hereditariedade, a expressão dos genes como fatores responsáveis por armazenar a informação transmi-tida, bem como sobre as estruturas em que essa informação está contida. Esse conhe-cimento básico adquirido anteriormente é de grande importância para que você possa começar a formar bases conceituais sólidas nesse momento. A hereditariedade vem sendo objeto de observação há alguns séculos, e muito provavelmente teve grande des-taque no período em que deixamos a vida nômade e o hábito de caçadores, passando a fixar residência em locais mais favoráveis ao plantio e à domesticação de animais para nos tornarmos agricultores exímios.

Antes de você começar a acessar os conceitos fundamentais em genética, vale a pena relembrar quais são os tipos de células que formam a base da vida dos organismos vi-vos. Esses seres celulares dividem-se em dois grupos, de acordo com a presença ou a ausência de envoltório nuclear (revestimento do material genético principal, o DNA, res-ponsável pela transmissão das características hereditárias), e com presença ou ausência de microestruturas internas formadas por endomembranas, como mitocôndrias, retículo sarcoplasmático e lisossomos — as chamadas organelas. Se você estiver se pergun-tando quando de fato a genética se estabeleceu como ciência, a citação a seguir pode perfeitamente contextualizá-la em seu enunciado:

Em 1676, Nehemiah Grew (1641 1712) relatou que algumas plantas se reproduzem sexualmente ao usar o pólen das células sexuais masculi-nas. Com esta informação, vários botânicos começaram a fazer expe-rimentos cruzando plantas e criando híbridos, incluindo Gregor Mendel (1822–1884), que descobriu os princípios básicos da hereditariedade. (PIERCE, 2016)

A seguir serão apresentados os principais conceitos sobre genética e hereditariedade para que você possa se aprofundar, mais adiante, nos temas que virão.

Procariotos ou organismos procarióticos

Seres vivos unicelulares, cujas células são constituídas apenas por membrana externa e área fluida interna (meio intracelular), denominada citoplasma, onde ocorrem as reações metabó-licas principais e onde se armazena o material genético sem nenhum envoltório membranoso e os ribossomos, estruturas associadas à leitura da informação genética e à produção de proteínas. São bem representados pelas bactérias.

Eucariotos ou organismos eucarióticos

Seres vivos unicelulares ou pluricelulares, com membrana celu-lar externa e citoplasma fluido, onde estão incluídos organelas e sistemas de endomembranas, interconectando todas as es-truturas intracelulares, e um envoltório nuclear, onde se encon-tra a estrutura do DNA, tornando-a quase isolada no núcleo e promovendo a proteção aos genes, diminuindo as chances de alterações genéticas e consequências que poderiam ser dano-sas. Esse tipo celular pode ser observado em todos os outros organismos existentes no planeta, a exemplo de plantas, algas, fungos, protozoários e animais em geral.

Gene

Conceito ainda muito discutido, que pode variar dependendo do contexto biológico. É entendido como a unidade fundamen-tal  da  hereditariedade, ou seja, como a unidade  de  informa-ções (contidas no DNA) que codifica características genéticas (PIERCE, 2016).

Genótipo

Conjunto de genes de um determinado organismo vivo. Os ge-nes são a forma pela qual armazenamos, transmitimos e her-damos as características que expressamos ao longo da vida intrauterina e após o nascimento. Os genes determinam a ex-pressão das características. O genótipo de um indivíduo albino, cujas informações estão armazenadas nos genes oca2, não pode ser alterado a ponto de reverter essa condição.

Fenótipo

Conjunto de características expressas pelo indivíduo, determi-nado por seu genótipo, que, no entanto, pode sofrer influência do ambiente em que ele vive. O fenótipo pode ser alterado ou mimetizado, como no caso de indivíduos que nascem com os genes para cor de cabelos castanhos e utilizam colorações artificiais para torná-los vermelhos, amarelos ou azuis. Com a interrupção do uso do produto tonalizante, a cor castanha, determinada geneticamente, decorrente da melanina expres-sa nos melanócitos dos folículos capilares, voltará a aparecer. A alteração não será passada às gerações seguintes. Fatores externos, como ambiente, radiação, alimentação, tabagismo, procedimentos estéticos etc., podem alterar o fenótipo, mas nunca o genótipo.

Ácidos nucleicos

Existem dois tipos de moléculas nas quais reside a informação genética. Porém, apenas uma delas é capaz de armazená-la e torná-la passível de ser transmitida a gerações futuras: o DNA (deoxyribonucleic acid/ ácido desoxirribonucleico). O segundo tipo de ácido nucleico, com funções secundárias e agregadas, é o RNA (ribonucleic acid/ ácido ribonucleico), muito mais par-ticipativo no transporte da informação genética de dentro do núcleo em direção ao citoplasma e na sua tradução em proteí-nas que darão os comandos das reações dentro da célula. Es-sas moléculas são polímeros (cadeias longas) de unidades re-petidas, denominadas nucleotídeos, compostos de um açúcar (ribose ou desoxirribose), um fosfato (P) e uma base nitroge-nada (adenina/A, guanina/G, citosina/C, timina/T – exclusivas do DNA e uracila/U – exclusiva do RNA). Os vírus, organismos acelulares, carregam a informação genética ora em moléculas de RNA (retrovírus), ora em moléculas de DNA (adenovírus). Al-guns vírus excepcionalmente possuem os dois tipos de ácidos nucleicos (Figura 1a).

Cromossomo

DNA associado a proteínas, enovelado. Nele estão contidos os genes. Cada organismo vivo tem um número de cromosso-mos dentro de suas células, variando com a espécie. As bacté-rias geralmente têm apenas um cromossomo circular em seu corpo unicelular, ao passo que seres humanos contam com 46 cromossomos em cada uma de seus trilhões de células. Assim como o número de cromossomos, o número de genes também é variável.

Mitose e meiose

Processos de divisão celular em que características da célu-la-mãe são transmitidas fielmente às células-filhas, como no processo de regeneração da pele lesionada após um corte, ou de renovação celular de órgãos como fígado e de remodela-ção tecidual em fraturas ósseas (mitose), comum nas células somáticas. Nas células germinativas sexuais, a meiose é pro-cesso de divisão celular que leva à variabilidade genética dos gametas, dada a recombinação gênica, à formação de células haploides (com a metade do número de cromossomos das cé-lulas-mães) e à formação dos gametas (células reprodutivas).

Fluxo de informação genética

Verifica-se a partir do local onde está armazenado ou localiza-do o DNA (núcleo ou nucleossoma, região onde o DNA bacte-riano se localiza, no centro da célula microbiana), em direção ao citoplasma, onde estão localizados os ribossomos. Muitos dos genes, que são sequências de DNA codificadoras, ou têm fun-ção reguladora (repressores ou promotores de outros genes, a exemplo dos oncogenes e dos genes supressores de tumor), são responsáveis pela codificação de proteínas. De forma geral e sucinta, o DNA sofre o processo de transcrição, que é a cópia de uma sequência de nucleotídeos correspondente a determi-nado gene, na forma de uma molécula de RNA dito mensageiro (RNAm ou mRNA), já que é uma cópia da mensagem contida no DNA. O RNAm, que carrega uma sequência de nucleotídeos co-piada de um segmento do DNA (gene), é acoplado aos ribosso-mos, livres no citoplasma (procariontes) ou aderidos ao retícu-lo sarcoplasmático rugoso próximo ao núcleo (eucariontes). A partir dessa união, moléculas de RNA dito transportador (RNAt ou tRNA) se ajustam a sítios nos ribossomos, onde fazem a ponte para o acoplamento dos aminoácidos (cada aminoácido “atraído” pelo RNAt é relativo a uma trinca de nucleotídeos pre-sente na sequência do RNAm, e essas trincas denominam-se códons), formando polímeros de polipeptídios, chamados de proteínas. Estas vão compor o arsenal de enzimas, hormônios, pigmentos, músculos, toxinas, neurotransmissores, anticor-pos e toda substância orgânica de origem proteica (Figura 1b).

