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Metabolismo e Endocrinologia
Teorico-prática: 4
Tema: Hormonas derivadas de Lípidos Data: 20 de Abril de 2011
1. J.S.P., sexo masculino, 34 anos, recorre ao médico do seu Centro de Saúde por notar, desde há meses, fadiga e fraqueza generalizada, que se agravam em situações de stress. Refere ainda episódios de náuseas e vómitos, dor abdominal e perda de peso e que a sua pele “parece estar a ficar bronzeada” (sic).
Ao exame objetivo salienta-se TA 90/50 mmHg. Analiticamente, destaca-se no plasma:
Cortisol: 2,5 µg/dL às 8:00 a.m. (V.R. 5 - 25 µg/dL) ACTH: 180 pg/mL (V.R. 6 -76 pg/mL)
a) Como classifica o cortisol tendo em conta os critérios bioquímicos identificados na última aula, o local onde é sintetizado e o seu efeito fisiológico mais relevante?
O cortisol, ou glucocorticóide, é uma hormona glicocorticóide produzida pelas glândulas suprarrenais, na zona
fasciculata (zona intermédia) do córtex adrenal.
O cortisol é produzido em resposta ao stress e a um baixo
nível de açúcar no sangue. Esta hormona é ainda capaz de suprimir o sistema imunitário.
b) Como se processa a síntese e secreção do cortisol? Quais os mecanismos envolvidos na sua regulação?
A síntese do corticol é regulada pelo eixo hipotálamo-hipófise-supra-renal.
Submetido a um estímulo de stress, o sistema nervoso simpático é ativado e o hipotálamo secreta CRH
(Corticotropin-realising homone). A medula adrenal
aumenta a síntese de epinifrina (homona de stress agudo, aumenta a frequência cardíca e maior capacidade de produzir ATP) e norepinifrina. A CRH e a epinifrina estimulam a libertação de ACTH, a qual leva a um aumento de cAMP intracelular. Dá-se a produção e libertação de cortisol e outras hormonas do córtex adrenal para a corrente sanguínea. O aumento da concentração de cortisol irá inibir a formação de ACTH pela hipófise anterior e de CRH pelo hipotálamo,
Ilustração 1 - Cortisol.
2 levando a uma diminuição da síntese de epinifrina e noropinifrina. É um mecanismo de feedback negativo.
c) Que reações enzimáticas estão envolvidas na metabolização do cortisol para excreção? Como as hormonas esteróides não são hidrossolúveis, estas não podem ser eliminadas pelos rins. Portanto, o cortisol necessita de passar pelo fígado para ser metabolizado numa hormona hidrossolúvel.
Apenas 1% do cortisol excretado pela urina se encontra na forma ativa.
d) Sugira um diagnóstico tendo em conta os parâmetros bioquímicos observados.
O doente apresenta uma rara doença endócrinológica: síndrome, ou doença, de Addison. Nesta deonça, as glândulas suprarrenais produzem hormonas corticóides insuficientes, pelo que é necessário tratamento oral para repor os valores normais das hormonas em falta.
Os valores de ACTH são elevados pois, como existe muito pouco cortisol na corrente sanguínea devido à insuficiência das glândulas suprarrenais, o hipotálamo é constantemente estímulado para produzir CRH. O CRH produzido, aliado à epinifrina, leva a um aumento de produção de ACTH pela glândula pituitária.
e) Explique em termos sumários as alterações metabólicas e electrolíticas que podem surgir
como consequência da situação descrita.
Como o cortisol é produzido em resposta a um baixo nível glicémico, o consumo de glicose pelas células diminui. No sentido de repor os valores de glicémia, verifica-se uma diminuição da glicólise e um aumento da gluconeogénese.
O metabolismo do corticol para excreção aumenta, ainda, a libertação de lípidos nos tecidos gordos.
f) Como justifica a hiperpigmentação cutânea apresentada pelo doente?
A maioria das pessoas com a doença de Addison apresenta hiperpigmentação da pele, incluíndo áreas não expostas ao sol, devido ao facto da hormona estímuladora de melanócitos (MSH) e da ACTH partilharem o mesmo gene precursor, a proopiomelanocortina, o qual é amplamente expresso pela falta de cortisol. Quando este gene é expressado dá origem a ACTH,α,βMSH (estimulam os melanócitos) e outras
moléculas, como a endorfias (analgésicos endógenos, produzidos em situações de stress).
g) Que outras hormonas são sintetizadas no córtex adrenal? Refira as etapas comuns à síntese de todas estas hormonas.
