CONSIDERAÇÕES SOBRE HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA NOTURNA (HPN): DIAGNOSTICO E TRATAMENTO

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54 Rev Cient da Fac Educ e Meio Ambiente: Revista da Faculdade de Educação e Meio Ambiente - FAEMA, Ariquemes, v. 10,

n. 1, p. 54-61, jan.-jun. 2019.

Franciele Cristina Araujo

Acadêmica do Curso de Bacharelado em Farmácia da Faculdade de Educação e Meio Ambiente - FAEMA. E-mail: franciellebossa@gmail.com. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7051-8281.

Jacineide Maria da Silva

Graduada no Curso de Graduação em Farmácia da Faculdade de Educação e Meio Ambiente - FAEMA. E-mail: jaci_maria_silva@hotmail.com. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5528-734X.

Jociel Honorato de Jesus

Especialista no ensino de Ciências e Matemática, graduado em licenciatura em Química pela Faculdade de Educação e Meio Ambiente - FAEMA. E-mail: jociel-2011honorato@hotmail.com. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4588-2508.

Vera Lúcia Matias Gomes Geron

Mestra em Biologia dos Agentes Infecciosos e Parasitários pela Universidade Federal do Pará - UFPA. E-mail: verageron@uol.com.br. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9559-5013.

Regiane Rossi Oliveira Lima

Especialista em farmácia clínica, graduada em Farmácia pela Faculdade de Educação e Meio Ambiente – FAEMA. E-mail: lucas3gabriel4@hotmail.com. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5064-4221.

Copyright1_: Submetido em: 12mar. 2019 . Aprovado em: 04 jun. 2019. Publicado em: 26 jul. 2019. E-mail para correspondência: franciellebossa@gmail.com. Descritores (DeCS)2_: Hemoglobiniria Paroxitica Noturna Células tronco Glóbulos vermelhos Diagnóstico Tratamento

RESUMO: A Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN) é uma alteração da célula tronco hematopoética resultante de uma mutação somática no gene PIG-A, localizado no braço curto do cromossomo X. Essa mutação leva a um defeito intrínseco da membrana eritrocitária, que resulta em marcada sensibilidade desta à ação do complemento.

Apresenta-se frequentemente com infecções recorrentes, neutropenia e

trombocitopenia, e surge em associação com outras doenças hematológicas, como anemia aplástica e síndromes mielodisplásicas. A tríade anemia hemolítica pancitopenia e trombose faz da HPN uma síndrome clínica única. Atualmente, não é apenas adquirida rara. E sim, defeito mutacional clonal da célula-tronco hematopoética (CTH). A HPN acontece em qualquer idade, particularmente no adulto jovem, e afeta igualmente ambos os sexos. Possui um curso clínico extremamente variável. O diagnóstico de HPN é de fundamental importância, para que seus portadores possam ser submetidos aos tratamentos disponíveis, e assim obterem melhor qualidade de vida. Objetivo deste trabalho é uma revisão bibliográfica a respeito da Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN): conceito, sintomas, diagnóstico e tratamento. A metodologia utilizada foi a revisão de artigos científicos e teses publicadas em base de dados online: Scielo, Lilacs, Bireme, Sociedade Brasileira de Linfoma e Leucemia, entre outros. Conclusão: Hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) é uma doença rara que faz com que as células vermelhas se quebrem mais cedo do que deviam, Em virtude do quadro clínico Polimórfico, a HPN tem sido mal diagnosticada e, às vezes confundida com outras

1_{Atribuição CC BY: Este é um artigo de acesso aberto e distribuído sob os Termos da Creative Commons Attribution License. A licença} permite o uso, a distribuição e a reprodução irrestrita, em qualquer meio, desde que creditado as fontes originais.

2_{Descritores em Saúde (DeCS). Vide http://decs.bvs.br.}

Revisão de Literatura (Farmácia)

CONSIDERAÇÕES SOBRE

HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA

NOTURNA (HPN): DIAGNOSTICO E

TRATAMENTO

CONSIDERATIONS ON PAROXYSMAL

NOCTURNAL HEMOGLOBINURIA (PNH):

DIAGNOSIS AND TREATMENT

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Considerações sobre Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN): diagnóstico e tratamento

Rev Cient da Fac Educ e Meio Ambiente: Revista da Faculdade de Educação e Meio Ambiente - FAEMA, Ariquemes, v. 10,

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patologias, Há diversos tratamentos que podem aliviar os sintomas da PNH o mais recente é o anticorpo monoclonal Eculizumab.