Figura 1: Diferenças estruturais entre as moléculas de ácidos nucleicos (DNA e RNA) e demonstração dos processos de transcrição (gene → RNAm) e tradução (RNAm → ribossomos → proteína).

a) Estruturas das moléculas dos ácidos nucleicos DNA e RNA, em relação à estrutura de fita dupla e simples e seus nucleotídeos.

b) Processos de transcrição do DNA e tradução do fragmento transcrito (RNAm) em uma proteína.

ciclo e divisão celular: interfase, mitose

e meiose

Como vimos no tópico anterior, a Biologia divide os organismos em dois grupos, proca-riotos e eucaproca-riotos, de acordo com o nível de compartimentação intracelular e de em-pacotamento dos cromossomos no interior de uma estrutura membranosa (envelope nuclear), que inclusive confere maior proteção e segurança aos processos de duplicação e transcrição do material genético contra fatores do próprio ambiente intracelular e do ambiente externo ao organismo.

Os processos de divisão celular de procariotos e eucariotos certamente diferem em sua nomenclatura e nas estruturas celulares envolvidas, apesar das grandes similaridades em etapas fundamentais de duplicação, transcrição e tradução do material genético. Os procariotos são organismos unicelulares, com célula sem sistema de endomembra-nas e envelope nuclear ausente. Compreendem as bactérias (eubactérias ou bactérias atuais) e arqueobactérias (archaea, ou bactérias antigas), que dividem-se por um proces-so denominado divisão binária, fissão binária ou bipartição. Neste, ocorre apenas a dupli-cação do cromossomo e a divisão da célula-mãe em duas células-filhas geneticamente idênticas, mantendo-se as características iniciais em linhagens posteriores. Esse método de reprodução não confere variabilidade genética a esses microrganismos, fazendo com que recorram a processos de conjugação ou transformação microbiana, como você verá mais adiante, na disciplina Microbiologia. Logo, você poderá identificar as fases da inter-fase e as diferenças básicas entre os processos de mitose e meiose.

De agora em diante você irá conhecer e aprender sobre os processos de divisão celular nos organismos eucarióticos, unicelulares ou pluricelulares (entre os quais os seres hu-manos estão classificados), com alto nível de compartimentação intracelular, sistema de endomembranas, envoltório nuclear e organelas e cromossomos enovelados em proteínas chamadas histonas. O DNA associado a essas proteínas, acondicionado no núcleo, passa a ser denominado cromatina. Essas proteínas mantêm o DNA em for-ma de novelo a fim de permitir que ele se desenrole apenas quando se faz necessário ou o processo de duplicação dessa molécula (para a divisão celular) ou a síntese de proteínas (como você viu anteriormente, nas fases de transcrição e tradução). Observe a Figura 2a de modo a compreender como o material genético está disposto em uma célula somática (“do corpo”, não germinativa).

Nas bactérias existe uma região do cromossomo chamada “origem de replicação”, onde inicia-se a duplicação da molécula de DNA e os cromossomos recém-replicados afas-tam-se para a duplicação em sentidos opostos, de modo a acelerar o processo. Algumas bactérias duplicam-se em cerca de 20 minutos, como a Escherichia coli, por exemplo. Após a duplicação, a parede celular se forma de dentro para fora da célula bacteriana, a partir de um septo interno, e as duas células-filhas se separam.

Nos organismos eucariotos a duplicação do DNA requer muito mais tempo (uma vez que há o envelope nuclear, o enovelamento com as histonas, um número geralmente maior de cromossomos e outras estruturas celulares internas que também precisam ser dupli-cadas), em um processo mais complexo do que o que se observa em organismos pro-carióticos. A região interna do núcleo (matriz nuclear) é estruturada de forma a manter organizado o processo de duplicação e a transcrição de genes de interesse.

Figura 2: DNA, cromossomo e cariótipo.

a)

a) Estrutura do cromossomo (em cor azul), do núcleo de célula eucariótica, do DNA (enrolado nas histonas, em cor laranja) e de um gene (segmento de DNA).

b) Cariótipo (conjunto de todos os cromossomos) humano masculino (male) e feminino (female).

b)

O número de cromossomos das células eucarióticas é bastante variado. Por exemplo, as batatas  têm 48 cromossomos, as moscas-da-fruta, 8 cromossomos, e os humanos têm 46 cromossomos (23 pares).  Estudos realizados demonstraram não haver relação entre a complexidade de um organismo (animal x planta x fungo, por exemplo) e o número de cromossomos que cada espécie contém em suas células. Vale ressaltar que cada célula do corpo (somática) contém o número total de cromossomos, ou seja, cada célula humana apresenta 23 pares de cromossomos. Ao conjunto de cromossomos humanos denomina-se cariótipo, composto por cromossomos ditos somáticos (22 pares) e se-xuais (um par), cujas diferenças você pode observar na Figura 2b. Outro fato curioso é a presença de regiões codificantes (éxons) e não codificantes (íntrons) no cromossomo dos eucariotos, sendo as últimas mais abundantes. O DNA humano é muito mais rico em

íntrons (que teriam uma função mais regulatória) do que em éxons (onde estão localiza-dos os genes responsáveis por praticamente todas as nossas características).

Os cromossomos apresentam extremidades chamadas telômeros, na sua região mais apical, que servem para proteger e estabilizar essa estrutura. Limitam a divisão celular e são importantes no envelhecimento das células, que naturalmente sofrem desgaste ao longo dos anos de vida do organismo. Assim como nos procariotos, os cromossomos eucariotos também apresentam regiões de origens de replicação, onde se inicia a síntese da nova molécula de DNA. A região mediana do cromossomo é o centrômero, por inter-médio do qual as duas cópias (cromátides-irmãs) se mantêm unidas após a replicação. Cada uma das cromátides tem apenas uma molécula de DNA.

A divisão celular é apenas uma parte do ciclo de vida das células, que engloba toda sua história de vida. Durante a maior parte do tempo, a célula exerce suas funções, cuida do metabolismo para a manutenção da vida, faz a secreção de produtos e prepara-se para uma futura divisão celular. A esse período entre dois momentos de divisão celular nomeia-se interfase. Essa fase, que se localiza temporalmente entre os momentos de divisão celular, com intensos metabolismo e preparação, pode durar dias, meses ou anos, dependendo do tecido ou do organismo do qual a célula faz parte. Nela, verifi-ca-se a síntese de RNA e proteínas, além de reações metabólicas bioquímicas usuais. Subdivide-se em três etapas cruciais: a fase G1 (gap/intervalo 1), na qual ocorre cres-cimento e aumento de volume celular e intensa síntese proteica a fim de promover os produtos necessários à divisão celular, podendo levar algumas horas para acontecer. Em sequência, a célula pode seguir para dois momentos: o primeiro é entrar em um estágio chamado ponto de verificação G1/S (logo após o término do G1), no qual se verificará sua manutenção em estágio G1, até que todas as enzimas de replicação do DNA estejam prontas, de modo que a célula esteja preparada para a divisão. Excep-cionalmente, a célula pode (devido a sinais regulatórios) sair desse ciclo ativo de du-plicação e entrar em uma etapa chamada G0 (gap/intervalo 0), na qual não ocorrerá a divisão e o tamanho se manterá sem alterações. Essa etapa pode durar algum tempo até que ela recomece o ciclo, a partir do estágio G1 onde parou.