Os mineralcorticóides e os glicocorticóides são ambos produzidos no córtex adrenal. Além do cortisol, são sintetizadas hormonas sexuais, esteróides anabólicos, aldosterona.
3 O diagrama em baixo apresenta algumas das etapas comuns à síntese das hormonas referidas:
Ilustração 4 - Etapas da produção de hormonas na suprarrenal.
h) Em que aspetos o efeito da ACTH na secreção da aldosterona difere do efeito exercido na secreção dos glicocorticóides?
A ACTH (hormona adrenocorticotrófica) é um polipéptídeo com trinta e nove aminoácidos que atua sobre as células do córtex adrenal, estimulando-as a sintetizar e libertar substâncias, como o cortisol e aldosterona.
No caso o cortisol, o seu excesso causa o síndrome de Cushing, no qual se verifica um nível de glicémia elevado e inibição da produção de proteínas (que explica o mau-estar físico que se sente durante o stress).
No caso da aldosterona, esta é responsável pelo controle dos iões sódio (Na+) e potássio (K+) nos rins. Uma maior quantidade de aldosterona, leva a que haja uma maior reabsorção de iões sódio e água, secretando-se mais potássio. A reabsorção de água leva a um aumento da volémia e, consequentemente, da pressão arterial.
2. M.E.C., sexo feminino, 10 anos, numa consulta de rotina apresenta TA 120/80 mmHg (P>95), sem outras alterações. De entre as análises requisitadas é de salientar hipocaliémia e supressão do sistema renina-angiotensina-aldosterona, mas não se observa excesso de mineralocorticóides.
Quando interrogada, a mãe de M.E.C. revela que a filha consome habitualmente quantidades elevadas de rebuçados e gomas de alcaçuz (licorice ou liquorice). Qual o mecanismo de ação do alcaçuz na indução do síndrome de excesso aparente de mineralocorticóides?
O alcaçuz é uma planta da família das leguminosas que possui
4 raízes adocicadas, ricas em glicirrizina, uma susbtância que é 30-50 vezes mais doce que o açúcar (sacarose).
O síndrome do excesso aparente de mineralocorticóides é desencadeado por uma substância presente no licorice, a qual inibe a acção de uma enzima do rim, a 11β-hidroxisteróide desidrogenase1. Como o recetor mineralocorticóide tem a mesma afinidade ao cortisol e à aldosterona, a enzima inibida leva a que o cortisol fique inativo, convertendo-o em cortisona. Como o cortisol se acumula nos recetores renais de mineralocorticóides, o efeito da aldosterona (mineralocorticóide) é evidenciado. De facto, verifica-se uma maior retenção de sódio (Na+) e água e, ainda, uma maior secreção de potássio (K+) pelos rins, criando uma situação de hipocaliémia (baixa concentração de potássio na corrente sanguínea). A acumulação de cortisol nos recetores de mineralocorticóides é ainda responsável por aumentar a volémia e, deste modo, a pressão arterial.
3. “Os agentes anti-inflamatórios não esteróides (NSAIDs), como o ácido acetilsalicílico e o
ibuprofeno, contribuem para a úlcera gástrica”. Comente a afirmação.
A aspirina (ácido acetilsalicílico) e o ibuprofeno atuam a nível da enzima cicloxigenase (COX), encontrada no retículo endoplasmático, inibindo-a irreversívelmente. A inibição da COX impede a produção de tromboxano e de prostaglandina, causando alívio dos sintomas da inflamação e dor.
O tromboxano é um vasocontritor e potente agente hipertensivo, sendo da família dos lípidos e produzido nas planetas. A sua inibição por ação da aspirina e do ibuprofeno leva a que haja menor formação de agregados plaquetários.
A prostaglandina é também da família dos lípidos e é responsável por causar uma maior permeabilidade capilar. Ora, a sua inibição faz com que haja menor efeito vasodilatador.