Descriptors:

Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria

Stem cells Red blood cells Diagnosis Treatment

ABSTRACT: Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) is a hematopoietic stem cell abnormality resulting from a somatic mutation in the PIG-A gene located on the short arm of the X chromosome. This mutation leads to an intrinsic erythrocyte membrane defect resulting in marked sensitivity to complement action. It is frequently present with recurrent infections, neutropenia and thrombocytopenia, and appears in association with other hematological diseases, such as aplastic anemia and myelodysplastic syndromes. The triad hemolytic anemia pancytopenia and thrombosis makes PNH a unique clinical syndrome. Currently, it is not just rare acquired. And yes, clonal mutational hematopoietic stem cell defect (HSC). PNH occurs at any age, particularly in the young adult, and affects both sexes equally. It has an extremely variable clinical course. The diagnosis of PNH is of fundamental importance, so that its patients can be submitted to the treatments available, and thus obtain a better quality of life. Aim of this work is a literature review on Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH): concept, symptoms, diagnosis and treatment. The methodology used was the review of scientific articles and theses published in an online database: Scielo, Lilacs, Bireme, Brazilian Society of Lymphoma and Leukemia, among others. Conclusion: Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) is a rare disease that causes red blood cells to break down earlier than they should. Because of the polymorphic clinical picture, PNH has been misdiagnosed and sometimes confused with other pathologies. several treatments that may relieve the symptoms of PNH the most recent is the monoclonal antibody Eculizumab.

1 INTRODUÇÃO

Segundo a Associação Brasileira de Linfoma e Leucemia (ABRALE) (1)_, _para _falar _de Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN) se faz necessário entender que as células tronco são as responsáveis por dar origem a todas as células do sangue, ou seja, os glóbulos brancos têm a função de combater as infecções, glóbulos vermelhos são responsáveis pela oxigenação do organismo, e por fim, as plaquetas são as responsáveis pela coagulação sanguínea, o que impede a ocorrência de hemorragias.

Então, a HPN é uma anomalia rara das células-tronco, que se caracteriza como uma anemia hemolítica, que ocorre quando a medula óssea não consegue repor os glóbulos vermelhos que estão sendo destruídos (1)

.

Maciel (2) comenta em seu artigo que, HPN é “uma anemia hemolítica intravascular, originada por deformidade genética obtida na membrana celular de células da linhagem hematopoiéticas”.

Não se sabe ao certo as causas para doença da HPN por ser uma enfermidade complexa, o gene Fosfatidil Inositol Glicano A (PIG-A) começa a produzir plaquetas defeituosas, causando coagulo no sangue, podendo assim danificar mais facilmente as hemácias (hemólise intravascular) (1)_. Ou seja, a HPN consisti em uma anemia hemolítica crônica originada por erro na membrana das hemácias, que se caracteriza por apresentar elementos das hemácias na urina. Se dá o nome noturno devido os pesquisadores que acreditavam que a hemólise acontecia pela acidose, processo

este que ocorre durante a hemólise ocorre no decorrer do dia todo, tendo em vista que hemoglobinúria sucede na parte manhã devido que durante a noite ocorre um acúmulo da concentração urinária.

Trata-se de uma enfermidade que não está presente no nascimento. Atingem ambos os sexos, independentemente da idade, sendo mais comum entre 40 a 50 anos. O indivíduo que tem enfermidade com a mielodisplasia tem um índice maior de evoluir para uma HPN (1)_.

Estima-se uma prevalência de 1-5 milhões de casos de HPN, já sua incidência ainda continua desconhecida. Pode haver uma apresentação de quadro clínico diferente dependendo da faixa etária, podendo evoluir para uma bicitopenia (diminuição de duas series sanguíneas) ou pancitopenia (palidez, cansaço) nas crianças e em adolescentes, além da trombose em qualquer idade. Observou-se que nos orientais, principalmente no sul da Ásia, certa prevalência de falência medular com mais frequência na Europa e na América, o oposto ocorre com a trombose, que é mais predominante na população americana (2)_.

