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UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE ADRIANA DO PRADO BARBOSA

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Academic year: 2021

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE

ADRIANA DO PRADO BARBOSA

INTERVENÇÃO EDUCATIVA PRÓ-ADESÃO FARMACOLÓGICA EM PACIENTES COM LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA TRATADOS COM MESILATO DE IMATINIBE EM GOIÂNIA-GOIÁS

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Termo de Autorização para Publicação de Teses e Dissertações Eletrônicas (TDE) na Biblioteca Digital de Teses e Dissertações (BDTD)

Observações:

1 – O formulário está disponível no site www.medicina.ufg.br – Pós-Graduação – formulários

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ADRIANA DO PRADO BARBOSA

INTERVENÇÃO EDUCATIVA PRÓ-ADESÃO FARMACOLÓGICA EM PACIENTES PORTADORES DE LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA TRATADOS COM MESILATO DE IMATINIBE EM GOIÂNIA-GOIÁS

Tese de Doutorado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade Federal de Goiás para obtenção do Título de Doutora em Ciências da Saúde.

Orientador: Prof Dr. Luiz Carlos da Cunha

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Ficha catalográfica elaborada automaticamente
com os dados fornecidos pelo(a) autor(a), sob orientação do Sibi/UFG.

Barbosa, Adriana do Prado


Intervenção educativa pró-adesão farmacológica em pacientes com leucemia mielóide crônica tratados com mesilato de imatinibe em Goiânia Goiás [manuscrito] / Adriana do Prado Barbosa. - 2015.

VII, 79 f.: il.

Orientador: Prof. Dr. Luiz Carlos da Cunha.

Tese (Doutorado) - Universidade Federal de Goiás, Faculdade de Medicina (FM), Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Goiânia, 2015.

Bibliografia. Apêndice.
Inclui siglas, gráfico, tabelas, lista de figuras, lista de tabelas.

1. Educação de pacientes como assunnto. 2. Leucemia mielóide crônica BCR-ABL positiva. 3. Adesão `a medicação. 4. Resultado do tratamento. I. Cunha, Luiz Carlos da, orient. II. Título.

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Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade Federal de Goiás

BANCA EXAMINADORA DE DEFESA DE DOUTORADO

Pós-graduanda: Adriana do Prado Barbosa Orientador: Prof. Dr. Luiz Carlos da Cunha

Membros:

1. Prof. Dr. Luiz Carlos da Cunha - Presidente 2. Prof. Dr. Adriano de Moraes Arantes 3. Prof. Dr. Nílzio Antônio da Silva 4. Profa. Dra. Leila Leal Parente 5. Prof. Dr. Paulo César Ghedini

6. Prof. Dr. Sérgio Henrique Nascente Costa - Suplente 7. Profa. Dra. Neusa Batista de Melo - Suplente

   

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“Resplandecente é a Sabedoria, e sua beleza é inalterável: os que a amam, descobrem-na facilmente, os que a procuram, encontram-na. Ela se antecipa aos que a desejam."

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Dedicatória Ao meu pai, que muito cedo me apontou o caminho do saber...

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AGRADECIMENTOS

Ao meu orientador, Professor Dr. Luiz Carlos da Cunha, sempre generoso, disponível e pronto a ajudar. Obrigada pelos seus ensinamentos... Eles me acompanharão para sempre. Sua amizade e carinho...Espero que a vida me permita retribuir.

`A Professora Dra. Nathalie Dewulf, pela alegria e vivacidade ao passar seu vasto conhecimento em adesão medicamentosa, meu respeito e eterna admiração.

Ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Faculdade de Medicina da UFG, especialmente à Sra. Valdecina Quirino, pela dedicação e carinho.

Aos meus familiares e amigos, especialmente Regina Célia Prado e Marcelo Khalil, pelas horas sacrificadas em me ajudar.

`A Samila Bastos (Flor), meu amparo indispensável ao longo do doutorado.

Aos alunos de iniciação científica, Guilherme Andrade e Yuri Kossa, fieis e dedicados companheiros em importantes momentos desta pesquisa. Guilherme, sua bondade e frugalidade são inspiradoras.

Aos amigos Marcelo Martins e Wilsione Carneiro, pelos conhecimentos e bons momentos compartilhados.

Aos amigos do laboratório NEPET/UFG, Tereza Cristina e Ramias Vieira, pela valiosa ajuda, sempre com alegria, em várias etapas desta pesquisa.

`A Dra. Flávia Neri, incansável na busca pela mais precisa análise estatística. Obrigada por sua dedicação diante de um trabalho tão complexo.

Aos colegas do serviço de hematologia do HC/UFG, representados pelo chefe Dr. Renato Sampaio, pelo apoio e facilitações recebidos em diversas fases deste trabalho. Especialmente agradeço a minha amiga Profa. Dra Neusa Batista de Melo, que no último ano, generosa e brilhantemente, assumiu a coordenação do rodízio de hematologia na grade de clínica médica, permitindo que eu me dedicasse mais ao presente trabalho.

Aos pacientes que se dispuseram a participar deste estudo, sempre esperançosos. Obrigada pela confiança. Vocês me motivam a continuar...

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SÍMBOLOS, SIGLAS E ABREVIATURAS

ABL Abelson Murine Leukemia

ADAGIO Adherence Assessment with Glivec: Indicators and Outcomes APAC Autorização de Procedimento de Alta Complexidade /

Custo

ATP Adenosina trifosfato BCR Breakpoint Cluster Region CB Crise Blástica

CEP Comitê de Ética em Pesquisa CV Coeficiente de Variação CYP Citocromo

DNA Ácido desoxirribonucleico DPR Desvio padrão relativo

EDTA Ácido etilenodiamino tetra-acético FA Fase Acelerada

FC Fase Crônica

FISH Fluorescence In Situ Hybridization HC Hospital das Clínicas

HCA Análise Hierárquica de Cluster

HPLC-PDA High Performance Liquid Chromatography ICHC Instituto Central do Hospital das Clínicas

IRIS International Randomized Study of Interferon and STI571 LMC Leucemia mielóide crônica

MCA Análise de Correspondência Múltipla MEMS Microelectronic Monitoring Systems MI Mesilato de imatinibe

NEPET Núcleo de Estudos e Pesquisas Tóxico-Farmacológicas PCR Polymerase Chain Reaction

Ph Cromossomo Philadelphia

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RCMe Resposta Citogenética Menor RCMi Resposta Citogenética Mínima RCP Resposta Citogenética Parcial RHC Resposta Hematológica Completa RMC Resposta Molecular Completa RMM Resposta Molecular Maior

RT-PCR Real Time - Polymerase Chain Reaction SUS Sistema Único de Saúde

TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

TOPS Tyrosine Kinase Inhibitor Optimization and Selectivity Trial UFG Universidade Federal de Goiás

