V o l u m e 1 • N ú m e r o 2 • m A r Ç o 2 0 14
J
ournal ofC
liniCalo
nCologyTodos os direitos reservados. © 2013 American Society of Clinical Oncology.
C o M e n t Á r i o S e C o n t r o V e r S a S
Introdução
Precisamos de um algoritmo simples para consolidar as de-cisões e orientar o manejo das situações mais comuns no câncer testicular.1 O câncer testicular em estágio clínico I (EC-I) é, de
longe, a apresentação mais prevalente e representa hoje aproxima-damente 75% dos 8.500 novos casos de câncer testicular nos Estados Unidos anualmente. Em 2012, surgiram evidências de que, apesar dos convincentes estudos clínicos de grupos cooperativos, relatos institucionais e uma proliferação de diretrizes e recomendações, as opções para o câncer testicular eram frequentemente mal com-preendidas ou mal aplicadas e, particularmente, a vigilância ativa era subutilizada.2,3
Vários tratamentos adjuvantes para tumores em EC-I do tipo seminoma e não seminoma foram desenvolvidos e refinados, levando a uma baixa incidência de recorrência da doença e índices de cura globais de quase 100%. Programas adjuvantes precoces foram desenvolvidos numa época em que não se dispunha de uma terapia sistêmica efetiva. Infelizmente, as consequências tardias dessas terapias adjuvantes tornaram-se evidentes e, com todas as abordagens que levam a índices de cura de quase 100%, os perfis de efeitos tardios, as preferências dos pacientes e a utilização de recursos são os fatores que devem definir as decisões de manejo para o câncer testicular em EC-I.4-6
Já é tempo de destacar e endossar o notável distanciamento da abordagem do câncer testicular em EC-I em relação à era da
Vigilância Ativa é Abordagem Preferencial para
Câncer Testicular em Estágio Clínico I
Craig r. nichols, Centro Médico Virginia Mason, Seattle, WA, EUA
Bruce roth, Escola de Medicina da Universidade de Washington, St Louis, MO, EUA Peter albers, Hospital Universitário Heinrich-Heine, Universidade de Düsseldorf, Alemanha
lawrence H. einhorn e richard Foster, Centro de Câncer Melvin e Bren Simon, Escola de Medicina da Universidade de Indiana, Indianápolis, IN, EUA
Siamak Daneshmand, Centro Integrado de Câncer Norris, Universidade do Sul da Califórnia, Los Angeles, CA, EUA Michael Jewett e Padraig Warde, Hospital Princess Margaret, Universidade de Toronto, Ontário, Canadá
Christopher J. Sweeney e Clair Beard, Instituto de Câncer Dana-Farber, Hospital Brigham e Women’s, Boston, MA, EUA tom Powles, instituto de Câncer Bart’s, Hospital St Bartholomew, Universidade Queen Mary de Londres, Londres, Reino Unido Scott tyldesley e alan So, Agência de Câncer da Colúmbia Britânica – Centro de Câncer de Vancouver, Universidade da
Colúmbia Britânica, Vancouver, Colúmbia Britânica, Canadá
Christopher Porter e Semra olgac, Centro Médico Virginia Mason, Seattle, WA, EUA Karim Fizazi, Instituto Gustave Roussy, Universidade de Paris Sul, Paris, França
Brandon Hayes-lattin, Instituto de Câncer Knight, Universidade de Saúde e Ciências do Oregon, Portland, OR, EUA
Peter grimison, Hospital Royal Prince Alfred, Centro de Câncer de Sydney, Universidade de Sydney, Nova Gales do Sul, Austrália guy toner, Centro de Câncer Peter MacCallum, Universidade de Melbourne, Melbourne, Victoria, Austrália
richard Cathomas, Kantonsspital Graubuenden, Chur, Suíça
Carsten Bokemeyer, Centro Médico Universitário Eppendorf, Universidade de Hamburgo, Alemanha
Christian Kollmannsberger, Agência de Câncer da Colúmbia Britânica – Centro de Câncer de Vancouver, Universidade da Colúmbia Britânica, Vancouver, Colúmbia Britânica, Canadá.