O diagnóstico de HPN é de suma importância para que os indivíduos, portadores desta enfermidade possam iniciar tratamentos disponíveis, assim alcançando uma melhora na qualidade de vida. Os diagnósticos são baseados em descobertas clínicas e exames, estes apontam as proteínas da pele, que são ligadas a glicosil-fosfatidil-inositol (GPI) ou ainda comprovar a presença de eritrócitos sensíveis à ação hemolítica

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do sistema complemento (3)_.

Dessa forma, espera-se que a revisão bibliográfica e os conhecimentos adquiridos academicamente possam contribuir para o aprimoramento pessoal e profissional na área.

2 METODOLOGIA

A presente pesquisa trata-se de uma revisão bibliográfica descritiva, sendo baseada em artigos de bases e periódicos como: Scientific Electronic Library Online (SCIELO), Bireme, Lilacs, Sociedade Brasileira de Linfoma e Leucemia bem como o site da Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (ANVISA).

As palavras chaves utilizadas foram: hemoglobiniria paroxística noturna; células tronco; glóbulos vermelhos; diagnóstico; tratamento. Ao final da busca bibliográfica foram utilizadas 20 referências entre artigos, teses e monografias publicados em português e inglês.

O critério de inclusão foi a disponibilidade de artigos originais, entre monografias e teses, publicados de 2006 a 2018, com conteúdos pertinentes a hemoglobinuria paroxística noturna, uma doença rara do sangue.

O critério de exclusão foram artigos incompletos, sites não confiaveis, data inferior ao ano de 2006, conteúdos sem relevância com o tema.

Por fim a obra científica foi selecionada pelo grau de importância em incorporar informações relevântes ao conteúdo deste trabalho.

3 REVISÃO DE LITERATURA

3.1 CONSIDERAÇÕES SOBRE A HPN

A HPN é um conflito hematológico de fisiopatogenia complicada, que implica em diversas consequências clínicas. Araújo et. al (4) _{discorrem que,} a doença foi exposta em 1882, sendo caracterizadas como: doença clonal, adquirida e rara (5)_.

Souza(5)_{conceitua HPN, como antiga Síndrome de} Marchiafava Micheli, uma doença adquirida caracterizada como hemólise e hemoglobinuria.

A Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN) é uma enfermidade rara, de origem genética caracterizada por uma alteração na membrana das hemácias, ou seja, é um desarranjo hematológica de fisiopatogenia não está totalmente estabelecida, essa característica leva a destruição e eliminação de componentes, das hemácias na urina, que é uma característica genética que ocorre por uma modificação somática no gene PIG-A (Fosfatidil Inositol Glicano A).

O gene PIG-A da HPN, em um indivíduo normal, codifica uma subunidade protéica essencial para a atividade da N-acetyl glucosaminyl transferase (UDPGlcNAc:PI-α-1,6-GlcNAc-transferase), uma

enzima necessária para a biossíntese da molécula de glicosil-fosfatidil-inositol (GPI), responsável pela fixação de determinados antígenos na superfície da membrana celular externa de eritrócitos, leucócitos e plaquetas. Portanto, em decorrência da deficiência da GPI, importantes antígenos reguladores do sistema complemento (SC) não se expressam na superfície das células de portadores de HPN, tornando-as excepcionalmente susceptíveis ao efeito lítico exercido pelo SC.

Entre os antígenos mais conhecidos como o DAF (Fator Acelerador da Degradação das Convertases do Complemento) e o MIRL (Inibidor da Lise de Membrana), denominados também como CD55 e CD59, respectivamente. Particularmente, o último é o maior responsável pela regulação da lise mediada pelo SC (5)_.

Conforme Bacal (6)_{, no século XIX, Gull e Strübing} apresentaram os casos de pacientes que tinham hemoglobinúria intermitente junto com hemólise intravascular.

Na atualidade, HPN é tratada como uma enfermidade da célula-tronco hematopoiética. Desde os anos 80, com o avanço da citometria de fluxo, logo obtiveram um alcance maior de conhecimento da fisiopagenia desta enfermidade (6)_.

Das primeiras definições desta enfermidade, até o começo do século, a sensibilidade das hemácias e ato lítico das proteínas do sistema imunitário eram consideradas as principais características da enfermidade.