Em seguida ao ponto de verificação (G1/S), é iniciada a etapa S (synthesis), na qual ocorrerá a síntese do DNA, ou seja, a duplicação do material genético nuclear. A célula então entrará na fase G2 (gap/intervalo 2), na qual os eventos cruciais e adicionais an-teriores à divisão celular propriamente dita acontecem. Nessa etapa, haverá um novo

ponto de verificação (agora G2/M – mitose), que só será ultrapassado caso o DNA

esteja replicado e livre de danos. Na interfase, os cromossomos da célula estão pou-co enovelados, de maneira a facilitar a duplicação do material genétipou-co e a síntese de

proteínas, não podendo ser visualizados com definição à microscopia, ao contrário do que ocorre na mitose, na qual haverá espiralização e enovelamento máximo dos cro-mossomos para preservá-los durante a divisão da célula (fase M). Você pode ver na Figura 4 a demonstração desses estágios, com especial atenção ao estado do material genético no núcleo celular.

Figura 3: Etapas da mitose .

Todos esses processos são regulados por proteínas denominadas ciclinas, identi-ficadas inicialmente no ouriço-do-mar. Elas se acumulam na fase de interfase e so-frem rápida degradação ao final da mitose. O sistema central de controle do ciclo celular constitui-se em uma família de proteínas quinases (quinases dependentes

de ciclinas → Cdks). Essas proteínas somente são ativas quando ligadas a ciclinas.

Sua atividade aumenta e diminui conforme o ciclo celular avança. Tais oscilações são diretamente ligadas a mudanças cíclicas na fosforilação de proteínas intracelulares, que dão início ou regulam os maiores eventos da divisão celular, a saber: replicação do DNA, seguida de mitose e citocinese (divisão do citoplasma para originar duas células-filhas geneticamente idênticas, com número diploide de cromossomos, idên-ticas à célula-mãe). Como consequência do ciclo celular mitótico, temos a regenera-ção tecidual, a renovaregenera-ção celular, o crescimento e o aumento do número de células somáticas ao longo da vida do indivíduo.

Outro processo de divisão celular envolvido na formação de células gaméticas, com cé-lulas-filhas geneticamente diferentes (com número haploide de cromossomos, ou seja, a metade do número da célula-mãe), confere variabilidade genética aos indivíduos que fazem reprodução sexuada, por conta de etapas de recombinação gênica exclusivas da

meiose. Grande parte da diversidade dos organismos vivos foi alcançada pela

reprodu-ção sexuada, permitindo recombinareprodu-ção de segmentos de cromossomos e o surgimento de características variadas nas populações em evolução no planeta, com a conquista de diversos nichos e habitat. Na Figura 5 você poderá identificar as fases da meiose.

Tanto na mitose como na meiose, você deve atentar para o fato de que ocorre a replicação do DNA, a divisão dos cromossomos e a citocinese (divisão da célula). No entanto, observe que na mitose ocorre apenas uma única divisão do núcleo e apenas uma divisão celular sucessiva, sendo um evento das células somáticas. Há a manutenção do mesmo número de mos da célula-mãe (célula diploide forma células também diploides, ou seja, com cromosso- cromosso-mos aos pares), e as células-filhas são geneticamente idênticas àquela. No processo meiótico ocorrem duas divisões celulares seguidas, com a geração de células filhas haploides (com me-tade dos cromossomos da célula-mãe), que sofrem recombinação do material genético (por um evento exclusivo chamado crossing over — troca e segmentos de material genético, entre cromátides não irmãs, em cromossomos homólogos, na prófase I), verificando-se em células germinativas desses organismos. Nos animais, a meiose é responsável pela

espermatogêne-se, que se dá nos testículos, e a oogênese (ovogênese), que ocorre nos ovários, sendo esses

processos responsáveis pela produção de gametas em diferentes estágios da vida.

Qual a diferença entre meiose e mitose? A mitose consiste em uma única divisão celular e geralmente é acompanhada por uma única divisão celular. Na meiose, por outro lado, ocorrem duas divisões. Após a mitose, o número de cromossomos nas células recém-formadas é o mesmo que na célula ori-ginal, enquanto na meiose o número de cromossomos nas células recém-formadas é a metade. Finalmente, a mitose produz células geneticamente idênticas, enquanto as células são diferentes no ponto de vista genético na meiose. Vejamos como essas diferenças surgem. Como a mitose, a meiose é precedida por um estágio de interfase que inclui as fases G1, S e G2. A meiose tem dois processos distintos: meiose I e meiose II, cada qual incluin-do uma divisão celular. A primeira, que ocorre no final da meiose I, é cha-mada de divisão reducional porque o número de cromossomos por célula é reduzido à metade. A segunda divisão, que ocorre no final da meiose II, é chamada de divisão equacional. Os eventos que ocorrem na meiose II são semelhantes aos que ocorrem na mitose. Entretanto, a meiose II difere da mitose porque o número de cromossomo já foi dividido à metade na meiose I e a célula não começa com o mesmo número de cromossomos como a célula na mitose. (PIERCE, 2016)

anomalias cromossômicas

Mutações são modificações no estado natural de um cromossomo (em relação ao nú-mero ou à sua estrutura) ou nos genes das células de um organismo. Quando ocorrem nos cromossomos, são importantes fontes de informação acerca do funcionamento dos genes e sua atuação no conjunto genômico dentro de uma célula, podendo melhorar as perspectivas do processo evolutivo, além de serem frequentemente observadas em seres humanos, sendo notável sua colaboração para o estudo de doenças genéticas. Essas mutações cromossômicas, denominadas anomalias, podem causar anormalida-des nas células e nas funções de órgãos ou sistemas inteiros no corpo humano. Grande parte delas origina-se por alterações no número e na posição dos genes, ou por quebra de um cromossomo, com a ruptura de um gene. Neste tópico você poderá identificar as principais alterações cromossômicas estruturais e numéricas, sendo estas as principais bases dos efeitos genéticos, conforme veremos a seguir.

Alterações nos números de cromossomos têm dois impactos diretos, em especial na vida humana: distúrbios genéticos comuns derivados da presença de um número não habitual de cromossomos, e a manipulação do número de cromossomos das plantas, realizada por agricultores, visando ao melhoramento genético e ao aumento da produtivi-dade em suas lavouras. As mutações cromossômicas podem acontecer especialmente baseadas em três eventos: perda, ganho ou realocação de material genético, que podem ser cromossomos inteiros ou fragmentos destes. Anteriormente você aprendeu que eu-cariotos, como animais e plantas, podem apresentar conjuntos de cromossomos

haploi-des (n) (células germinativas) e diploihaploi-des (2n) (células somáticas). Os organismos que

apresentam múltiplos do conjunto cromossômico básico, ou seja, o genoma, são seres denominados euploides. Em situações pontuais e eventuais pode haver uma variação no número natural de cromossomos da espécie, e esses casos passam a se chamar de

euploidias aberrantes. Podem ser exemplificados pelas tripoloidias (3n), tetraploidias (4n), pentaploidias (5n), hexaploidias (6n), e assim sucessivamente. A poliploidia é

mui-to mais comum em plantas, o que permite a sua grade variabilidade de características adaptativas aos mais diversos ambientes. Porém, também são observadas em animais, como platelmintos, sanguessugas e camarões, que se reproduzem por partenogênese (GRIFFITHS, 2017).