intervenção ativa com cirurgia de grande porte, radioterapia ou quimioterapia truncada, mas em dose plena. Nos últimos 20 anos, estratégias de vigilância ativa institucionais e populacionais foram validadas como seguras e efetivas no seminoma e no não seminoma em EC-I.7-10 A intensidade de exames por imagem nessa abordagem
foi reduzida com segurança. Na última década, diretrizes internacio-nais começaram a incorporar a vigilância ativa como opção-padrão, e atualmente é muitas vezes a opção preferencial para a maioria dos
pacientes com seminoma ou não seminoma em EC-I.11-14
Princípios do Manejo do Câncer Testicular em EC-I
Avaliação patológica, estadiamento e avaliação de risco acura-dos são essenciais para se evitar o tratamento excessivo ou insuficiente.
Muitas diretrizes e a maioria dos especialistas recomendam que o material patológico seja cuidadosamente revisado por especialistas em patologia geniturinária.11-13 A avaliação de risco no não
semi-noma baseia-se na presença ou ausência de invasão linfovascular (ILV). A detecção de ILV é difícil, e a preparação consistente do espécime e a determinação da ILV exigem experiência. O câncer testicular em EC-I (T1-4, N0, M0) é definido pela doença confinada ao testículo sem evidências clínicas, sorológicas ou radiográficas de doença regional ou disseminada. Talvez em consequência da preocupação irrealista quanto a uma disseminação explosiva, os médicos frequentemente procuram estabelecer o estadiamento e iniciar o tratamento logo após a orquiectomia, sem permitir a
estabilização de marcadores pré-orquiectomia após a cirurgia ou a real caracterização dos linfonodos retroperitoniais limítrofes pós-orquiectomia. Muitos grupos como o SWENOTECA (Projeto Sueco e Norueguês de Câncer Testicular) recomendam que o es-tadiamento clínico em casos com suspeita de câncer testicular em EC-I seja finalizado seis a oito semanas após a orquiectomia, com repetição de testes para marcadores séricos e tomografia compu-tadorizada (TC) abdominal/pélvica.10,15 A tomografia por emissão
de pósitrons (PET) ou o exame de PET/CT não estão indicados no estadiamento dos tumores testiculares de células germinativas. Vale observar também que muitos pacientes com anormalidades radiográficas de pequeno volume (EC-IIA) não apresentam, na verdade, disseminação regional da doença.16
No seminoma em EC-I, a recorrência após uma orquiectomia inguinal adequada é baixa (geralmente entre 5% e 15%). Os fatores de risco clínicos de recorrência não foram confirmados completa-mente. A combinação previamente descrita de tamanho do tumor > 4 cm e invasão da rede testicular, que conferiria um alto risco de recorrência, ainda não foi validada.17,18 Em geral, é difícil definir de
maneira confiável um grupo de pacientes com seminoma em EC-I e risco de recorrência acima de 15% a 20%, e pacientes com múltiplos aspectos supostamente de alto risco são incomuns.
Em relação ao não seminoma em EC-I, a maioria dos centros com alto volume de casos e a maioria das diretrizes utilizam a pre-sença ou ausência de ILV para definir o alto (50%) ou o baixo risco (15%) de recorrência após a orquiectomia. Outros fatores clínicos, como predominância de células embrionárias, não conferem sig-nificância prognóstica adicional à ILV.