Nos anos 80, diversos estudiosos comprovaram que duas proteínas são a causa de impedirem a ação do sistema complemento, essas moléculas são chamadas de DAF ou CD55 e MIRL ou CD59, essas proteínas, não são expressas na superfície das hemácias dos pacientes com HPN, por não realizarem a síntese do glicosil-fosfatidil-inositol (GPI), que é a molécula responsável por vários antígenos presentes na membrana. Artigos demostraram que pela ausência desta síntese, há a carência dessas moléculas, CD55 e da CD59, e presença de outras carências moleculares (5, 7,6)_.

Ainda que houvesse a colonização das proteínas fisiologicamente na membrana das células sanguíneas, elas seriam sintetizadas normalmente, não se expondo a HPN pela deformidade da síntese do sistema de ligação GPI (6)_:

A hemólise da Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN) formou-se da evolução da susceptibilidade dos eritrócitos clonais ao sistema complemento, pela diminuição ou mesmo por deficiência completas das proteínas regulatórias na superfície celular (8)_.

Abbas et al. (9) _{demonstra em seu estudo que o} sistema complemento equivale à uma série de

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superfície celular, e de proteínas plasmática, que se relacionam de forma regulada para constituir produtos que possuam atividades pró-inflamatória, imunoprotetora, citolítica e imunorreguladora. As proteínas do sistema complemento em condições normais permanecem inativas, transformando-se em ativadas em condições particulares (9,2)_.

Vias: a alternativa, a clássica e a da lectina. O evento para qual todas as vias encaminham é a proteólise da proteína C3. Todas as funções do sistema complemento são dependentes dessa quebra de C3, gerando como produto ativo o C3b, que se liga covalentemente às superfícies das células ou aos anticorpos ligados a outros antígenos (8)_.

O efeito nas células clonais da HPN é o mesmo do sistema complemento independentemente da via ativada. Contudo, muitos pacientes podem apresentar um quadro de hemólise crônica e continuada, devido ao estado contínuo de baixa ativação da via alternativa. O CD55 inibe o sistema complemento, no nível do C3, ao aumentar a taxa de destruição de C3-convertase (enzima que cliva o C3), reduzindo a quantidade de produto ativo. Já o antígeno CD59 impede o desenvolvimento do poro lítico na superfície celular ao impedir a agregação de C9 na superfície celular, sendo a proteína mais importante contra a destruição celular mediada pelo sistema complemento. Logo, sua ausência é a responsável pela ativação espontânea da via do sistema complemento, causando lise das células clonais sanguíneas e a ocorrência de trombose e hemólise (10,2)_.

Há pouco tempo, um passo fundamental no entendimento da doença foi descoberto pelo grupo do então Dr. Kinoshita que confirmou que a HPN ficava unida a anomalias do gene PIG-A, situado no cromosso X. Estas pesquisas foram fundamentais para estas descobertas e abrir uma série de pesquisa moleculares da HPN. Muitas outras equipes comprovaram que as modificações moleculares do

gene PIG-A encontram-se presentes nos pacientes de HPN (6 11)_.

A modificação acontece no gene da fosfatidilinositol glicana classe A (PIG-A), que resultando no bloqueio prematuro da síntese de âncoras de glicosil-fosfatidil-inositol (GPI), que são as responsáveis por manter presa à membrana plasmática dezenas de proteínas que têm papéis específicos. A insolvência erro em sintetizar GPI madura gera diminuição de todas as proteínas de superfície que frequentemente são ancoradas por ela. Entre elas estão a o CD55 e o CD59, que fiscalizam e controlam a atividade da cascata do sistema complemento. Deste modo, a HPN tem um acréscimo na susceptibilidade de eritrócitos ao complemento, gerando hemólise.

Foram reconhecidas e identificadas as mutações no gene PIG-A no cromossomo Xp22, e também a linha germinal do gene PIG-T no cromossomo 20q13. As mutações que acontecem são somáticas, em células tronco pluripotentes e poderão ter deficiência das proteínas que precisam da GPI para atacar à membrana. Essencialmente, não significa que as hemácias do paciente terão escassez de GPI, visto que há coexistência de clones não mutantes e mutantes (2)_.