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RESUMO

O tratamento da leucemia mielóide crônica (LMC) mudou radicalmente com o advento do mesilato de imatinibe (MI). Além da comodidade do uso oral, outros benefícios foram alcançados com o novo fármaco, como respostas terapêuticas mais rápidas e aumento da sobrevida, dando `a LMC características semelhantes `as de doenças crônicas. Neste cenário, surgiu outro desafio, a adesão medicamentosa, pois uma proporção significativa de pacientes deixa de ingerir a dose prescrita de imatinibe. A preocupação em otimizar a adesão dos pacientes com LMC, do Ambulatório de Hematologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Goiás (HC-UFG), motivou a autora a criar um filme em desenho animado, como modelo de intervenção educativa pró-adesão. Para investigar a eficácia deste novo material educativo, empregou-se, em 65 pacientes, três medidas de adesão, duas indiretas (Teste de Morisky e Resposta Molecular [RM]) e uma direta (dosagem plasmática do MI), antes e depois da exibição do filme. Em análise univariada, pelo teste de Morisky, o filme foi impactante, com aumento dos pacientes aderentes, que passaram de 15 (23,1%) para 43 (66,1%). Os resultados da RM indicaram uma tendência de melhora após o filme, pois a resposta molecular positiva (RM maior ou RM completa) passou de 81,5% para 86,1%. Em relação `a dosagem sérica do MI, com doses diárias entre 400-800 mg de MI, as amostras pré-filme apresentaram média superior `as do pós-filme (2.473,16 ± 1.049,55 ng/ml versus 1.414,72 ± 715,73 ng/ml), com coeficientes de variação interpaciente de 43,4% e 50,6%, respectivamente. Este elevado índice de dispersão encontrado tem sido relatado por outros autores. Pela análise multivariada, os pacientes foram separados em três grupos. O primeiro, reuniu os pacientes aderentes antes e após o filme e com boa resposta terapêutica (RM maior) após a intervenção. Foram eles: os doentes com mais de 53 anos, do gênero feminino, com doenças associadas antes e após o tratamento da LMC e que usam mais de dois medicamentos além do imatinibe. O segundo grupo foi marcado pela mudança de não adesão pré para adesão pós-filme. Suas características foram idade menor ou igual a 53, ausência de outra doença antes da LMC, uso de menos de dois medicamentos e resposta molecular completa pós-filme. No terceiro grupo, observou-se pacientes sem resposta molecular antes e depois da intervenção educativa, bem como não adesão medicamentosa após o filme. Eles tinham em comum a idade, menor ou igual a 53 anos, e suspensão do medicamento por reação adversa. Estes últimos representam o conjunto de pacientes resistentes ao filme educacional, chamando atenção para o fato de que somente um método pró-adesão pode ser insuficiente para todos os indivíduos. Conclui-se que a adesão medicamentosa foi maior entre os pacientes maiores de 53 anos, que o filme educativo é uma intervenção pró-adesão eficaz e que a educação continuada, aliada a outro método, poderia ajudar a manter ou ampliar os benefícios conquistados neste trabalho.

Palavras-chaves: educação de pacientes como assunto, leucemia mielóide crônica BCR-ABL positiva, adesão `a medicação, resultado do tratamento.

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ABSTRACT

The treatment of chronic myeloid leukemia (CML) has changed dramatically with the advent of imatinib mesylate (IM). Besides the convenience of oral use, other benefits were achieved with the new drug, with faster therapeutic responses and increased survival, giving the CML similar characteristics as chronic diseases. In this scenario, there was another challenge, drug compliance, since a significant proportion of patients fail to ingest all the prescribed doses of imatinib. The concern was to optimize the adherence of CML patients, the hematology ambulatory at the Clinical Hospital of the Federal University of Goias (HC-UFG), led the authoress to create a film cartoon, as a pro-adhesion educational intervention model. To investigate the effectiveness of this new educational material, we used in 65 patients three adherence measures, two indirect (Morisky Test and Molecular Response [MR]) and direct (plasma dosage of IM), before and after the screening of film. In univariate analysis, from the Morisky Test, the film was striking, with increased adherent patients, which increased from 15 (23.1%) to 43 (66.1%). The results of MR showed an improvement trend after the movie, because the positive molecular response (major MR or complete MR) increased from 81.5% to 86.1%. Regarding the serum levels of IM, with daily doses of 400-800 mg IM, the pre-movie samples showed higher average than the post-pre-movie (2473.16 ± 1049.55 ng/ml versus 1414.72 ± 715 73 ng/ml), with a variation coefficients interpatients of 43.4% and 50.6%, respectively. This high dispersion index found has been reported by other authors. By multivariate analysis, patients were divided into three groups. The first brought together compliant patients before and after the film with a good therapeutic response (major MR) after the intervention. It was: patients over 53 years old, females, with associated diseases before and after the treatment of CML that use more than two drugs in addition to imatinib. The second group was marked by the change of not adherence pre to adherence post-film. Its features were younger than or equal to 53, the absence of other disease before the CML, the use of less than two drugs and complete molecular response after the film. In the third group, we observed patients without molecular response before and after the educational intervention and no medication adherence after the film. They had in common their age (less than or equal to 53 years), and drug discontinuation due to adverse reactions. The last represents the set of patients resistant to the educational film, drawing attention to the fact that only one pro-adhesion method may be insufficient for all individuals. It is concluded that medication adherence was higher among patients older than 53 years, the educational film is an effective pro-adhesion assistance and continuing education, if combined with another method, it could help maintain or enhance the benefits achieved in this work.

Keywords: pacient education as topic, chronic myeloid leukemia BCR-ABL positive, medication adherence, treatment outcome.

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LISTA DE FIGURAS

Figura 1. Cromossomo Philadelphia (Ph). Fonte: acervo pessoal ... 18 Figura 2. Translocação recíproca entre os cromossomos 9 e 22. Fonte: acervo pessoal .. 18 Figura 3. Gene híbrido BCR- ABL. Fonte: BROWN, 2011. ... 19 Figura 4. Representação espacial das taxas brutas de incidência de leucemia por 100 mil

indivíduos, estimadas para o ano de 2014, segundo Unidade da Federação, Brasil. FONTE: INCA. ... 20 Figura 5. Mecanismo de ação do mesilato de imatinibe. FONTE: ZAHARIEVA et al.,

2013. ... 26 Figura 6. Frequência de adesão (Morisky) dos pacientes com LMC em uso de imatinibe

atendidos no HC – UFG, antes e após a intervenção educativa, 2013-2014. ... 47 Figura 7. Frequência dos tipos de não adesão (Morisky) dos 65 pacientes com LMC em

uso de imatinibe atendidos no HC – UFG, antes e após a intervenção educativa , 2013-2014. ... 48 Figura 8. Frequência de resposta molecular dos 65 pacientes com LMC em uso de

imatinibe atendidos no HC – UFG, antes e após a intervenção educativa , 2013-2014. ... 49 Figura 9. Frequência dos tipos de resposta molecular dos 65 pacientes com LMC em uso

de imatinibe atendidos no HC – UFG, antes e após a intervenção educativa , 2013-2014. ... 49 Figura 10. Frequência das dosagens séricas de imatinibe dos 65 pacientes com LMC

atendidos no HC – UFG, antes e após a intervenção educativa , 2013-2014. ... 51 Figura 11. Representação gráfica da avaliação de todas as variáveis através de Análise de

Correspondência Múltipla. ... 57 Figura 12. Dendograma representando a distribuição dos pacientes de acordo com suas

similaridades, calculados através do cálculo do vizinho mais próximo pelo teorema de Benzecri. ... 58