A era da dissecção primária de linfonodos retroperitoniais no manejo do não seminoma em EC-I terminou. Por décadas, o
manejo--padrão do não seminoma em EC-I incluía a dissecção primária de linfonodos retroperitoniais (DLNRP). Tal abordagem, quando realizada em um centro com alto volume de casos, tem vantagens diagnósticas e terapêuticas. O retroperitônio é estadiado em avaliação patológica, e a recorrência retroperitonial subsequente, após uma DLNRP feita por cirurgião experiente, é incomum. A recorrência disseminada ocorre em 5% a 10% dos pacientes com doença em estágio patológico I e em 15% a 30% dos pacientes com doença em estágio patológico II.19
Contudo, ao menos 70% dos pacientes com tumor em EC-I recebem tratamento excessivo. Os resultados obtidos em centros especializados não foram duplicados em clínicas urológicas da
comunidade.19 Consensos de especialistas com extrema
concor-dância sugerem que a DLNRP seja realizada em centros com alto volume de casos, tornando inviável a aplicação generalizada da DLNRP primária como estratégia de manejo. A DLNRP primária como estratégia de manejo preferencial desapareceu das diretrizes e documentos de recomendações.
A duração ideal da quimioterapia BEP adjuvante no tumor não seminoma é desconhecida. A quimioterapia adjuvante breve
com doses convencionais de BEP (cisplatina, etoposida e bleomi-cina) foi desenvolvida como opção para o tumor não seminoma em EC-I, particularmente para pacientes com alto risco de recor-rência. A BEP convencional em um ou dois ciclos reduz o risco de recorrência em mais de 90% dos pacientes que abrigam doença oculta. As desvantagens, mais uma vez, incluem o tratamento excessivo em 50% a 85% dos pacientes e a exposição de todos os pacientes aos efeitos de curto e longo prazo da quimioterapia.
Estudos sobre a quimioterapia adjuvante em um ciclo reportaram reduções variáveis da recorrência e não são suficientemente di-mensionados quando se consideram os efeitos dos pacientes com ILV.15,19 Dois ciclos de BEP parecem reduzir o risco de recorrência
em 1% a 2%, a um custo que inclui a aplicação de doses plenas e duração quase total da quimioterapia no tratamento adjuvante. Um estudo randomizado que comparava um a dois ciclos de BEP adjuvante foi recentemente abandonado por conta do baixo recrutamento. A maior parte dos especialistas que propõem o regime BEP adjuvante recomenda um ciclo de terapia. Mesmo os defensores categóricos da quimioterapia adjuvante para o não se-minoma em EC-I tipicamente restringem essa recomendação aos pacientes de alto risco (ou seja, com ILV); nenhuma das grandes diretrizes preconiza quimioterapia adjuvante a pacientes de baixo risco (ou seja, sem ILV).
A era da radioterapia adjuvante de rotina para o seminoma em EC-I terminou. A irradiação retroperitonial adjuvante constituiu o
manejo-padrão para o seminoma em EC-I por décadas. Pesquisas clínicas foram bem-sucedidas em reduzir o tamanho do campo e a dose de radiação, e a radioterapia adjuvante moderna inclui somente o campo retroperitonial, na dose total de 20 a 25 Gy. A irradiação remove de maneira confiável o retroperitônio como região com potencial para recorrência e elimina a necessidade de vigilância com TC abdominal após o tratamento. Em geral, a radioterapia adjuvante reduz a recorrência em dois terços, de 15% para 5%. Os fatores prognósticos clínicos não foram capazes de definir um grupo de alto risco que possa ser mais adequado para terapias preventivas. As desvantagens incluem o tratamento extre-mamente excessivo e o impacto na sobrevida, com risco mais alto de malignidades secundárias, consequências vasculares e distúrbios gastrointestinais.4,6,20,21 As diretrizes modernas refletem esses fatos
e a irradiação adjuvante foi eliminada de quase todas as diretrizes como opção preferencial de manejo.