3.2 CLASSIFICAÇÃO

A especificação mais acolhida nos dias de hoje da HPN, agrupa as diferentes características já expostas de manifestações clínicas e relatos das pessoas portadores da HPN (12,5)_.

Estudos atuais aconselham dividir a HPN em três grupos, considerando que as manifestações clínicas da enfermidade (hemólise ou hipoplasia medular) e o percentual de células Hemoglobinúria Paroxísticas Noturna encontrada pela citometria de fluxo (Quadro 1) (12,13)_{. Esta especificação se assemelha com o} prognóstico dos enfermos, de acordo com os dados de uma pesquisa do grupo Francês (7)_.

Quadro 1 - Proposta de classificação da HPN (14)

CLASSE PERCENTUAL DE

HEMÓLISE MEDULA ÓSSEA

FÓRMULA DAS PROTEÍNAS GPI POR

FACS

Despretensiosa Extensa (hemoglobinúria

macroscópica frequente).

Celular com Hiperplasia

eritróide e morfologia praticamente normal. População grande (> 50%) de células negativas. HPN no contexto de outra doença de medula óssea Leve a moderada (hemoglobinúria macroscópica ausente ou intermitente). Evidência de falência medular concomitante. Variável, em geral relativamente pequena (< 30%) de células negativas. Subclínica Ausência de evidência clínica ou laboratorial de hemólise. Evidência de falência medular concomitante. Pequena (<1%) de células negativas.

Legenda: GPI = glicosil fosfatidil inositol; e FACS = citometria de fluxo/

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Souza (5) _{explica que a classificação mais aceita} nos dias de hoje engloba as variações ja descrita de manifestações clinicas dos paciente com HPN. Conforme o exposto a seguir: A) HPN Classica: Defini-se com a apreDefini-sentação de pacientes que apreDefini-senta indício clínica de hemólise intravascular (reticulocitose, acúmulo sérica anormalmente altode lactato desidrogenase [LDH] e bilirrubina indireta, e um acúmulo sérica incomum de haptoglobina), medula celular com aumento eritróide de morfologia habitual ou aproximadamente-habitual, mas sem desequilíbrio cariotípicas.

Os pacientes com HPN Classica tem tendência a ter citopenia moderada, medula óssea que não apresentam patogenicidade a hipercelular, contagem alta de reticulócitos, altos níveis de LDH e mais de 60% de granulócitos GPI deficientes (5)_{. B) HPN junto com} outra patologia específica da medulla óssea: O que se caracteriza pela presença de enfermos com traços clínicas e laboratoriais de hemólise, e simultaneamente com anomalia medular subjacente. Onde a citogenética da medula óssea é aproveitada para indicar se HPN apareceu em combinação com Anemia Aplásica, Síndrome Mielodisplásica (SMD) ou outras mielopatias (5)_{. C) HPN Subclínica (HPN-Sc): Os} pacientes com HPN-Sc não têm índice clínica ou laboratorial de hemólise. Somente uma pequena parte da população de células hematopoiéticas são GPI imperfeitos descobertos pela análise por citometria de fluxo. A HPN-Sc é avaliada em associação com síndromes de carência da medula óssea, principalmente à Anemia Aplásica e à Anemia Refratária- SMD (5)_.

Os pacientes com HPN Subclínica apontam manifestações de insuficiência da medula óssea. Na realidade, acima de 50% dos enfermos com Anemia Aplásica dispõem de poucos clones HPN. Estas pessoas frequentemente apresentam pancitopenia moderada a grave, uma medula óssea hipocelular, uma diminuição da contagem de reticulócitos, um normal ou levemente elevado nível de LDH e uma pequena população de granulócitos GPI-deficientes (<20%) (5)_.

3.3 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Segundo Maciel (2)_{, a narrativa natural da} enfermidade pode se arrastar por décadas e, sem recurso terapêuticos, tendo uma média de sobrevida que vai de 8-10 anos. Portanto, há várias apresentações clínicas variadas (2)_.