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LISTA DE TABELAS

Tabela 1. Características sociodemográficas dos 65 pacientes com LMC em uso de imatinibe atendidos no HC – UFG, 2013-2014. ... 44 Tabela 2. Características clínicas dos 65 pacientes com LMC em uso de imatinibe

atendidos no HC – UFG, 2013-2014. ... 45 Tabela 3. Estimativa de adesão em relação às características sociodemográficas dos 65

pacientes com LMC em uso de imatinibe atendidos no HC – UFG, antes e após a intervenção educativa, 2013-2014. ... 53 Tabela 4. Estimativa de adesão em relação às características clínicas dos 65 pacientes

com LMC em uso de imatinibe atendidos no HC – UFG, antes e após a intervenção educativa, 2013-2014. ... 54

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SUMÁRIO

1   INTRODUÇÃO ... 17  

1.1   LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA ... 17  

1.1.1   Definição ... 17  

1.1.2   Aspectos históricos e epidemiológicos ... 17  

1.1.3   Patogênese ... 20   1.1.4   Clínica ... 21   1.1.5   Diagnóstico laboratorial ... 22   1.1.6   Tratamento ... 23   1.2   ADESÃO AO MEDICAMENTO ... 28   1.2.1   Definição ... 28   1.2.2   Medidas de adesão ... 29  

1.2.3   Fatores que influenciam a adesão ao tratamento ... 30  

1.2.4   Intervenções para melhorar a adesão ... 31  

1.3   ADESÃO TERAPÊUTICA NA LMC ... 32   2   OBJETIVOS ... 35   2.1   OBJETIVO GERAL ... 35   2.2   OBJETIVOS ESPECÍFICOS ... 35   3   MATERIAL E MÉTODOS ... 35   3.1   TIPO DE ESTUDO ... 35   3.2   ASPECTOS ÉTICOS ... 36   3.3   POPULAÇÃO ... 36  

3.4   ENTREVISTA E COLETA DE DADOS DE PRONTUÁRIO ... 36  

3.5   OBTENÇÃO E PREPARO DAS AMOSTRAS ... 37  

3.6   DOSAGEM SÉRICA DO MESILATO DE IMATINIBE ... 38  

3.6.1   Quantificação do imatinibe por HPLC-PDA ... 38  

3.6.2   Condições cromatográficas ... 39  

3.6.3   Ensaio de linearidade ... 39  

3.6.4   Ensaio de precisão e exatidão ... 39  

3.6.5   Análise das amostras ... 40  

3.7   RESPOSTA TERAPÊUTICA: AVALIAÇÃO MOLECULAR ... 40  

3.8   INTERVENÇÃO EDUCATIVA ... 41  

3.9   ANÁLISE ESTATÍSTICA ... 42  

(16)

3.9.2   Análise multivariada ... 42  

4   RESULTADOS ... 44  

4.1   CARACTERÍSTICAS DA POPULAÇÃO ESTUDADA ... 44  

4.2   FREQUÊNCIA DE ADESÃO AO TRATAMENTO COM IMATINIBE ... 46  

4.3   FATORES ASSOCIADOS À ADESÃO AO TRATAMENTO COM IMATINIBE ... 52

                           5 DISCUSSÃO...59  

6   CONCLUSÕES ... 68  

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1 INTRODUÇÃO

1.1 Leucemia Mielóide Crônica

1.1.1 Definição

Leucemia mielóide crônica (LMC) é uma desordem hematológica mieloproliferativa resultante de uma mutação na stem cell pluripotente, com consequente expansão clonal de células mielóides em todas as etapas da maturação (SAWYERS, 1999).

1.1.2 Aspectos históricos e epidemiológicos

A LMC foi descrita pela primeira vez por Bennett (1845) e Craigie (1845), quando eles relataram, separadamente, dois casos de pacientes com esplenomegalia e substância purulenta no sangue. Na segunda metade do século XIX, outro autor definiu a leucemia como sendo uma doença originada na medula óssea (NEUMANN, 1872). Quase 100 anos mais tarde, Nowell e Hungerford (1960), analisando células de sete pacientes com LMC, descreveram uma anormalidade cromossômica, uma aparente perda do braço longo do cromossomo 22, que eles denominaram de cromossomo Philadelphia (Ph) (Figura 1). Foi o primeiro exemplo de alteração citogenética associada `a neoplasia. No início da década de 1970, usando técnicas mais sensíveis de bandeamento cromossômico, Rowley (1973) observou que o cromossomo Ph era o resultado da translocação recíproca de material genético entre os genes ABL (Abelson Murine Leukemia), no cromossomo 9, e o BCR (Breakpoint Cluster Region), no cromossomo 22, caracterizando a t(9;22) (Figura 2) e resultando na formação do gene quimérico BCR-ABL no cromossomo 22 (cromossomo Philadelphia) (BARTRAM et al., 1983; DRUKER et al., 1996) (Figura 3).

Finalmente, em 1990, foi apresentada a primeira evidência da capacidade de o gene BCR-ABL induzir uma doença semelhante `a LMC em camundongos (DALEY et al., 1990). Tais avanços no entendimento desta doença permitiram o desenvolvimento pioneiro na oncologia de uma terapia alvo, direcionada contra a proteína BCR-ABL,

(18)

expressa pelo gene híbrido homônimo.

Figura 1. Cromossomo Philadelphia (Ph). Fonte: acervo pessoal

 

 

Figura 2. Translocação recíproca entre os cromossomos 9 e 22. Fonte: acervo pessoal

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Figura 3. Gene híbrido BCR- ABL. Fonte: BROWN, 2011.

Dados epidemiológicos mostram que a LMC é uma doença rara, correspondendo a 15% das leucemias em adultos (LMC-LALNET, 2009), com discreto predomínio no sexo masculino (INCA, 2014) (Figura 4). Sua incidência varia de 0,6 a 2,0 casos por 100.000 habitantes, aumentando com a idade, passando de, em média, um caso para cada 1 milhão de crianças nos primeiros dez anos de vida, a um caso em cada 100 mil indivíduos aos 50 anos e, ainda, a um caso em cada 10 mil indivíduos acima de 80 anos.

Nos Estados Unidos da América, estima-se um número de 5.980 novos casos de LMC em 2014 (AMERICAN CANCER SOCIETY, 2014). No Brasil, este número é aproximadamente de 1.500 (INCA, 2014). A taxa de prevalência da doença tem aumentado após a introdução dos inibidores de tirosina quinase, resultado da maior sobrevida dos pacientes (ROHRBACHER & HASFORD, 2009).

ABL BCR Quebra Cromossômica BCR-ABL Cromossomo 9 Normal Cromossomo 22 Normal 9 q+ Translocação Recíproca Cromossomo Ph

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1.1.3 Patogênese

Predisposições genéticas para LMC eram desconhecidas, porém, recentemente, foi sugerido que variantes genéticas dos loci 6q25.1 e 17p11.1 podem predispor ao desenvolvimento de LMC (KIM et al., 2011). Não há vírus oncogênicos associados e não há medidas profiláticas para esta doença (REDAELLI et al., 2004).

Altas doses de radiação ionizante e exposição ocupacional ao benzeno são fatores de risco documentados. Isto foi evidenciado pela incidência 20 a 25 vezes maior de todas as leucemias nos sobreviventes à bomba atômica. Além disto, a exposição à radiação ionizante foi confirmada como fator de risco para a LMC, pela demostração in vitro da fusão BCR-ABL em células hematopoéticas irradiadas (DEININGER et al., 1998). Portanto, a translocação (9; 22) pode não ser um evento totalmente estocástico, porém, não estão completamente esclarecidos os mecanismos que favorecem a esta alteração (KURZROCK et al., 2003).