A eficácia, a duração ideal e os perfis de efeitos tardios da carboplatina adjuvante são desconhecidos. O uso de carboplatina
no tratamento adjuvante foi promovido como alternativa ativa e benigna à irradiação abdominal adjuvante. Uma única dose de carboplatina (área sob a curva de 7) administrada como terapia adjuvante para o seminoma em EC-I parece resultar em redução do risco de recorrência similar ao da irradiação adjuvante, de 15% com a vigilância ativa para 5% com o tratamento adjuvante.22
Entretanto, não há resultados de longo prazo disponíveis em relação aos desfechos, reais reduções de segundos tumores primá-rios e perfis de efeitos tardios detalhados de uma única dose de carboplatina. Em pacientes com seminoma em EC-I e múltiplos aspectos supostamente de alto risco, alguns pesquisadores experien-tes recomendam dois ciclos de carboplatina.23 O que já está claro é
que as recorrências são predominantemente abdominais (75%) e exigem exames por imagens abdominais continuadamente. Outras desvantagens incluem o tratamento excessivo e efeitos tardios incer-tos do tratamento. Novamente, a maioria das diretrizes recomenda a vigilância ativa como manejo preferencial para o seminoma em EC-I. Algumas diretrizes listam a carboplatina adjuvante por um ou dois ciclos e a vigilância ativa como opções equivalentes para pacientes com aspectos presumidamente de alto risco (como grande tumor primário ou invasão da rede testicular), apesar da falta de validação dos fatores de risco ou de uma tabulação detalhada dos efeitos tardios.
A vigilância ativa como manejo preferencial do câncer testicu-lar em EC-I. Mais de 20 anos de experiência definiram a vigilância
ativa como opção efetiva para o manejo do câncer testicular em EC-I.24 Em geral, os índices de cura permanecem em quase 100%,
e 70% a 75% de todos os pacientes com tumores não seminoma em EC-I e 85% dos pacientes com seminoma em EC-I são poupados de qualquer tratamento ativo. Já se demonstrou que a vigilância ativa é uma opção segura e efetiva para o câncer testicular em EC-I, inclusive o tipo não seminoma em EC-I.7-10,25 As
preocupa-ções iniciais quanto à intensidade e à duração dos programas de exames por imagem e à adequação de pacientes considerados não aderentes foram amplamente atenuadas por programas de exames por imagem mais novos e muito mais parcimoniosos e por estudos clínicos que demonstraram excelentes resultados com apenas duas TCs abdominais de seguimento.12,26,27 Além disso, o sucesso apenas
parcial das terapias adjuvantes ativas na eliminação de recorrências exige exames tomográficos regulares para os pacientes que rece-bem quimioterapia adjuvante (abdominais) e pélvicos limitados (radioterapia, quimioterapia adjuvante e DLNRP primária). De uma perspectiva populacional, a vigilância ativa de pacientes
com câncer testicular em EC-I reduz o número total de ciclos de quimioterapia, cirurgia ou radioterapias necessário para o manejo dessa doença, em comparação com a radioterapia adjuvante, a DLNRP ou com a maioria das abordagens quimioterápicas (Tabela 1). A carga geral de exames por imagem, quando se utilizam os modernos princípios e recomendações, não é muito maior que os exames por imagem regulares exigidos pelo tratamento de intervenção adjuvante.