De acordo com Brodsky (10)_{, a falha ou mesmo} uma alteração na regulação do componente da membrana eritrocitária HPN faz com que estas células se tornam vulneráveis à Lise mediada pelo sistema complemento, resultando em uma dispensação de amplas quantidades de hemoglobina livre no plasma. Esta hemoglobina plasmática livre eleva o consumo de óxido nítrico, que por sua vez leva a expressão, ocasionando a fadiga, dores

abdominais, espasmo esofágico, disfunção erétil e, provavelmente, a trombose. Mas, as reações mais comuns nos pacientes com uma vasta população de células HPN positivas são a hemoglobinúria, trombose, disfunção erétil e espasmo esofágico que corresponde a (>60% dos granulócitos) se comparado com pacientes com celulares pequenas HPN (14)_.

Na forma mais antiga da manifestação clínica na HPN, acontece a anemia hemolítica e assim, podemos encontrar a presença de artefatos desta hemólise na urina, fazendo com que a coloração da urina do indivíduo fique com uma cor escurecida, normalmente, isso ocorre pelo período da manhã, devido a absorção de lipossacarídeos, que eleva sua atividade no período noturno, quando aumenta a atividade do Sistema complemento. Podendo assim, o enfermo apresentar amarelão e um aumento no volume do baço. Ainda neste contexto a Anemia é acompanhada de alguns sinais como a reticulocitose e de insuficiência medular. A intensidade vai depender da intensidade das células irregulares, da anormalidade das células e do grau da ativação do sistema complemento (5,6)_.

As manifestações clínicas variam muito dependendo de sua expressão fenotípica. Alguns fatores podem desencadear ou potencializar a hemólise, estes fatores podem ser infecções, transfusões sanguíneas, procedimentos cirúrgicos, ciclo menstrual, exposição ao frio ou enfraquecimento físico. Geralmente no início, o indivíduo aponta um quadro de anemia associada à neutropenia, trombocitopenia ou ambas. Podendo apresenta um quadro de trombose, mais comum nestes casos é a trombose venosa de veias cerebrais e hepáticas, que pode causar uma hepatomegalia aguda e ascite.

Outros quadros também bastante comuns são a que se simulam abdômen agudo (2,14)_{. As grandes} causas de mortes de portadores de HPN são infecções, doenças malignas e trombose, mas também podem acontecer óbitos por hemorragia em pacientes plaquetopênicos. Estima–se que a taxa de sobrevivência em 10 anos foi de 66% na série de episódio francesa, 50% na série de casos inglesa e 71% na série de casos japonesa (8,7)_{. E raramente} ocorre remissão natural ficando entre 10 a 15% dos episódios ou transforma-se para Leucemia Mielóide Aguda (4,5)_.

3.4 DIAGNÓSTICO

A Hemoglobinúria Paroxística Noturna é diagnosticada baseando-se em teste clínicos e exames: exame de medula óssea, hemograma completo, citometria de fluxo de sangue periférico, contagem de reticulócitos e determinação o LDH, estes exames identificam as proteínas de membrana ligadas a GPI ou expõem a presença de eritrócitos inusitadamente sensíveis à ação hemolítica do sistema complemento (7)_.

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Os exames de diagnóstico solicitados eram o exame da sacarose e o Exame Hemólise Ácida (HAM). O exame de HAM, incluído na década de trinta, ainda é pedido em alguns serviços como o exame de triagem diagnóstica, mas não eficaz na detectar das pequenas populações de células HPN positivas. Podendo apresentar um falso-positivos em circunstâncias como na anemia diseritropoética congênito tipo II, também conhecida como multi nuclearidade hereditária dos eritroblastos (5,7)_.

O exame da sacarose é análogo, entretanto utiliza meio de baixa força iônica sendo menos específico. É de fácil execução, porém operador-dependentes (7)_.

Na atualidade, a citometria de fluxo é o melhor exemplo de exame. Este exame analisa a deficiência de proteínas de superfície ancoradas às células sanguíneas. Para análise, são utilizados anticorpos monoclonais específicos para essas proteínas (7,10,15)_.

O estudo nos eritrócitos do antígeno CD55 e antígeno CD59 em coluna de gel teste, atualmente introduzida, se fundamenta na identificação dos eritrócitos irregulares por aglutinação em microcolunas de gel contendo anticorpos monoclonais antígeno CD55 e antígeno CD59. Os resultados, são analisados e interpretados se a presença ou não de antígenos, podendo apresentar uma estimativa da escassez, classificando-a em parcial ou completo (5,6)_.