O cromossomo Ph resulta da translocação balanceada entre os braços longos dos cromossomos 9 e 22, t(9;22)(q34;q11), que transpõe um segmento do gene ABL do cromossomo 9q34 para o gene BCR, no cromossomo 22q11. Este evento dá origem ao gene híbrido BCR-ABL que transcreve um RNA mensageiro quimérico, que, por sua vez, será traduzido em uma proteína quimérica, a proteína BCR-ABL (KURZROCK et al., 1988).

A proteína ABL, codificada pelo gene de mesmo nome e localizado no cromossomo 9 normal, funciona como uma enzima tirosina quinase, participando da sinalização e remodelamento do citoesqueleto e da regulação do ciclo celular. As tirosina Figura 4. Representação espacial das taxas brutas de incidência de leucemia por 100 mil indivíduos, estimadas para o ano de 2014, segundo Unidade da Federação, Brasil. FONTE: INCA.

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quinases são enzimas que fosforilam um resíduo de tirosina, localizado no substrato. A fosforilação normal da proteína ABL é controlada fisiologicamente, provavelmente por modificações na cauda N-terminal da proteína.

A translocação (9;22), com o consequente surgimento do gene quimérico BCR-ABL, resulta na perda da região N-terminal da porção BCR-ABL, durante a formação da nova proteína (BCR-ABL), que tem alta atividade tirosina quinase constitutiva, levando a uma ativação aberrante de múltiplas vias de sinalização intracelular, com consequente aceleração do ciclo celular e diminuição do reparo do DNA, o que causa maturação anormal e instabilidade genômica das células tronco hematopoéticas. Além disto, a hiperatividade tirosina quinase está associada à ativação da via antiapoptótica, diminuindo, assim, a morte celular programada, favorecendo o acúmulo de células. O resultado disto é a LMC, uma neoplasia mieloproliferativa crônica (KURZROCK et al., 2003; REN, 2005; THIELEN et al., 2011).

1.1.4 Clínica

O curso natural da LMC pode ser dividido em três fases: uma estável ou fase crônica (FC), a fase acelerada (FA) e a fase blástica ou crise blástica (CB). O diagnóstico pode ser feito em qualquer fase da doença, embora a maioria dos pacientes (85%) tenha o diagnóstico confirmado na FC (FADERL et al., 1999; REDAELLI et al., 2004).

Na FC, aproximadamente 40% dos pacientes são assintomáticos, sendo diagnosticados por alterações encontradas em hemograma de rotina. Quando presentes, são sinais e sintomas comuns: fadiga, hiporexia, febre e emagrecimento. Esplenomegalia é frequente e pode causar desconforto abdominal e/ou saciedade precoce. Raramente são observadas infecções e manifestações hemorrágicas (FADERL et al., 1999). Sem tratamento, a LMC inevitavelmente progredirá da FC, indolente, para FA em 3-5 anos e daí para CB, em 1 ano (SOKAL et al., 1998). Entretanto, o tratamento durante a FC pode prevenir a progressão da doença e prolongar a sobrevida do paciente (O’BRIEN et al., 2003).

Embora alguns pacientes possam se tornar sintomáticos, a transição da FC para FA na LMC é geralmente subclínica. Portanto, faz-se necessária a monitorização laboratorial, para detecção da progressão da doença (QUINTAS-CARDAMA & CORTES, 2006).

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Clinicamente, a maioria dos pacientes com LMC em CB apresenta sintomas constitucionais, como febre, sudorese noturna, mal estar geral e emagrecimento. Além disto, pode ocorrer infarto esplênico, devido `a esplenomegalia volumosa, dor óssea e maior risco de infecção e sangramento (QUINTAS-CARDAMA & CORTES, 2006).

1.1.5 Diagnóstico laboratorial

Durante a FC da LMC ocorre uma grande expansão do compartimento de células granulocíticas, mas as células ainda retêm a capacidade de diferenciação e as funções também se encontram normais. Assim, os achados do hemograma incluem leucocitose , em geral maior que 25.000/µL, com granulócitos em todas as fases de maturação, predominando as células maduras (mieloblasto <15%), além de basofilia (<20%) e eosinofilia. A contagem de plaquetas pode estar aumentada ou diminuida e comumente observa-se anemia discreta. Nesta fase, a medula óssea é hipercelular, exibindo todas as etapas maturacionais da linhagem mielóide, com predomínio dos mielócitos. Os megacariócitos são normais ou aumentados em número, os eosinófilos e basófilos também podem estar aumentados, usualmente na proporção encontrada no sangue periférico (QUINTAS-CARDAMA & CORTES, 2006).

As fases avançadas da LMC, FA e CB, são caracterizadas por redução da maturação celular. Os critérios que as definem variam na literatura e ainda permanecem motivo de controvérsia, sendo os da European LeukemiaNet (BACCARANI et al., 2006; BACCARANI et al., 2009; BACCARANI et al., 2013) os mais utilizados nos principais estudos de pacientes tratados com inibidor de tirosina quinase. Cortes et al. (2006) foi o primeiro a propor estes critérios, segundo os quais a FA é diagnosticada na presença de um ou mais dos seguintes fatores: contagem de mieloblastos no sangue periférico ou na medula óssea entre 15-29%, a soma de mieloblastos e promielócitos na medula óssea >30%, basófilos no sangue periférico ≥20%, plaquetopenia persistente (<100.000/ mm3) não relacionada ao tratamento e anormalidades cromossômicas clonais em células com cromossomo Ph. Quanto `a CB, os critérios são: contagem de mieloblastos no sangue periférico ou na medula óssea ≥30% e/ou proliferação extra-medular de mieloblastos. O diagnóstico definitivo de LMC é feito por estudo citogenético (cariótipo banda G) (Figura 2), para identificação da t(9;22) (q34.1;q11.21) e/ou teste molecular (fluorescence in situ hybridization – FISH; polymerase chain reaction - PCR), com o

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achado do gene híbrido BCR-ABL ou do seu produto, o que é característico desta doença (ROWLEY, 1973; BARTRAM et al., 1983; QUINTAS-CARDAMA & CORTES, 2006).

1.1.6 Tratamento

Definição de resposta terapêutica (European LeukemiaNet) (BACCARANI et al., 2006 e 2009)

a) RESPOSTA HEMATOLÓGICA

Completa (RHC): leucócitos < 10 x 109/L; basófilos < 5%; ausência de mielócitos, promielócitos e mieloblastos no sangue periférico; contagem de plaquetas < 450 x 109/L; baço não palpável.

b) RESPOSTA CITOGENÉTICA

Completa (RCC): ausência de cromossomo Ph; Parcial (RCP): cromossomo Ph encontrado em 1-35% das metáfases analisadas; Menor (RCMe) cromossomo Ph encontrado em 36-65% das metáfases analisadas; Mínima (RCMi): cromossomo Ph encontrado em 66-95% das metáfases analisadas; Nenhuma: cromossomo Ph encontrado em > 95% das metáfases analisadas.

c) RESPOSTA MOLECULAR

Completa (RMC): transcritos de BCR-ABL indetectáveis; Maior (RMM): razão BCR-ABL / ABL ≤ 0,1%.