Diretrizes atuais para o câncer testicular em EC-I. Como se
delineia na Tabela 1, as modernas diretrizes recomendam a vi-gilância ativa como opção preferencial para o seminoma e o não seminoma em EC-I de baixo risco e como opção competitiva nas apresentações menos comuns de tumores em EC-I de alto risco. O desafio atualmente é a disseminação e implantação dessas recomen-dações. Novos dados sugerem que os oncologistas na sua prática desviam-se substancialmente das diretrizes escritas para o câncer testicular, muitas vezes a tal ponto que há maior incidência de recor-rências e óbitos.2,3,28 Beard et al.3 relatam que 65% dos oncologistas
radioterapeutas nos EUA não mencionam a vigilância ativa como opção para o seminoma em EC-I e caracterizam erroneamente os
Tabela 1. Comparação das opções de tratamento para o Câncer testicular em estágio Clínico i
redução global nº de pacientes Sobrevida
nº de Carga total de tCs de de recorrências tratados global
recorrências tratamento seguimento com o necessário específica Diretrizes/
(por 100 (por 100 (por 100 tratamento para prevenir por recomendações
tratamento pacientes) pacientes) pacientes) ativo (%) uma recorrência causa (%) de consenso
Seminoma em eC-i 15 Ciclos de irradiação: 400 a 500 (somente na na 99 a 100 a Va é a opção de manejo
Va 5 a 10; ciclos de tC abdominal, preferencial em todas as
quimioterapia com tC pélvica diretrizes: canadenses,
no total: 15 a 30* limitada) europeias, da eUa e da nCCn
irradiação adjuvante 5 Ciclos de irradiação: 100 a 200 66 10 99 a 100 a irradiação adjuvante
100; ciclos de (tC pélvica não é abordagem preferencial
quimioterapia limitada) (canadenses, europeias,
no total: 15 da nCCn e da eUa) ou não
é recomendada (da eUa)
Carboplatina adjuvante 5 Ciclos de quimioterapia 200 a 300 66 10 99 a 100 Canadenses: carboplatina não
(um ou dois ciclos) no total: 115 a 215 (somente tC é abordagem preferencial;
abdominal, com europeias, da nCCn e da
tC pélvica limitada) eUa: carboplatina adjuvante
e opção equivalente da Va
somente em situações
de risco mais alto
não seminoma em eC-i
Va 25 a 30 Ciclos de quimioterapia 300 a 500 na na 99 a 100 Sem ilV: todas as diretrizes dão
no total: 75 a 90; (somente tC preferência à Va; com ilV: a Va
cirurgias pós- abdominal, com é preferida (canadenses),
quimioterapia: 5 a 10 tC pélvica limitada) BeP adjuvante e Va são
consideradas opções
equivalentes (europeias e da
eUa) ou Va, DlnrP por
especialista e BeP adjuvante
são consideradas opções
equivalentes (da nCCn)
BeP adjuvante 2 a 4 total de ciclos de 100 a 200 (somente > 90 Sem ilV: 7; 99 a 100 Va é preferencial (canadenses),
quimioterapia: 110 a tC abdominal, com ilV: 2 BeP × 2 é preferencial e Va
210; cirurgias com tC pélvica é alternativa (da eUa, europeias),
pós-quimioterapia: 3 limitada) DlnrP, quimioterapia
adjuvante ou Va são aceitas
(da nCCn)
DlnrP primária 15 total de DlnrPs 100 a 200 (somente 50 Sem ilV: 14; 99 a 100 nenhuma diretriz lista DlnrP
por especialista primárias: 100; total tC abdominal, com ilV: 4 primária como opção
de ciclos de com tC pélvica preferencial; diretrizes
quimioterapia: 45 limitada) canadenses, europeias
e da eUa não recomendam
DlnrP primária
abreviações: BeP = bleomicina, etoposida e cisplatina; DlnrP = dissecção de linfonodos retroperitoniais; eC-i = estágio clínico i; eUa = associação europeia de Urologia; ilV = invasão linfovascular; na = não aplicável; nCCn = rede nacional integrada de Câncer; tC = tomografia computadorizada; Va = vigilância ativa. *assumindo-se que cinco a dez recorrências sejam tratadas com irradiação e outras cinco a dez com três ciclos do regime quimioterápico BeP. esquemas de
efeitos tardios da radioterapia, em termos de risco de uma segunda malignidade e doença vascular.
Na revisão das modernas diretrizes e abordagens institucio-nais ou nacioinstitucio-nais, as diferenças e controvérsias primárias giram em torno do uso de um único ciclo do regime BEP como padrão de tratamento adjuvante no não seminoma de alto risco (com ILV). Nessa condição, considerações cuidadosas por parte dos especialistas levaram a abordagens populacionais com um único ciclo de BEP adjuvante, argumentando que, embora representem um tratamento excessivo para a metade da população, reduzem o número de pacientes que necessitam de tratamento pleno. Outros pesquisadores contra-argumentam que qualquer quimioterapia pode induzir efeitos adversos de curto e longo prazo, e somente os pacientes com necessidade demonstrada de quimioterapia de-veriam ser tratados. As diferenças na utilização de recursos e nos efeitos tóxicos em nível populacional entre essas duas abordagens de manejo para o tumor não seminoma em EC-I de alto risco são pequenas. As evidências disponíveis não são suficientemente detalhadas para permitir uma orientação nessa área de diferenças sutis. As diferenças culturais parecem definir a escolha pela terapia adjuvante com um único ciclo de BEP em alguns países nos quais o manejo centralizado e regional por especialistas é mais comum.