O método de Citometria de Fluxo, parecido com o gel teste, utiliza também anticorpos monoclonais, contudo de maneira mais sensível, específica e precisa para o diagnóstico de Hemoglobinúria Paroxística Noturna. As vantagens em comparação a outros métodos são: identificar clones em pacientes com Anemia Aplásica, analisar falha nas plaquetas e no granulócitos, analisar o progresso da enfermidade baseada na quantificação de células HPN e contar o número de células GPI defeituosas em proporção. Os anticorpos monoclonais específicos mais empregados no diagnóstico da HPN são os anti-CD59 e anti-CD55, são satisfatórios para fechar o diagnóstico. No entanto, a escassez de GPI pode ser descoberto utilizando anti-CD24, anti-CD58, anti-CD16, anti-CD14, anti-CD48 e outros (7,16)_.

O diagnóstico da Hemoglobinúria Paroxística Noturna por citometria de fluxo é demasiadamente sensível, característico e útil para o diagnóstico em HPN clássica ou HPN subclínica dos clones antes de iniciar o tratamento dos enfermos. Entretanto há um atraso de cerca de 2 a 3 anos no exames, em razão de que Estes pacientes necessitem de várias transfusões sanguíneas, sendo necessário um periodo de intervalo entre as transfusões (7, 17)_.

3.5 TRATAMENTO

Até pouco tempo não se tinha conhecimento de recursos terapêutico eficazes de baixo risco que impedisse a hemólise crônica e/ou diminuísse as manifestações nos pacientes portadores de HPN. Os primeiros tratamentos disponíveis eram de apoio, já

os outros eram insuficientes, tinham índice não muito favorável e as respostas não eram satisfatórias, podendo ainda serem tóxicos (8)_.

As pessoas com HPN possuem grandes chances de ser ferropênicos, pela ausência contínua de ferro na urina, sendo que a deficiência de ferro limita a eritropoese. Dessa forma, faz-se necessário repor este elemento (12)_.

A combinação entre hemólise contínua e hematopoese improdutiva, podem levar o paciente a ser dependente transfusional. A reincidencia de transfusões pode diminuir a hemólise, a partir da supressão da eritropoese normal e clonal, e também aumentar a concentração de hemoglobina (5,10)_.

Anticoagulação é indicada profilaticamente aos pacientes que tem amplos clones e outros problemas de risco para trombóticas. Já pacientes que tenham apresentado algum episódio tromboembólico precisarão ser anticoagulados ao longo da vida, ou enquanto existir clone HPN (8,12)_.

Parker, Omine (12) _{e Aruda} (8) _{dizem em seus} respectivos artigos que pacientes com anemia aplásica grave e sintomas relacionados a esta doença que à própria HPN, indica-se um tratamento de primeira linha com imunossupressor ou Transplantede Células-tronco Hematopoéticas alogênicas (TCTHa). Já que os corticosteroides e os andrógenos, que eram primariamente utilizadas no tratamento de anemia aplásica, não têm comprovação científica de sua eficácia clínica que compense os riscos, mas ainda são muito utilizados no tratamento devido a sua disponibilidade.

O único recurso terapêutico clínico para HPN é o TCTHa, contudo este está ligado a morbimortalidade abundante. Infelizmente ainda nos dias de hoje, maioria dos pacientes dos pacientes não é candidato ao TCTHa, sem real motivo, se é por não terem condições clinicas de serem submetidos ao tratamento ou pela falta de doadores. Outro fator explicativo, seria o fato de que a doença ainda não possui um caminho definido de progressão, tendo a possibilidade de diminuição espontânea, e com indício de eficácia do medicamento, conhecido como eculizumab. Colocando em questão, a hemólise e a prevenção de tromboembolismo, há uma certa insegurança quanto ao melhor momento para realizá-lo (8,12)_.

Há 6 anos atrás foram publicados os primeiros estudos que descreviam o eculizumab (Soliris®; Alexion Pharmaceuticals, Cheshire, CT). Refer-se a um anticorpo monoclonal humanizado que tem o poder de impedir a ativação do complemento terminal no nível C5 e impede a formação de C5 ao complexo de ataque à membrana C5-961. Foi um dos primeiros fármacos a evidenciar eficácia na terapia de HPN e por este motivo foi aceito pela Comissão Europeia e pelo Departamento de Alimentos e Drogas Americano em 2007 (8,10)_.