Os primeiros tratamentos para LMC eram apenas paliativos, assim casos de LMC foram tratados com ferro e quinino sem qualquer resultado. Porém, por volta de 1865, um médico alemão administrou a solução de Fowler (solução de trióxido arsênico a 1%), pela primeira vez, em uma paciente com LMC e observou melhora significativa na condição da paciente, com redução do tamanho do baço e da contagem de leucócitos, além de melhora da anemia. As preparações de arsênico, apesar de sua toxicidade, continuaram a ser utilizadas para o tratamento da LMC até 1903, quando a radioterapia

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foi introduzida nos EUA. Com esta nova modalidade terapêutica, observou-se que o baço reduzia rapidamente de tamanho, bem como a contagem de leucócitos, e a saúde do paciente parecia voltar ao normal por semanas, meses e, em alguns casos, por anos.

Contudo, logo ficou claro que o processo fundamental da doença não era afetado, assim como a expectativa de vida também não aumentava com o uso da radioterapia. Em 1912, o arsênio passou a ser administrado conjuntamente com a radioterapia. Já o tratamento com mostardas nitrogenadas foi introduzido em 1947 e os experimentos com tais fármacos conduziram ao desenvolvimento de outro agente alquilante, o bussulfano, em 1953. Após vários protocolos, utilizando diferentes dosagens, concluiu-se que o bussulfano era capaz de controlar a LMC de forma mais eficaz que a radioterapia e ele foi utilizado por 35 anos, até ser trocado por drogas menos tóxicas, tais como hidroxiurea e α-interferon (GEARY, 2000)

Em 1980 o α-interferon recombinante foi produzido com sucesso. Logo foi utilizado em pacientes com LMC em fase crônica, demonstrando que a droga era capaz de induzir a negatividade do cromossomo Ph e prolongar a vida da maioria dos pacientes estudados (TEFFERI, 2008).

Até a década de 1970, a LMC era considerada doença fatal, porém esta visão foi modificada com a introdução, em 1986, do transplante de medula óssea em LMC, ainda hoje a única terapia curativa para esta enfermidade. Porém, muitos pacientes não são elegíveis para tal procedimento e sua indicação se restringiu após a introdução dos inibidores de tirosina quinase no arsenal terapêutico desta doença (QUINTAS-CARDAMA & CORTES, 2006).

A melhor compreensão da fisiopatologia da LMC possibilitou o desenvolvimento de substâncias direcionadas especificamente contra alvos biológicos aberrantes expressos nas células doentes. Assim, em 1996 foi desenvolvido o mesilato de imatinibe (MI) (TEFFERI, 2008) e, em 2001, o U.S Food and Drug Administration aprovou o seu uso em pacientes com LMC. O MI é um inibidor da proteína tirosina quinase e foi a primeira terapia alvo utilizada em oncologia. Este novo recurso terapêutico foi um divisor de águas na história da LMC, que passou de doença progressivamente fatal para condição de comportamento crônico (QUINTAS-CARDAMA & CORTES, 2006). Neste novo cenário, o objetivo terapêutico tornou-se mais audacioso, visando resposta citogenética completa precoce e, no mínimo, resposta molecular maior (BACCARANI et al., 2009), mantendo o paciente em FC, livre de progressão para fases avançadas.

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A atualização de oito anos do estudo IRIS (International Randomized Study of Interferon and STI571) mostrou, que entre os pacientes com LMC-FC, usando mesilato de imatinibe como primeira linha, 83% atingiram resposta citogenética completa e 86%, resposta molecular maior, 92% tiveram sobrevida livre de progressão para fases avançadas e 85% de sobrevida global (DEININGER et al., 2009). Após oito anos de seguimento, Marin et al. (2012) também exibiram ótimos resultados em 282 pacientes com LMC-FC tratados com imatinibe, especialmente naqueles com transcritos de BCR-ABL inferiores a 9,84% na avaliação molecular de terceiro mês de tratamento, que apresentaram sobrevida global de 93,3%.

Estão disponíveis em alguns países cinco inibidores de tirosina quinase, mesilato de imatinibe, dasatinibe, nilotinibe, bosutinibe e ponatinibe. No Brasil, são regulamentados apenas os três primeiros, sendo o imatinibe para uso em primeira linha, dasatinibe e nilotinibe, em segunda linha (Brasil, 2011) Assim, o paciente com diagnóstico recente de LMC em FC, no Brasil, inicia seu tratamento com 400mg de imatinibe após a devida “autorização de procedimento de alta complexidade/custo” (APAC).

O mesilato de imatinibe (Glivec®, mesilato de imatinibe – medicamento genérico) é um composto 2-fenil-amino-pirimidina, inibidor seletivo da proteína tirosina quinase, ATP dependente, cujo mecanismo de ação leva ao bloqueio competitivo do ATP, impedindo a fosforilação do domínio tirosina quinase de ABL e consequentemente, a sinalização energética para a proliferação celular e inibição da apoptose celular, revertendo, assim, parte importante da patogênese da LMC, com redução da proliferação tumoral e aumento da apoptose (ABREU & LOPES, 2009) (Figura 5).

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Figura 5. Mecanismo de ação do mesilato de imatinibe. FONTE: ZAHARIEVA et al., 2013.

 

Quanto à farmacocinética, o imatinibe tem alta absorção após a administração oral, com biodisponibilidade de 98%, demonstrando sua alta solubilidade e permeabilidade como característica biofarmacêutica. O MI é metabolizado no fígado, principalmente pelo sistema de isoenzimas CYP3A4 e CYP3A5. No plasma, aproximadamente 95% da droga circula ligada `as proteínas plasmáticas, preferencialmente a albumina e α1-glicoproteína ácida. Após a administração do fármaco, sua concentração plasmática máxima é atingida entre duas a quatro horas e, em pacientes saudáveis, a meia-vida para eliminação do MI e seu principal metabólito, o N-metil derivado, é de 18 e 40 horas, respectivamente. O imatinibe é excretado principalmente via fezes, como metabólitos. Após administração de MI marcado com 14

C, aproximadamente 81% da dose foi eleminada em sete dias tanto pelas fezes (68% da dose) quanto pela urina (13% da dose) (PENG et al., 2005).

A absorção do imatinibe é reduzida ao ser administrado com chás, toranja e alimentos ricos em gordura. O uso concomitante do antineoplásico e determinados medicamentos pode comprometer a absorção ou o metabolismo do fármaco (CAMPIGLIA et al., 2009).

Depois de iniciado o tratamento, faz-se necessária a monitorização do mesmo, pelas análises citogenética e molecular, ambas com importantes implicações

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prognósticas, quando realizadas nos primeiros meses de tratamento (CORTES & KANTARJIAN, 2012; MARIN et al., 2012). O guideline European LeukemiaNet (2009) recomenda avaliação molecular, por RT-PCR (real time - polymerase chain reaction), a cada três meses até atingir RMM, quando a monitorização passa a ser feita a cada três a seis meses. Quanto à resposta citogenética, a orientação é de realizar o cariótipo nos meses 3, 6 e 12 após iniciado o tratamento, até que a RCC seja alcançada, então a avaliação deve ser anual (BACCARANI et al., 2009).