A nível do estômago, o tromboxano e prostaglandina ajudam a proteger a mucosa contra o ácido e enzimas presentes no suco gástrico, aumentando a produção de muco. A inibição destas duas moléculas diminui a proteção da mucosa contra o ácido do suco gástrico, o qual contribui para a formação de úlceras gástricas. A baixa quantidade de agregados plaquetários também contribui para este feito.
4. M.A.S., sexo feminino, 32 anos, recorre ao serviço de urgência por apresentar espasmos involuntários na mão esquerda, muito dolorosos, que se resolveram espontâneamente ao fim de alguns minutos. Encontra-se grávida de 6 meses. No exame objectivo revelou sinais de tetania latente.
Analiticamente destacam-se, no soro: Cálcio: 6,5 mg/dL (V.R. 9,0 - 10,5 mg/dL) Fósforo: 8 mg/dL (V.R. 3,0 - 4,5 mg/dL) PTH: 5,4 pg/mL (V.R. 11 - 69 pg/mL)
a) Como interpreta os parâmetros bioquímicos observados?
O ião cálcio (Ca2+) é muito importante na constituição dos ossos, na transmissão de sinais nervosos e na contração muscular. Existem hormonas que controlam os níveis de cálcio no organismo, designadamente a PTH (aumenta a reabsorção de cálcio no intestino, diminui a excreção no rim e aumenta
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5 a reabsorção ossea), a calcitonina (aumenta a entrada do cálcio nas células) e o calcitriol (forma ativa de vitamina D, derivada do colesterol, sendo responsável por aumentar a absorção do osso).
Um baixo valor de PTH no sangue faz com que haja pouca absorção de cálcio a nível do intestino, verificando-se uma baixa concentração de cálcio no sangue (hipocalcémia). O excesso de fosfato, aliado à falta de cálcio, resulta na tetania, que causa contrações musculares involuntárias.
Uma dieta pobre em vitamina D é uma das principais causas de hipocalcémia.
b) Poderá a síntese de calcitriol estar afectada nesta situação? Justifique.
A síntese do calcitriol vai aumentar, em resposta ao défice de produção de PTH, pois estas duas hormonas possuem efeitos semelhantes. O calcitriol provoca então uma maior reabsorção óssea e, principalmente, maior absorção intestinal de cálcio, compensando assim a situação de hipocalcémia.
c) Como se processa a síntese de calcitriol a partir de 7-desidrocolesterol e quais os
mecanismos envolvidos na sua regulação?
O processo de síntese do calcitriol ocorre em vários órgãos:
Pele – as moléculas de 7-desidrocolesterol são convertidas em vitamina D3 por fotólise;
Fígado – a vitamina D3 sofre hidroxilação no carbono 25, originando 25-hidroxivitamina D3. Esta
reação é catalisada pela 25-hidroxilase, uma enzima presente no retículo endoplasmático;
Rim – no rim, a 25-hidroxivitamina D3 sofre uma nova hidroxilação, agora na posição 1, e origina
1,25-dihidroxivitamina D3, ou calcitriol. Esta reação ocorre nas mitocôndrias dos tubos contornados
proximais por ação da enzima 1α-hidroxilase;
A 1,25-dihidroxivitamina D3, ou calcitriol, abandona os rins e é dirigida para a corrente sanguínea,
indo depois atuar junto aos seus orgãos-alvo.
6 5. Considere um indivíduo que alterou subitamente a sua dieta, de tal modo que diminuiu o
seu consumo de cálcio e fósforo de 1200 mg/dia para 300 mg/dia (o equivalente a deixar de consumir 3 copos de leite por dia). Que mecanismos de regulação serão ativados de modo a que seja mantida a homeostasia dos níveis séricos de Ca2+ e fosfatos?
No caso do cálcio, o indivíduo irá apresentar hipocalcémia (falta de cálcio na corrente sanguínea), pelo que haverá aumento de produção de PTH. O aumento de PTH fará com que haja uma maior reabsorção de cálcio no intestino e uma menor excreção no rim.
No caso do fósforo, como este é um dos constituíntes do tecido ósseo, haverá uma menor filtração de fósforo nos rins (e uma maior reabsorção).
Caso o aumento de produção de PTH se revelar insuficiente, poderá haver reabsorção de Ca2+ e fósforo do osso, com consequente desmineralização.