As aneuploidias são aberrações nas quais um organismo difere dos outros, pois seu conjunto de cromossomos tem número diferente daquele verificado no organismo selva-gem (natural), sendo superior ou inferior a este. A principal causa desse tipo de aberração

cromossômica é a não disjunção de cromossomos na meiose ou na mitose. A migra-ção de um número desigual de cromossomos depois da migramigra-ção e o encurtamento do fuso mitótico/meiótico pode gerar células-filhas aneuploides, ou seja, com números diferentes de cromossomos. Esse processo é mais comum na meiose e gera as princi-pais consequências diretas desses erros; por exemplo, síndromes como a trissomia do 21 (Down) ou a síndrome de Turner, que você verá adiante.

• Trissomias (2n+1) – Consiste na existência de cópia extra de um cromossomo

nas células do organismo. Exemplos:

• Síndrome de Klinefelter (XXY): homens que apresentam constituições ma-gras, um QI levemente comprometido e são estéreis, por alteração no número de cromossomos sexuais.

• Trissomia triplo X (XXX): são mulheres fenotipicamente normais e fér-teis, apesar da alteração no número de cromossomos sexuais.

• Indivíduos XYY: são do sexo masculino; por algum tempo tentou-se associar essa condição a uma tendência à violência, fato que até hoje não foi confirmado cientificamente, apesar da alteração no número de cromossomos sexuais.

• Trissomia do 21: ocorre nos cromossomos autossômicos. O indivíduo apre-senta uma cópia extra do cromossomo 21, causada pela não disjunção do cro-mossomo 21 em um dos parentais cromossomicamente normal. O conjunto de características desses indivíduos denomina-se síndrome de Down. Pode haver graus variados de retardo mental, baixo QI, face achatada e larga, olhos com dobra epicântica, estatura baixa, mãos curtas com prega simiesca e língua sulcada. Pode afetar a fertilidade em mulheres, mas quase todos os homens são estéreis. Sua incidência aumentada está relacionada com a idade materna avançada. As aberrações ou anomalias estruturais nos cromossomos, conhecidas por

rear-ranjos, são representadas pelos eventos de deleção, duplicação, crossing over

(crossover), inversão (que frequentemente levam a alterações no zigoto, que tornam

a vida inviável) e translocação (como é o caso da síndrome de Down, uma trissomia causada por translocação do cromossomo 21). Na duplicação ocorre a repetição de segmento de um braço do cromossomo, onde são observados os rearranjos mais comuns e com efeitos adversos, demonstrando anormalidades fenotípicas.

Em humanos, os dois exemplos mais citados na literatura são a síndrome de

cri du chat (devido a deleção heterozigota da extremidade do braço curto do

cromossomo 5), em que o indivíduo afetado apresenta choro semelhante ao miado de um gato, com retardo mental, e a síndrome de Williams, condição autossômica dominante, com desenvolvimento incomum de habilidades musi-cais ou de canto, caracterizada por sistema nervoso superdesenvolvido, quase sempre associada a uma deleção no cromossomo 7.

As aplicações de inversões e translocações estão presentes no mapeamento gênico, no estudo de rearranjos e suas correlação com o câncer e na identifica-ção de mutações por estudos de genômica estrutural e comparativa.

exemplo

Para ampliar seu conhecimento veja o material complementar da Unidade 1, disponível na midiateca.

Processo de cicatrização tecidual

A observação dos processos de divisão celular e suas aplicações no campo clínico ou de pesquisa são as mais variadas possíveis. De modo mais voltado à saúde humana, vale ressaltar o exemplo da mitose, processo contínuo de di-visão celular atrelado especialmente à cicatrização de tecidos lesionados, à re-generação e reparação tecidual, com aplicação direta na terapêutica de alguns procedimentos do nosso dia a dia no exercício profissional, de acordo com o exposto pelo recorte do texto, seguir: um fragmento extraído do artigo Terapia

laser, cicatrização tecidual e angiogênese:

Nas feridas cujas bordas foram aproximadas por sutura e que não te-nham sido infectadas, a cicatrização é denominada primária ou por primeira intenção e ocorre pelo seguinte mecanismo: o sangue extra-vasado pelo corte forma um coágulo que ocupa o espaço entre as mar-gens da ferida. A partir do coágulo e do tecido lesado, surgem fatores quimiotáticos e vasoativos que promovem a exsudação de líquidos do sangue para as margens da lesão e assim, aproximadamente 6 horas após, é possível observar a presença de fagócitos nas margens da feri-da e por volta de 24 horas, o coágulo já está invadido por essas células, com predomínio dos polimorfonucleares (PMN). Após as primeiras 48 horas, o número de PMN diminui sensivelmente, passando o exsudato a ser constituído predominantemente por macrófagos. Nesse intervalo, as células da camada basal da epiderme entram em mitose e migram sobre a superfície do coágulo, recompondo o epitélio. (ROCHA, 2004)

resumo da Unidade 1

A compreensão da genética perpassa a observação de seus conceitos fundamentais relacionados a hereditariedade, estrutura dos ácidos nucleicos, seus processos de repli-cação e expressão, moléculas-chave (como DNA e RNA), genes e cromossomos, assim como à transmissão de características herdáveis e anomalias cromossômicas que po-dem ocorrer por falhas na regulação dessas etapas, bem como em suas aplicações.

Ácidos nucleicos, Anomalias Cromossômicas, Cromossomos, Divisão Celular, Hereditariedade, Meiose e Mitose.

referências

GRIFFITHS, A. J. F.; MILLER, J. R.; SUZUKI, D. T.; LEWONTIN, R. C.; GELBART, W. M.

Intro-dução à Genética. 9. ed. Guanabara Koogan, 2009.

PIERCE, B. A. Genética: um enfoque conceitual. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2016

ROCHA, J. C. T. Terapia laser, cicatrização tecidual e angiogênese. Rev. Bras.

Promo-ção Saúde. v. 17. n. 1. p. 44-48. Disponível em: https://periodicos.unifor.br/RBPS/article/ view/345/2044. Acesso em: 1º jun. 2020.

Leis de Mendel: princípios gerais,

casos especiais e restrições

A genética é a ciência da informação, que surgiu há mais de 100 anos, e a partir da qual você poderá observar a aplicação dos conhecimentos relativos à hereditariedade. Igual-mente, compreenderá a forma pela qual a matemática foi empregada como ferramenta auxiliar extremamente importante no entendimento da transmissão de características às gerações de descendentes, quando determinados aspectos herdáveis começaram a ser analisados por Gregor Mendel, o “Pai da Genética”. Seus postulados, denominados Leis de Mendel, regem e embasam a genética moderna, notadamente sendo lapidados para acompanhar a evolução das ciências, agregando, inclusive, conhecimentos aplicados de informática atrelados às análises desses padrões biológicos.

introdUção

Nesta unidade você será capaz de:

• Compreender teoricamente as bases matemáticas que auxiliam a resolução de problemas envolvendo cruzamento e transmissão de caracteres.

Leis de mendel

As leis de Mendel surgiram depois da teoria da mistura, que era o conceito prevalente à época, que regia os escassos conhecimentos sobre a transmissão de características entre as gerações de seres vivos. Essa teoria argumentava que as características dos filhos eram dadas a partir da mistura material contida no óvulo com o espermatozoide, não explicando de fato como isso estatisticamente acontecia.

Nos anos 1800 essa teoria disseminava a crença de que a herança dava-se pela mistura de líquidos, como ocorreria se houvesse uma junção de tinta vermelha com tinta branca, criando uma nova cor de tinta, cor-de-rosa. Logo, o filho de um genitor alto com uma ge-nitora de estatura baixa geraria descendentes com altura intermediária. Isso até poderia aplicar-se algumas vezes, porém claramente havia exceções à regra.