A falha terapêutica, determinante da mudança de terapia, é definida no terceiro mês de tratamento como ausência de RHC e/ou cromossomo Ph positivo em mais de 95% das células analisadas. No sexto mês, a falha ao tratamento ocorre se, na avaliação molecular, os transcritos de BCR-ABL estiverem maior que 10% e/ou cromossomo Ph maior que 35%. No décimo segundo mês, são critérios: transcritos de BCR-ABL maior que 1% e/ou cromossomo Ph maior que 0%. Em qualquer momento do tratamento, define-se falha terapêutica se houver perda da RHC ou da RCC, novas mutações do gene BCR-ABL, perda confirmada da RMM e/ou anormalidade cromossômica clonal em célula com cromossomo Ph (BACCARANI et al., 2013).

Uma das causas de falha terapêutica aos inibidores de tirosina quinase é a resistência ao medicamento, caracterizada como primária ou secundária (adquirida). A etiologia da resistência primária permanence desconhecida, mas existem relatos de alterações nos mecanismos de transporte de drogas e de vias BCR-ABL-independentes (o BCR-ABL é inibido pelo medicamento, porém a doença não melhora significativamente ou progride para fases avançadas). Pontos de mutação no gene BCR-ABL raramente são causa de resistência primária, porém representam o principal motivo de resistência adquirida (OEHLER, 2013).

Outro importante fator que contribui para a falha do tratamento é a não adesão terapêutica. Estudos na era imatinibe sugerem que a falta de adesão adequada seja mais frequente do que médicos e pacientes reconheçam, contribuindo para piores prognósticos (NOENS et al., 2009; WU et al., 2010; ELIASSON et al., 2011; GANESAN et al., 2011; IBRAHIM et al., 2011). O estudo ADAGIO (Adherence Assessment with Glivec: Indicators and Outcomes) avaliou a adesão em 169 pacientes na Bélgica e observou que aproximadamente um terço deles era não aderente e apenas 14,2% dos doentes eram 100% aderentes à prescrição de imatinibe (NOENS et al., 2009). Outro importante estudo em 87 pacientes, realizado no hospital Hammersmith, Londres, mostrou que aqueles com adesão igual ou inferior a 85% tinham maior probabiliade de perda da RCC (IBRAHIM

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et al., 2011). Na India, foram avaliados 516 pacientes recebendo imatinibe através do Glivec International Patient Assistance Program, sendo pela primeira vez verificada a associação entre adesão e sobrevida livre de eventos em cinco anos de tratamento (76,7% nos doentes aderentes versus 59,8% nos não aderentes) (GANESAN et al., 2011).

Um estudo recente propôs que a avaliação do tempo gasto para dobrar o quantitativo de transcritos BCR-ABL pode distinguir entre não adesão (curto período) e resistência por mutação do gene BCR-ABL (periodo mais longo), ajudando na mudança da estratégia terapêutica, diferente nestas duas condições de falha ao tratamento (BRANFORD et al., 2012).

1.2 Adesão ao medicamento

“Drugs don’t work in patients who don’t take them”

C. Everett Koop, M.D

1.2.1 Definição

A organização mundial da saúde (OMS) define adesão como “o grau em que o comportamento de uma pessoa - tomar a medicação, seguir uma dieta, e/ou executar mudanças de estilo de vida - coincide com as recomendações de um profissional de saúde" (WHO, 2003).

A adesão a um regime medicamentoso é geralmente definida como quanto o paciente age em conformidade ao que foi recomendado pelo profissional de saúde, em relação `a dose, frequência e ao horário de ingerir a medicação. As taxas de adesão são relatadas para cada paciente como sendo as porcentagens das doses prescritas do medicamento que são tomadas pelo doente em um período de tempo (OSTERBERG & BLASCHKE, 2005; CRAMER et al., 2008).

As taxas de adesão são tipicamente maiores entre pacientes com doenças agudas, quando comparados `aqueles com condições crônicas. A continuidade no tratamento de doenças crônicas é desalentadoramente baixa, diminuindo drasticamente após os seis primeiros meses de terapia (HAYNES et al., 2002). Estudos tem evidenciado que 20-30% das medicações prescritas nunca chegam ao fim e que aproximadamente 50% dos medicamentos para doenças crônicas não são ingeridos como prescritos (PETERSON et

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al., 2003). A média de adesão entre pacientes com condições crônicas é de 50% (WHO, 2003). Em um estudo, Cramer (2004) mostrou que a taxa de não adesão à terapia no diabetes foi de 64%. Já em indivíduos com HIV, a frequência de não adesão foi de 37,9% (WORKMAN et al., 2010). Dewulf et al. (2006) verificaram um baixo grau de adesão, 58,2%, entre portadores de doenças gastrintestinais crônicas. No tratamento de câncer com medicação via oral as taxas de adesão em adultos variam de 16-100% (RUDDY et al., 2009).

A falta de adesão medicamentosa adequada tem consequências dramáticas na saúde individual e pública, pois agrava a doença, aumenta a morbi-mortalidade e encarece o tratamento (BERG et al., 1993). A overdose, intencional ou não, também pode ser problemática, pois a segurança de quem ingere a medicação a mais pode ficar comprometida (RUDDY et al., 2009). Indivíduos participantes de pesquisas clínicas que não seguem o regime mediamentoso tem pior prognóstico que os pacientes do mesmo grupo com boa adesão (LEVY et al., 2000). Nos EUA, o custo anual da não adesão medicamentosa ao sistema de saúde varia de 100 a 289 bilhões de dólares (NEW ENGLAND HEALTHCARE INSTITUTE, 2009).

1.2.2 Medidas de adesão

Hipócrates monitorava a adesão ao regime medicamentoso por meio de anotações feitas pelas menções dos pacientes, se haviam ou não ingerido poções por ele indicadas. Embora ainda hoje o relato do doente possa ser uma medida simples e eficaz de adesão, vários outros métodos de medida de adesão estão disponíveis. Estes métodos são divididos em diretos e indiretos, cada qual apresentando vantagens e desvantagens, sendo que nenhum deles é considerado padrão ouro (HAYNES et al., 1980; ALCOBA et al., 2003; MARIN et al., 2010).

Dentre os métodos diretos, destacam-se: 1) Observação da ingestão do medicamento, que possui, como vantagem, a melhor exatidão e, como desvantagem, o fato de o paciente pode esconder o comprimido sob a língua e depois descartá-lo. Além disto, é um método impraticável na rotina ambulatorial; 2) Medida do nível sérico do fármaco ou do seu metabólito, o qual tem a vantagem de ser um método objetivo e como desvantagem a possibilidade de ocorrência de variações no metabolismo do fármaco, interações medicamentosas e o uso do medicamento apenas nas vésperas de

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fazer o exame podem resultar em medidas falsas, com impressão de adequada adesão terapêutica. É um método oneroso para o sistema público de saúde e 3) Medida de marcadores biológicos no sangue, que apresenta, como vantagem, ser objetivo e, em pesquisa clínica, poder ser usado para medir placebo e, como desvantagem, ser oneroso para o sistema público de saúde, dependendo do biomarcador escolhido.