A grande desvantagem da droga é seu custo, que girava em volta de 400.000 dólares por doze meses por pessoa nos Estados Unidos (EUA), e ainda

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se considerar que tem a necessidade de tratamento continuado para manutenção do efeito. Além do que, o fármaco não tem decorrência sobre a modificação mutacional da Hemocitoblastos (célula-tronco) e sobre a falência medular. Sendo assim, os portadores do HPN associada a anemia aplásica ou síndromes mielodisplásicas com sintomas primários ganharão a maior chance terapêutica em esquemas de imunossupressão normal (19)_.

Conforme publicação da ANVISA de 13 de março de 2017, o Eculizumab foi disponibilizado no Brasil. A ABRALE oferta gratuito suporte Jurídico a todos os pacientes do Brasil (24)_.

4 CONSIDERAÇÕES FINAIS

Hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) é uma enfermidade incomum, e pouco frequente. Ela ocasiona a lise das células vermelhas prematuramente. Os resultados desta destruição podem levar a sintomas e complicações que variam de mínimos (como descoloração da urina) a graves (como leucemia e acidente vascular cerebral). Não existem fatores agravantes conhecidos para a hemoglobinúria paroxística noturna e, embora envolva um gene (PIG-A), não é reconhecida como uma doença hereditária. Em decorrência do quadro clínico polimórfico, a HPN vem sendo mal interpretada, tornando assim dificultoso um diagnostico eficaz. Muitas vezes, a doença é confundida com outras patologias. A intensidade de sinais depende muito da intensidade das células irregulares, e da anormalidade das células que o individuoo possui.

Enfermos com anemia hemolítica adquirida, deverão ser submetidos à testes laboratoriais e análise adequada para que possa ser confirmada o diagnóstico de HPN. A ausência das proteinas CD55 e o CD59 são um forte indicio da doença, já que a falta dessas proteinas causam uma serie de

desestabilidade nas atividade da cascata do Sistema complemento, sendo que essa ausência ativa a via que ocasiona a lise das celulas vermelhas.

Existem diversos tratamentos, utilizados para alivio do sintomas da HPN, medicamentos, Como corticoides são muitas vezes os mais utilizados pelo fácil acesso. Porém em alguns casos mais graves, pode haver a necessidade de realizer a transfusão sanguinea. Os médicos podem prescrever ácido fólico, vitaminas que auxilem a produção de celulas sanguineas pela medúla óssea. ferro, para pacientes que apresentam deficiência do mesmo. Há indicação do uso de anticoagulants (heparina); de maneira profilaticas a paciente que possuem indicação a riscos tromboticos, e de maneira continuada a pacientes com casos de episodios tromboembolicos. A HPN pode ocasionar morte em casos com a ocorrencia de infecções, doenças malignas e trombose.

O tratamento mais atual, é o medicamento conhecido como Eculizumab, que é um anticorpo monoclonal específico, que foi lançados há pouco tempo para combater este problema. Este medicamento tem como objetivo bloquear uma das fases responsáveis pela “Lise” dos glóbulos, sendo um dos primeiros fármacos evidenciado com eficácia no tratamento da HPN. A grande dificuldade no tratemento, é devido ao grande custo do medicamento mais eficaz reconhecido no mercado, seu custo está em cerca de 400.000 dólares por doze meses por pessoa, e ainda deve-se considerar que tem a necessidade de tratamento continuado para manutenção do efeito.

Mesmo assim para paciente em casos graves de anemia aplasicas associadas a sintomas de HPN indica-se tratamento de primeira linha com imunossupressor ou transplante de células-tronco hematopoéticas alogênicas que serão mais eficazes.

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Como citar (Vancouver)

Araujo FC, Silva JM, Honorato de Jesus J, Geron VLMG, Lima RRO. Considerações sobre Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN): diagnóstico e tratamento. Rev Cient Fac Educ e Meio Ambiente [Internet]. 2019;10(1): 54-61. doi: http://dx.doi.org/10.31072/rcf.v10iedesp.803