Você vai observar como a genética mendeliana surgiu, após um pouco de história, como cita o autor a seguir:

Gregor Mendel, um monge austríaco, estava trabalhando para com-preender as regras que controlam a transmissão dos traços dos genito-res para a descendência após a hibridização entre diferentes variedades de ervilha. O ambiente do seu trabalho era o jardim do monastério, na cidade de Brünn, Áustria (atualmente Brünn, na República Tcheca). De 1856 a 1863 Mendel realizou a polinização cruzada ou o intercruzamento de diferentes variedades de ervilha. Um de seus experimentos envolveu o cruzamento entre uma variedade com flores roxas e outra com flores brancas. Mendel registrou que toda a primeira geração híbrida da des-cendência desse cruzamento apresentava flores roxas, bem como um dos genitores. Não havia mistura. Em seguida, Mendel autopolinizou as plantas híbridas de primeira geração e cultivou uma segunda geração da descendência. Entre a progênie, ele observou plantas com flores roxas, bem como plantas com flores brancas. Das 929 plantas, ele registrou 705 com flores roxas e 224 com flores brancas. Ele observou que havia aproximadamente três plantas com flores roxas para cada planta com flores brancas. (GRIFFITHS, 2017)

Ainda hoje você pode notar a importância e a grandeza dos trabalhos de Mendel e toda sua contribuição para o desenvolvimento dessa ciência na atualidade. À época, isso só foi percebido após o ano de 1900, quando três botânicos — Hugo de Vries, Erich Von Tschermak Seysenegg e Carl Correns  — começaram a testar por si mesmos, de forma independente, os mesmos princípios, e chegaram a conclusões muito semelhantes. Os trabalhos de Mendel, um monge austríaco bastante observador, foram analisados por eles de forma independente, servindo-os à leitura e intepretação de seus resultados após experimentos também com plantas, atribuindo o devido valor ao Pai da Genética.

Você deve imaginar que as pesquisas de Mendel, um exímio matemático, não foram aleatórias, assim como o espécime escolhido tinha motivos que pareciam facilitar as buscas das respostas de sua investigação. Ela teve maior sucesso por conta do material escolhido para o estudo (ervilhas-de-cheiro), da espécie Pisum sativum. Essa planta tinha a facilidade de crescer com relativa rapidez, gerando muitos descendentes. Além disso, possuía um fenótipo de fácil identificação em relação às cores e localização de suas flo-res. Do mesmo modo, as cores e texturas de suas sementes completavam uma geração inteira em uma única ocasião de crescimento, que alcançava o período de um ano. Obviamente, pode parecer tempo demais quando as comparamos com gerações de bacté-rias que podem ser observadas em intervalos de 20 minutos. No entanto, Mendel não tinha aspirações de publicar urgentemente seus resultados ou era pressionado por cobranças que observamos na atualidade, dessa mesma natureza. Por conta de estar em um mostei-ro e ter tempo livre para observação e anotação de resultados, ele foi capaz de seguir a he-rança das características individuais por diversas gerações consecutivas.  Espécies de ani-mais, por exemplo, teriam tornado seu trabalho mais demorado e mais laborioso. Inclusive, isso poderia tê-lo levado a jamais descobrir os padrões de herança que serão descritos a seguir, visto que o tempo foi fator determinante na escrita e conclusão de seus postulados.

As características avaliadas das ervilhas foram: cor e formato da semente, cor do revesti-mento da semente, posição da flor, comprirevesti-mento do caule, cor da vagem e seu formato. Ele também definiu quais características eram dominantes e recessivas, após a observa-ção da forma pelas quais elas passavam de plantas parentais para suas descendentes, como você pode observar na descrição da Figura 1, anteriormente.

É importante que você conheça os conceitos que vão nortear os estudos da primeira e segunda leis de Mendel, dispostos a seguir (PIERCE, 2016):

• Gene: fator herdado (região do DNA) que ajuda a determinar uma característica. • Alelo: uma ou mais formas alternativas de um gene.

• Locus: local específico em um cromossomo ocupado por um alelo. • Genótipo: conjunto de alelos pertencentes a um organismo.

• Heterozigoto: um organismo que tem dois alelos diferentes em um locus. • Homozigoto: um organismo que tem dois alelos iguais em um locus. • Fenótipo ou traço: a aparência ou manifestação de uma característica. • Característica ou caráter: um atributo ou característica de um organismo.

Nos estudos subsequentes Mendel começou a promover cruzamentos, iniciando pe-los denominados mono-híbirdos, ou seja, aqueles em que as plantas genitoras tinham apenas uma característica (fator) diferente. Por meio de polinização artificial, quando ele próprio fazia a fertilização das plantas, cruzou uma ervilha oriunda de uma geração pura (homozigota) para sementes com cor verde e amarela (a), e podemos usar o mesmo exemplo com a cor das flores, púrpura e branca (b). A primeira geração de cruzamentos é a parental (P). Após realizar seu cruzamento, Mendel observou a primeira geração. Você pode verificar os resultados na Figura 2:

A primeira geração de descendentes (filial ou F1) apresenta-se apenas com fatores domi-nantes (cor da ervilha amarela e cor da flor púrpura), como você pode perceber na Figura 2. Quando ele analisou a F1, viu que um dos fatores era dominante sobre os outros, que pareciam ter desaparecido, e repetiu esse cruzamento dezenas de vezes, mas o mesmo resultado se repetia.

A Primeira Lei de Mendel (baseada no conceito da segregação dos caracteres, na qual cada organismo diploide/2n tem dois genes alelos que designam uma característica qualquer, e um deles é herdado do genitor materno e outro do paterno, que se separam na formação dos gametas masculinos e femininos) trata das seguintes descobertas e conclusões:

1. Ainda que as plantas da F1 apresentassem apenas o fenótipo de um dos paren-tais, elas herdavam os fatores/alelos de ambos, pois eles voltavam a aparecer na geração F2 quando postos em autofertilização.

2. Os alelos passaram a ser representados por letras, sendo a letra maiúscula desig-nativa de caráter dominante quando duplicada (homozigose dominante), a minús-cula, para o caráter recessivo quando duplicada (homozigose recessiva) e, quando o fator era representado por uma letra maiúscula e uma minúscula, o indivíduo era tratado como heterozigoto. Esses alelos separavam-se quando havia a formação dos gametas e eles se uniam quando da formação do novo indivíduo.

3. O conceito de dominância foi criado a partir dessas determinações de aspectos que prevaleciam uns sobre os outros (cor amarela da semente) e os que voltavam a aparecer nas gerações seguintes (cor amarela e verde das sementes).

4. Por fim, a última averiguação de Mendel para esse postulado é que os dois ale-los separam-se com a mesma probabilidade, gerando a razão de 1;1 na geração F1, e de 3:1, na F2.

À Segunda Lei de Mendel, derivada das observações vistas na primeira, denomina-se a lei da segregação independente dos caracteres, uma vez que os alelos em loci gênicos diferentes separam-se de forma independente. Ou seja, independentemente da cor verde ou amarela da semente, as plantas podem ter flores brancas ou púrpura, e não há ligação entre uma característica ou outra. Os genes separados independentemente na divisão celular e formação de gametas são chamados de cruzamentos di-híbridos. A proporção observada na F1 é a mesma respeitada na Primeira Lei (100% das plantas da F1 são dominantes), mas, na F2, a proporção de 9:3:3:1 aparece como novidade, uma vez que estamos observando as quatro possibilidades de fenótipo acontecendo nessa geração. Observe na Figura 3 a explicação gráfica da transmissão dessas características:

Figura 3: Probabilidade e segregação de características pela Segunda Lei de Mendel, ervilhas verdes ou amarelas, e lisas ou rugosas.

casos especiais e restrições

Diante dos estudos e postulados de Gregor Mendel, um dos conceitos que você pode fixar é o de dominância, no qual determinada característica se sobressai sobre a ou-tras no cruzamento de indivíduos com as características puras (sementes amarelas e verdes, lisas e rugosas e flores púrpuras e brancas, nas ervilhas-de-cheiro), baseada na ideia de que cada organismo tem dois alelos para cada atributo e um dos traços pre-valece, apesentando-se no seu fenótipo. Esse era um caso de dominância completa. Com a dominância, o heterozigoto demonstra o mesmo fenótipo que se pode observar em um homozigoto dominante. No entanto, em alguns casos especiais, o heterozigoto tem um fenótipo intermediário entre os fenótipos dos dois homozigotos (dominante e recessivo) e esse traço é descrito como um caso de dominância incompleta.