Já os métodos indiretos podem ser representados por: 1) Diário ou auto-relato do paciente, que é um método simples, de baixo custo e muito usado na prática clínica. Adicionalmente, possumi como desvantagem o fato de ser um método frágil, suscetível de erro, principalmente quando o intervalo entre as consultas aumenta. Os resultados são facilmente distorcidos pelo paciente; 2) Contagem dos comprimidos, que conta com a vantagem de ser objetivo, quantificável e fácil de realizar e a desvantagem de os dados seram facilmente alterados pelo paciente; 3) Taxa de posse do medicamento (baseada na emissão de receitas, considera a droga tomada se a prescrição foi dispensada), é objetivo e fácil de realizar, mas a prescrição de nova receita não significa que o paciente ingeriu a medicação. Faz-se necessário um rigoroso controle farmacêutico; 4) Avaliação da resposta clínica do paciente - método simples, em geral fácil de realizar. Como desvantagem, há outros fatores, além da adesão medicamentosa, que podem afetar a resposta clínica. Pode ser caro avaliar a resposta clínica em algumas doenças; 5) Monitores eletrônicos (microelectronic monitoring systems - MEMS) – possuem a vantagem de ser precisos, quantificáveis e permite seguir a rotina do paciente em ingerir a medicação. Entretanto, apresenta elevado custo financeiro. Além disto, se o paciente abrir a caixa do remédio com MEMS, não significa que ele tomou a medicação e 6) Medida de marcadores fisiológicos (ex. frequência cardíaca em usuários de beta-bloqueadores), é fácil de realizar, mas o marcador fisiológico pode estar alterado por motivos não relacionados à adesão, como, por exemplo, metabolismo aumentado ou má absorção do fármaco (OSTERBERG & BLASCHKE, 2005).

1.2.3 Fatores que influenciam a adesão ao tratamento

Indicadores de adesão medicamentosa inadequada são úteis na identificação dos pacientes que mais necessitam de intervenção para melhorar a adesão, embora pacientes sem nenhum fator preditivo de má adesão possam deixar de ingerir a medicação

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prescrita. Portanto, uma baixa adesão deve ser considerada sempre que o doente não responder ao tratamento (OSTERBERG & BLASCHKE, 2005).

Mais de 200 diferentes causas de não adesão já foram identificadas e elas podem ser divididas precisamente em dois grupos: não adesão intencional (efeitos adversos, festas, viagens, comer fora, ingerir álcool, emoções negativas, falta de disciplina, gosto da medicação, mudanças na posologia, etc.) e não adesão não intencional (esquecimento, overdose acidental, erro de prescrição, disponibilidade do medicamento, etc.) (HAYNES, 1976). Neste contexto, estas causas, muitas vezes multifatoriais, podem ser separadas quanto a sua origem. Assim, existem os fatores relacionados ao paciente: idade, sexo, etnia, nível cultural, estado emocional (depressão, ansiedade), aversão ou desdém ao tratamento, não acreditar no que pode ser conseguido com o tratamento, acreditar em tratamentos alternativos ou em curas milagrosas, esquecimento e suspensão intencional da medicação. Fatores relacionados `a doença, como ausência de sintomas incomodativos e crenças equivocadas sobre a doença (ex. A doença é um desígnio de Deus). Fatores ligados ao tratamento, como efeitos adversos, número de doses por dia, duração do tratamento e condições de administração do medicamento. Também existem os elementos relacionados ao sistema e equipe de saúde: relação médico-paciente com comunicação inadequada; falta de contínua informação do paciente, pelo médico, enfermeiro e/ou farmacêutico, sobre a doença, o tratamento e o impacto da não adesão e políticas de saúde que dificultam o acesso do paciente ao tratamento. E, por fim, os fatores sócio econômicos, como impacto no estilo de vida do paciente, custo do tratamento, suporte social e influência de outras pessoas, em geral mal informadas (HORNE et al., 2005).

1.2.4 Intervenções para melhorar a adesão

Por se tratar de um processo no qual os pacientes estão em contato com uma variedade de fatores que influenciam sua continuidade ou descontinuidade, facilitar a adesão e aderir ao tratamento não são tarefas fáceis, são desafios que sofrem oscilações e demandam atenção permanente (WHO, 2003).

Métodos usados para melhorar a adesão podem ser divididos em quatro grupos: educar o paciente, melhorar o esquema de doses do medicamento, facilitar o acesso do paciente ao tratamento e melhorar a comunicação entre o doente e os profissionais de

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saúde envolvidos na terapia (OSTERBERG & BLASCHKE, 2005).

Os pacientes e seus familiares que recebem explicações claras e compreendem a base lógica do tratamento têm mais vontade de cooperar. Em adição, é mais provável que as pessoas cooperem, se acreditarem que o médico e outros profissionais envolvidos no processo se preocupam com sua adesão ao plano terapêutico (RAN et al., 2003).

Estratégias para melhorar o esquema de doses do medicamento incluem o uso de caixas com divisórias para as doses diárias de cada medicação, simplificar o regime diário de doses e sugestões para o paciente não esquecer de ingerir o remédio, como ligações telefônicas, mensagens e alarmes (VISWANATHAN, 2012).

Nenhum método isoladamente é eficaz para todos os doentes. A combinação de várias intervenções, com atenção aos vários fatores que podem contribuir para não adesão, pode possibilitar maior sucesso na adesão terapêutica (CRAMER, 1995).

1.3 Adesão terapêutica na LMC

O desenvolvimento do imatinibe possibilitou uma mudança sem precedentes no tratamento de pacientes recém diagnosticados com LMC-FC. Os benefícios foram muitos, incluindo respostas terapêuticas mais rápidas e aumento da sobrevida, dando `a LMC características semelhantes `as de doenças crônicas, como diabetes ou hipertensão arterial. Por outro lado, surgiram novos desafios, sendo a não adesão medicamentosa um dos mais importantes (CORNELISON et al., 2012).

Uma proporção significantiva de pacientes deixa de tomar a dose prescrita de imatinibe. Noens et al. (2009) avaliaram a adesão de 169 pacientes, baseados na porcentagem de pílulas prescritas não administradas, e verificaram que um terço deles eram não aderentes ao tratamento. Dos 87 doentes com LMC monitorados pelo MEMS durante 3 meses por Marin et al. (2010), 26,4% ingeriram quantidades iguais ou inferiores a 90% do recomendado. Por sua vez, Yood et al. (2010) observaram que 51% dos pacientes com LMC tomam menos de 85% da dose prescrita no primeiro ano de tratamento.

Na LMC a adesão ao tratamento é um fator crítico e a adesão inadequada ao imatinibe pode ter consequências profundamente negativas, incluindo falha terapêutica, resistência ao medicamento, recaida e/ou progressão da doença. Comparando pacientes com adesão superior a 90% `aqueles com taxas iguais ou inferiors a este valor, Marin et al. (2010) mostraram que a probabilidade de RMM e RMC aos seis anos de tratamento

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foi significativamente maior entre os pacientes com melhor adesão. Em adição, Ibrahim et al. (2011) observaram que pacientes com baixa adesão tem maior probabilidade de perder a RCC e menor sobrevida livre de eventos, além de concluirem que a adesão e a obtenção de RMM foram os únicos fatores independentes preditivos de resultados como a perda da RCC e sobrevida livre de progressão, sendo que a adesão ao tratamento protege contra a perda de RCC, mesmo em pacientes sem RMM. Em um estudo brasileiro, realizado em Campinas – São Paulo, foi verificada uma probabilidade significativamente maior de atingir RMM entre os pacientes com taxas de adesão superior a 90%, quando comparados aqueles com valores entre 65-90%, 53% versus 22% (p=0,01), respectivamente (ALMEIDA et al., 2013). Ainda no Brasil, uma avaliação de dez anos de uso do imatinibe em um hospital cearense evidenciou que a não adesão esteve associada `a reduzida probabilidade de atingir e manter respostas hematológica, citogenética e molecular (REIS et al., 2013).