Discussão
A respeito de uma linha de pensamento útil sobre o manejo do câncer testicular em EC-I, fazemos a seguinte proposição:
Estadiar com precisão. A preparação do espécime e a
interpre-tação são difíceis nessas doenças raras, nas quais eventuais erros têm consequências clínicas significativas. No câncer testicular em estágio inicial, o estadiamento clínico não deve ser firmado ime-diatamente após a orquiectomia, e as decisões terapêuticas não devem ser feitas até que a sorologia seja esclarecida com o tempo. Frequentemente, pequenas anormalidades linfonodais à TC podem não representar doença ativa.
Usar exames por imagem com parcimônia. Programas mais
no-vos de exames por imagem parecem seguros e efetino-vos e têm duração mais breve. Recomendações em fase de elaboração preconizam três a cinco TCs ao longo de três a cinco anos. Essas recomendações limitam ou eliminam as TCs pélvicas e as imagens torácicas. Técnicas
com menor exposição à radiação produzem imagens retroperitoniais
de alta qualidade e estão sendo usadas em centros com altos volumes de casos. Exames por imagem alternativos, sem exposição à radia-ção, estão sendo explorados, particularmente com ultrassonografia abdominal e ressonância magnética.
Tratar com moderação. As terapias adjuvantes, inclusive a
DL-NRP primária realizada em um centro com alto volume de casos, a BEP adjuvante em pacientes com não seminoma de alto risco e a carboplatina ou a radioterapia adjuvante no seminoma, podem ser a abordagem preferencial para um determinado paciente, e uma discussão ponderada de todas as opções com o paciente está justi-ficada. Contudo, na América do Norte, acreditamos que a maioria dos pacientes com câncer testicular em EC-I deve ser incentivada a engajar-se na vigilância ativa como manejo primário. Os desfechos clínicos obtidos com uma ampla política de vigilância ativa para o câncer testicular em estágio clínico I não são superados por estra-tégias de manejo baseadas em terapias adjuvantes. Além disso, a vigilância ativa reduz os efeitos adversos do tratamento e a utilização de recursos de saúde, com melhora da qualidade na sua sobrevida.
DECLARAÇÃO DE POSSÍVEIS CONFLITOS DE INTERESSES DOS AUTORES
Embora todos os autores tenham preenchido a declaração de conflitos de interesses, os seguintes autores e/ou seus familiares de primeiro grau indica-ram algum interesse financeiro ou de outra natureza que fosse relevante para o tema abordado neste artigo. Os vínculos assinalados com “U” não foram remunerados; os vínculos assinalados com “C” foram remunerados. Veja uma descrição detalhada das categorias de interesses ou mais informações sobre a política de conflitos de interesses da ASCO na Declaração de Vínculos do Autor e na seção de Declaração de Possíveis Conflitos de Interesse, nas Informações para Colaboradores.
Emprego ou posição de liderança: nenhum. Atuação como consultor ou conselheiro: nenhum. Posse de ações: Lawrence H. Einhorn, Amgen,
Biogen Idec. Honorários: nenhum. Fundos para pesquisas: nenhum.
Testemunho especializado: nenhum. Patentes: nenhum. Outras remu-nerações: nenhum.
CONTRIBUIÇÕES DOS AUTORES
Apoio administrativo: Craig R. Nichols, Christian Kollmannsberger. Redação do artigo: todos os autores.
Aprovação final do artigo: todos os autores.
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