Nas flores do gênero Hibiscus pode-se observar que algumas espécies apresentam flo-res vermelhas, como cor das pétalas dominante, e brancas (recessivas). Quando há o cruzamento da geração de parentais com flores vermelhas (VV) e brancas (vv) puros, a descendência F1 apresenta flores com pétalas em tons rosados (Vv). Esse caso de dominância incompleta, é importante frisar, afeta somente a forma nas flores do gêne-ro Hibiscus. Pode-se observar que em algumas espécies apresentam flores vermelhas como cor das pétalas dominante e brancas (recessivas). Quando há o cruzamento da geração de parentais com flores vermelhas (VV) e brancas (vv) puros, a descendência F1 apresenta flores com pétalas em tons rosados (Vv). Esse caso de dominância incom-pleta afeta somente a forma como os genes são expressos (o fenótipo), mas não a for-ma como os genes são herdados (padrão mendeliano).

Outro caso interessante que você pode notar é a codominância, com a qual os genes em heterozigose se expressam simultaneamente em uma determinada condição, a exemplo da determinação de alguns sistemas sanguíneos na espécie humana, como o sistema ABO. Os indivíduos que são sangue tipo “A” possuem genes alelos IAIA ou IAi. Basta a presença de um dos alelos dominantes (IA) para que o indivíduo produza antígenos do tipo A, e seu sangue seja assim tipado. Aqueles com sangue tipo “B” pos-suem genes alelos IBIB ou IBi. Basta a presença de um dos alelos dominantes (IB) para que o indivíduo produza antígenos do tipo B, e seu sangue seja assim tipado. Para os que têm sangue do tipo “AB” vai haver a expressão dos dois alelos. Ele é geneticamente representado como IAIB e suas hemácias expressam os dois antígenos, sendo então um caso de codominância. Os indivíduos que são sangue tipo “0/zero” (ou “o”) são

aqueles ditos recessivos a este caráter, não produzindo os antígenos representados pelo genótipo ii, como você poderá concluir a partir dos dados mostrados na Figura 4:

Figura 4: Tipos sanguíneos e a representação de seus antígenos (A, B ou 0, ausência de produção de antígenos sanguíneos do sistema).

Outra exceção às leis mendelianas é a característica de alguns genes denomina-da penetrância. De acordo com as explicações e conclusões dos experimentos de Mendel, todos os organismos têm um genótipo particular que expressa diretamente o fenótipo esperado.

Por exemplo, nas ervilhas-de-cheiro o genótipo Rr sempre determina as sementes li-sas e rr, as rugosas. Porém,  isso nem sempre é verificado. Nem todas as vezes, em todos os cruzamentos, o  genótipo  produz  o  fenótipo  esperado,  e esse fenômeno é categorizado como penetrância incompleta. Nos seres humanos esse fato é descrito para a polidactilia (número de dedos maior do que cinco, em cada extremidade supe-rior ou infesupe-rior). Em geral, esse traço é causado por um gene alelo dominante, que é mais comum do que se imagina. Apesar da presença desse alelo, a polidactilia não se manifesta. Por isso, é chamada “penetrância incompleta”, na qual ela pode ser calcula-da com base na porcentagem de organismos  com um genótipo particular que expres-sa o fenótipo que se aguarda.

Herança ligada ao sexo

Uma extensão dos postulados de Mendel é um tipo diferente de herança exibido por fato-res/características ligadas ao sexo, uma vez que os genes alelos que a determinam estão localizados nos cromossomos sexuais (XX ou XY), nas quais aqueles localizados no cromossomos X vão determinar as características ligadas ao X (estando, portanto, mais ligadas ao sexo feminino), e os localizados no cromossomo Y, vão designar as ligadas ao Y (estando, portanto, ligadas ao sexo masculino). Você poderá constatar que o padrão de herança ligado ao sexo é diferente daquele que ocorre nos cromossomos autossomos (A). Isso se dá porque na maior parte das espécies ocorre dimorfismo sexual, ou seja, são indivíduos nos quais há seres do sexo masculino e feminino e o sexo é determinado (geralmente) por um par de cromossomos sexuais. A notação fica assim demonstrada na espécie humana: Mulheres = 44A+XX e Homens = 44A+ XY.

Quando acontece a meiose, na qual há a formação de gametas, nos indivíduos do sexo feminino, os cromossomos X pareiam-se e segregam-se iguais aos autossomos, e cada ovócito receberá um X materno. Este é chamado sexo homogamético, pois só há ga-metas de um tipo (X). No sexo masculino há a segregação (na meiose) junto aos autos-somos de dois tipos de cromosautos-somos (X e Y), havendo dois tipos de espermatozoides, sendo, portanto, esse o sexo heterogamético.

Os padrões de herança dos cromossomos sexuais foram descritos no início dos anos 1900 pelo geneticista Thomas Hunt Morgan, usando a mosca-das-frutas Drosophila

me-lanogaster como modelo experimental. Nessa espécie, machos são XY e fêmeas, XX,

como na espécie humana. Porém, o mecanismo de determinação do sexo difere daquele dos humanos, no qual o número de cromossomos X em relação aos cromossomos au-tossomos determina o sexo: dois cromossos sexuais X resultam em uma fêmea, um X resulta em um macho. Em mamíferos, apenas com a presença do cromossomo Y ocor-re o sexo masculino e a ausência do Y determina o sexo feminino.

Herança ligada ao cromossomo X

Um dos exemplos que a comunidade científica adota para explicar esse padrão de herança, e você poderá confrontá-lo adiante, é ainda explicado pela herança ligada ao sexo da cor dos olhos na mosca-da-fruta. Você pode averiguar na citação a seguir a característica analisada:

A cor dos olhos do tipo selvagem da Drosophila é vermelho-escura, mas existem linhagens pura com olhos brancos. Essa diferença fenotípica é determinada por dois alelos de um gene localizado na região diferencial do cromossomo X. O alelo mutante no presente caso é w para olhos brancos e o alelo do tipo selvagem correspondente é w+. Quando ma-chos de olhos brancos são cruzados com fêmeas de olhos vermelhos, toda a progênie da F1 apresenta olhos vermelhos, sugerindo que o alelo que determina olhos brancos seja recessivo. O cruzamento desses ma-chos e fêmeas da F1 de olhos vermelhos produz uma proporção da F2 de 3:1 de moscas de olhos vermelhos para moscas de olhos brancos, mas todas as moscas de olhos brancos são machos.

A base do padrão de herança é que todas as moscas da F1 recebem um alelo do tipo selvagem de suas mães, mas as fêmeas da F1 também recebem um alelo de olhos brancos de seus pais. Portanto, todas as fê-meas da F1 são heterozigotas do tipo selvagem (w+/w), e os machos da F1 são hemizigotos do tipo selvagem (w+). As fêmeas da F1 transmitem o alelo de olhos brancos para metade de seus filhos, que o expressam, e para metade de suas filhas, que não o expressam, certamente porque precisam herdar o alelo do tipo selvagem de seus pais.(GRIFFTHS, 2017).

Você poderá perceber que a herança ligada ao sexo apresenta frequentemente diferentes proporções fenotípicas nos dois sexos da prole, bem como proporções variáveis nos cru-zamentos recíprocos. Foram estudados os casos de herança ligada ao sexo em galinhas e mariposas. Nessas, os cromossomos sexuais femininos não eram do mesmo padrão XX, mas sim foram designados como ZW e os masculinos, ZZ. Um exemplo de herança ligada ao X nos seres humanos é a ocorrência de daltonismo das cores vermelho e verde.

Herança cromossômica ligada ao Y

Na espécie humana, apenas os indivíduos do sexo masculino herdam genes localizados no cromossomo Y. Logo, a característica de masculinidade está ligada a este, sendo de transmissão exclusiva de homem para homem. Um dos casos mais explorados é a es-terilidade masculina, uma vez que deleções nas sequências de genes do cromossomo Y com genes promotores de espermatogênese estão localizados em regiões determina-das desse cromossomo sexual. Um atributo bastante popular ligado ao Y é a hipertricose auricular, ou seja, a ocorrência de pelos abundantes nas orelha dos homens, não relatada em mulheres, e extremamente comum na Índia.

Para ampliar o seu conhecimento veja o material complementar da Unidade 2, disponível na midiateca.

midiateca

Você já ouviu falar sobre fibrose cística? Como ocorre a transmissão dessa condição dos pais para os filhos? Sabe a importância do papel do teste do pe-zinho no diagnóstico precoce dessa condição? Leia a seguir o texto extraído do artigo, com algumas informações técnicas básicas, e adiante, um depoimento emocionante de um caso da vida real.

A fibrose cística (FC) é a doença autossômica recessiva mais comum em euro-descendentes, com uma incidência estimada de 1 caso a cada 2.500 nascimentos. A FC é uma doença multissistêmica, carac-terizada principalmente por doença pulmonar progressiva, disfunção pancreática exócrina e concentração elevada de eletrólitos no suor. A probabilidade de um filho afetado com FC é de 1 em 4, ou 25%, para filhos de um casal em que ambos são portadores de uma mutação. O risco de um indivíduo com FC ter filhos afetados depende de seu parceiro – se o parceiro for portador da doença o risco será de 50%. Para casais em risco de terem filhos com FC e com mutação ou mu-tações identificadas, é possível oferecer diagnóstico pré-natal (DPN) e diagnóstico genético pré-implantacional (DPI). Considerando a com-plexidade da informação genética relacionada à FC e das alternativas reprodutivas que estão surgindo, é muito importante a disponibiliza-ção do aconselhamento genético para o paciente e sua família. (SA-RAIVA-PEREIRA; FITARELLI-KIEHL; SANSEVERINO, 2011)

Depoimento:

“Meu nome é Andressa Gomes, tenho 19 anos e fui diagnosticada com Fibrose Cística aos 3 anos e 7 meses. Quando nasci apresentei dispneia logo nos pri-meiros segundos de vida, mas, até então, os médicos não suspeitaram de nada. Fui internada várias vezes apresentando sintomas como tosse, febre, diarreia, vômito e desnutrição. Os remédios que me receitavam eram sempre para pneu-monia e bronquite, o que aliviava os sintomas apenas por alguns dias, mas em poucas semanas eu tinha que ser internada novamente.

Em uma dessas internações uma médica suspeitou que eu tinha Fibrose Císti-ca e me enCísti-caminhou para Santa Casa de São Paulo. Lá, eu tive a confirmação do diagnóstico e comecei o tratamento necessário.

Tive uma infância normal e feliz, apesar das internações. Meus pais sempre procuravam manter a rotina o mais leve possível para que eu pudesse conciliar o tratamento com as brincadeiras. A partir dos 15 anos as infecções começa-ram a ficar mais frequentes e comecei a ser internada em curtos intervalos de tempo. Com 16 anos tive uma grave pneumonia e fiquei entubada na UTI. Os médicos chegaram a falar para os meus pais que seria difícil eu sair daquela situação, mas, graças a Deus, deu tudo certo e consegui me recuperar.

Em 2017 comecei a usar oxigênio para dormir e os médicos já falavam em transplante pulmonar. Em 2018, depois de uma grave infecção e novamente ir para a UTI (mas sem intubação), passei a usar o oxigênio 24 horas por dia. Em março deste ano entrei para a fila de transplante pulmonar e agora estou aguardando os meus tão sonhados pulmões.

Eu sonho em fazer o meu transplante e vencer mais essa batalha. Sonho em me formar na faculdade de Biomedicina, e assim poder descobrir formas de melho-ria no tratamento para a fibrose cística e ajudar outros pacientes. Quero viajar, ter muitos bichinhos de estimação e ajudar aqueles que estão em situação de abandono. Quero poder olhar para as minhas lutas e ver que tudo valeu a pena! Aos meus colegas com Fibrose Cística e meus colegas de fila do transplante eu digo: não desistam! O caminho é longo, mas somos guerreiros de fibra e vamos vencer essa batalha. E para todas as pessoas, peço: sejam doadores de órgãos e salvem vidas!” (Extraído do site Unidos pela vida , do Instituto Brasileiro de Atenção à Fibrose Cística)

resumo da Unidade 2

A compreensão dos padrões mendelianos da transmissão de características permitiu a compreensão da hereditariedade, com o advento do desenvolvimento da genética mo-derna. As Leis de Mendel, associadas a conhecimentos matemáticos, permitiram a per-cepção das bases da transmissão dos fatores entre as gerações de parentais e filiais, levando ao entendimento de como os cromossomos autossômicos, e posteriormente os sexuais, comportavam-se, além de estabelecer a descrição dos padrões variáveis da herança genética.

Gene, Primeira Lei de Mendel, Segunda Lei de Mendel, Restrições e casos espe-ciais, Herança ligada ao sexo.

referências

GRIFFITHS, A. J. F.; MILLER, J. R.; SUZUKI, D. T.; LEWONTIN, R. C.; GELBART, W. M.

Introdução à Genética. 9. ed. Rio de Janeiro: Grupo Gen, 2017.

JORDE, C.; BAMSHAD; WHITE. Genética Médica. 3. ed. Rio de Janeiro: Campus-Elsevier, 2006.

PIERCE, B. A. Genética: um enfoque conceitual. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2016.

SARAIVA-PEREIRA, M. L.; FITARELLI-KIEHL, M.; SANSEVERINO, M. T. V. A genética na

fibrose cística (Genetics of cystic fibrosis). Jul. 2011. Disponível em: https://seer.ufrgs.br/ hcpa/article/viewFile/20905/12468. Acesso em: 11 jun.

SNUSTAD, D. P.; SIMMOND, M. J. Fundamentos de genética. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2008.

Heredogramas

O heredograma é a simbologia gráfica combinada, usada para estudar a herança de características na espécie humana. No entanto, quando se conduzem estudos genéticos em traços nos seres humanos, deve ser observada a incapacidade de existirem cruza-mentos controlados, longo tempo entre as gerações, famílias pouco numerosas e dificul-dade de separar as influências fenotípicas. É possível delinear o histórico do fenótipo a partir do histórico familiar e obtém-se, então, uma árvore genealógica, ou heredograma, com a utilização dos símbolos preestabelecidos e universais.

introdUção

Nesta unidade você será capaz de:

• Fornecer as ferramentas para identificação dos tipos de herança e construção de heredogramas.

Heredogramas: estrutura e principais tipos

de herança

Na espécie humana o número de descendentes por geração é pequeno, como você pode observar quando comparamos as espécies de mamíferos. Quando deseja-se avaliar a herança monogênica (de um único gene), o heredograma e seus dados devem ser inter-pretados de acordo com a Lei de Mendel sobre a segregação igual dos caracteres e as proporções esperadas de 1:1 e 3:1 são difíceis de serem observadas pelo número peque-no de filhos. Diante disso, é comum a análise combinada de heredogramas familiares ou árvores genealógicas a fim de esclarecer algumas informações ou doenças hereditárias em uma mesma família. Normalmente eles são desenhados por motivos de saúde e, portanto, referem-se a doenças que são categorizadas como raras. Assim, o que você perceberá são dois fenótipos: a presença e a ausência do distúrbio em estudo.

estrutura do heredograma

A simbologia utilizada nesse tipo de gráfico é universal, como você poderá observar ao longo desta unidade e está indicada a seguir, juntamente com um exemplo na Figura 1.

• Quadrados: representam os homens. • Círculos: representam as mulheres.

• Linha horizontal simples entre dois símbolos representando um homem e uma mulher: cruzamento/acasalamento

• Linha horizontal dupla entre dois símbolos representando um homem e uma mu-lher: cruzamento/acasalamento consanguíneo.

• Linhas verticais: filhos, conectados aos seus pais, quando localizadas abaixo deles. • Círculos e quadrados cheios/hachurados: membros da família afetados.

• Círculos e quadrados vazios: membros da família não afetados.

• Círculos e quadrados com círculo número interno: múltiplos membros da família. • Círculos e quadrados com círculo número externo: ordem de nascimento dos filhos. • Círculos e quadrados com linha diagonal: membro falecido.

Figura 1: Heredograma e seus símbolos-padrão: linguagem genética universal numa árvore genealógica.

tipos de herança

autossômica recessiva

Ligada a genes localizados nos cromossomos não sexuais (autossomos), na qual os traços autossômicos recessivos surgem com a mesma frequência nos dois sexos, sur-gindo somente quando uma pessoa herda dois genes, um de cada progenitor. Se essa é uma característica comum, a maior parte dos pais dos filhos afetados é heterozigota,

A Síndrome de Waardenburg (surdez, pele clara, deficiências visuais e um topete branco de cabelo) foi inicialmente descrita em 1951 por P.J. Waardenburg como uma condição autossômica dominante, que apresenta penetrância e expressivi-dade variáveis de seus caracteres. Os sinais clínicos mais frequentes são:

• Deslocamento lateral dos cantos internos dos olhos (telecanto). • Hiperplasia da porção medial dos supercílios.

• Base nasal proeminente e alargada.

• Alterações na pigmentação da íris e da pele. • Surdez congênita.

• Mecha branca frontal ou encanecimento precoce.

sendo chamados de portadores ou indivíduos traço, simulando um “pula” entre as gera-ções. Ainda que ambos os parentais estejam em condição de heterozigose, espera-se que aproximadamente 25% dos descendentes expressem o traço, o que pode não ser facilmente observado, apenas sendo notado caso a família seja muito numerosa. Se os pais forem recessivos, todos os filhos serão afetados, mas esse é um caso excepcional. Um clássico exemplo é a síndrome de Waardenburg, herdada como um traço autossô-mico dominante.

autossômica dominante

Tais caracteres surgem nos dois sexos com a mesma frequência e ambos os parentais podem igualmente transmitir aos descendentes. Cada filho (neto, bisneto e assim por diante) recebe um dos genes alelos de cada um dos pais e não há pulo entre gerações, exceto em caso de mutações, evento bastante raro. A probabilística, você entenderá, in-dica que se um dos parentais é heterozigoto e afetado e o outro não é afetado, cerca de 50% dos descendentes serão afetados. Se os genitores têm o traço, sendo ambos he-terozigotos, aproximadamente 75% dos filhos e demais descendentes serão afetados. A hipercolesterolemia familiar é um exemplo desse tipo de herança e você pode com faci-lidade perceber esse fato, pois o que chamamos de “tendência” a termos colesterolemia aumentada se nossos pais a têm, não é coincidência, pode ter uma explicação genética!

recessiva ligada ao X

É mais frequente nos indivíduos do sexo masculino, uma vez que é necessária apenas uma única cópia do alelo para apresentar a característica/traço, enquanto as mulheres precisam herdar duas para serem afetadas. O homem herda o cromossomo X materno, e frequentemente você vai observar que aqueles que são afetados nasceram de mulheres não afetadas, apenas portadoras. Nos casos em que uma mulher é heterozigota, verifi-ca-se a probabilidade de que 50% de seus filhos serão afetados e que 50% de suas filhas serão portadoras, apenas. Na espécie humana esse tipo de traço é exemplificado pela hemofilia, que causa sangramentos descontrolados, como resultado do fator de coagu-lação VIII ausente ou anormal.

dominante ligada ao X

Esse tipo de herança pode ser notada em homens e mulheres, mas você poderá observar que é mais frequente no sexo feminino. Ao menos um dos pais de uma pessoa afetada possui esse traço em seu cromossomo X (sexual) e esses não pulam gerações. O caso mais comumente descrito na literatura é o raquitismo familiar, também denominado

tec-nicamente como hipofosfatemia (diminuição dos níveis séricos de fosfato), quando a clí-nica sugere a doença decorrente a uma resistência endógena e genética à vitamina D.

Ligada ao Y

Há uma fácil e clara identificação que você poderá fazer ao estudar esse tipo de herança: por ser ligada ao Y, apenas os indivíduos do sexo masculino são afetados, não havendo intervalo entre as gerações, sendo, portanto, ligados à masculinidade e não podendo tal característica ser classificada como dominante ou recessiva.

análise de heredogramas

A análise de heredogramas é uma etapa que viabiliza o entendimento dos padrões de transmissão de características menos comuns na espécie humana, em diferentes mo-dos de herança. Quando observa-se um genótipo autossômico dominante, por exemplo, ele deve aparecer com a mesma frequência em ambos os sexos e não deve pular gera-ção, contanto que não haja influência pelo sexo nesse fator. Se é ligado ao Y, não deveria ser observado em mulheres.

A partir dessa informação gráfica, conforme você viu no tópico anterior e representada por simbologia específica e universal, é possível identificar várias formas de herança e, para isso, heredograma é empregado, podendo ser chamado de árvore genealógica, indicando por representação gráfica os indivíduos relacionados por parentesco, em uma família. Você verá a seguir como eles vêm sendo empregados no entendimento de algumas questões genéticas relevantes.

estudos usando gêmeos em estudos de concordância

Como é sabido, há duas variações de gemelaridade: gêmeos dizigóticos (não idênticos), nascidos a partir da fertilização de óvulos separados, por dois espermatozoides diferen-tes, produzindo zigotos geneticamente diferentes; e aqueles denominados monozigóti-cos (ou gêmeos idêntimonozigóti-cos), quando um único óvulo, fertilizado por um espermatozoide, divide-se em dois embriões no início do desenvolvimento gestacional. Os monozigóticos, portanto, são 100 % idênticos em relação ao seu genótipo, enquanto os dizigóticos têm cerca de 50% de seus genes em comum, como qualquer par de irmãos em comum, po-dendo ou não serem do mesmo sexo, sendo da mesma idade.

As comparações entre gêmeos dizigóticos e monozigóticos podem ser usadas para avaliar a importância da genética e dos fatores ambientais na produção de diferenças em uma característica. Essa avaliação é feita ao calcular a concordância para um traço. Se ambos os membros de um par de gêmeos têm um traço, é dito que eles são concordantes, se ape-nas um dos gêmeos tem o traço, eles são discordantes. A concordância é a porcentagem de pares de gêmeos que são concordantes para um traço. Como os gêmeos idênticos têm 100% dos seus genes em comum e os gêmeos dizigóticos têm em média apenas 50% em comum, os