Estudos têm identificado numerosas variáveis que afetam a adesão ao imatinibe. St. Charles et al. (2009) avaliaram 430 pacientes com LMC e encontraram como fatores preditivos de adesão inadequada: idade (jovem), dose inicial de imatinibe superior a 400 mg, longo período entre o diagnóstico e o início do tratamento, outras prescrições concomitantes e custo do tratamento. No estudo feito em Londres, estiveram significativamente associados a menores taxas de adesão a presença de efeitos adversos comuns (astenia, náuseas, cãibras, dores ósseas ou articulares), idade (jovem) e ingestão do imatinibe independente das refeições (MARIN et al., 2010). Noens et al. (2009) encontraram fatores semelhantes, exceto a idade, pois os pacientes idosos foram menos aderentes, além de observarem outras variáveis associadas `a adesão inadequada, como sexo masculino, morar sozinho e longo tempo de tratamento.

Por outro lado, estiveram associados à melhor adesão fatores como o conhecimento da doença e da terapia, mais medicações ingeridas diariamente, nível escolar secundário ou superior e eficácia do imatinibe a longo prazo (NOEN et al., 2009). Em outro estudo, Efficace et al. (2012) investigaram os fatores relacionados `a adesão em 413 doentes com LMC em uso de mesilato de imatinibe e identificaram, por análise multivariada, que o melhor nível de suporte social, a obrigação de usar outros medicamentos concomitantemente e a satisfação com as informações recebidas quanto `a importância da terapia foram as variáveis associadas `a ótima adesão.

Eliasson et al. (2011) estudaram 87 pacientes em tratamento com imatinibe e encontraram como causas de não adesão não intencional principalmente o esquecimento,

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mas também erro de prescrição, indisponibilidade do medicamento e ingestão acidental de mais comprimidos. Quanto à não adesão intencional, a causa mais importante foi a presença de efeitos adversos, além de viagens, festas, ingestão de álcool, outras doenças (gripe ou outras infecções), risco de gravidez, emoções negativas, indisciplina e gosto ruim da medicação.

Identificar e alterar os fatores de risco modificáveis, conhecer as causas básicas de não adesão não intencional e intencional, estabelecer uma boa comunicação entre a equipe de saúde e o paciente e educar continuamente o doente e os seus familiares quanto `a necessidade de tomar a medicação conforme a prescrição, são intervenções que podem otimizar a adesão ao medicamento, beneficiando o tratamento dos pacientes com LMC (JABBOUR et al., 2012).

Desde 2007, o Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Goiás (HC-UFG) conta com um ambulatório especializado no tratamento da LMC, local de referência no manejo dessa enfermidade no Estado. A contínua preocupação em otimizar a adesão medicamentosa dos pacientes deste serviço motivou a autora a criar um novo modelo educativo pró-adesão, utilizando recurso audiovisual, aplicado no presente trabalho.

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2 OBJETIVOS

2.1 Objetivo geral

Investigar o resultado de um novo modelo de intervenção educacional pró-adesão medicamentosa em pacientes portadores de LMC em uso de mesilato de imatinibe, atendidos no ambulatório de hematologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Goiás.

2.2 Objetivos específicos

a) Registrar as características demográficas, sociais, culturais e o estilo de vida dos pacientes. Apontar as características da doença e o perfil farmacoterapêutico em cada paciente.

b) Criar uma intervenção educacional em formato de desenho animado.

c) Avaliar a adesão medicamentosa antes e após a intervenção educacional, utilizando duas medidas indiretas de adesão e uma direta.

d) Relacionar os fatores predisponentes de não adesão medicamentosa.

e) Monitorar as concentrações plasmáticas do mesilato de imatinibe correlacionando-as à adesão ao medicamento.

f) Relatar a resposta terapêutica molecular dos pacientes, estabelecendo sua relação à adesão ao imatinibe.

3 MATERIAL E MÉTODOS

3.1 Tipo de estudo

Este é um estudo de intervenção de caráter prospectivo e quantitativo, realizado no ambulatório de LMC do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Goiás (HC-UFG), em parceria com o laboratório do Núcleo de Estudos e Pesquisas Tóxico-Farmacológicas da Universidade Federal de Goiás (NEPET-UFG), situado na Faculdade de Farmácia da UFG. Projeto financiado pela Funação de Apoio `a Pesquisa do Estado de Goiás (FAPEG) (Edital PPSUS 2013).

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3.2 Aspectos éticos

O projeto deste trabalho foi submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa do HC-UFG (CEP/HC-HC-UFG) (APÊNDICE 1) e após sua aprovação, todos os pacientes do ambulatório de LMC do HC-UFG, em uso de imatinibe, foram convidados a participar. Os que aceitaram, receberam todas as informações necessárias, deixando bem esclarecido que poderiam se retirar do estudo se desejassem, sem nenhum prejuízo ao seu tratamento. Todos os participantes assinaram duas vias do termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE) (APÊNDICE 2), sendo a primeira via do pesquisador e a segunda, do participante. No caso de paciente não alfabetizado, foi colhida a impressão digital e assinatura de duas testemunhas. O TCLE de paciente com inimputabilidade jurídica, por idade inferior a 18 anos ou deficiência cognitiva, foi assinado pelo seu responsável legal.

3.3 População

Do total de 98 pacientes com Autorização de Procedimento de Alta Complexidade/Custo (APAC) para o uso de Mesilato de Imatinibe no ambulatório de hematologia do HC-UFG, 65 aceitaram participar do estudo. Até janeiro de 2013 todos eles foram tratados com o medicamento de referência, Glivec® (Novartis). A partir desta data, o Sistema Único de Saúde (SUS) passou a fornecer a todos os pacientes cadastrados, o medicamento genérico Mesilato de Imatinibe, produzido no Brasil. Para isto, o Ministério da Saúde contratou os laboratórios oficiais Instituto Vital Brasil do Governo do Rio de Janeiro e Farmanguinhos da Fiocruz para fornecer o MI ao SUS, em parceria com os laboratórios privados EMS, Cristália e Laborvida.

3.4 Entrevista e coleta de dados de prontuário

A entrevista foi realizada logo após a assinatura do TCLE e o questionário empregado (APÊNDICE 3) constituiu-se de duas partes, sendo a primeira relacionada aos dados sócio-demográficos, culturais e comportamentais do paciente e a segunda, `a aplicação do Teste de Morisky.

O teste de Morisky é um método indireto de avaliação da adesão terapêutica e inclui quatro questões:

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1 - Às vezes tem problemas em se lembrar de tomar a medicação?

2 - Às vezes descuida-se quanto ao horário de tomar o seu medicamento? 3 - Quando se sente melhor, às vezes para de tomar o seu medicamento? 4 - Às vezes, ao se sentir pior ao tomar a medicação, para de tomar?

Foram considerados aderentes os pacientes que responderam NÃO a todas as questões e não aderentes àqueles que tenham respondido SIM a qualquer pergunta (MORISKY, 1986). Considerou-se como comportamento de não adesão intencional o paciente que deixa de tomar o medicamento quando se sente mal e/ou quando de sente bem, e como comportamento não intencional o paciente que se esquece de tomar seu remédio e/ou é descuidado com o horário (SEWITCH et al., 2003).

Para extrair os dados de prontuários, seguiu-se um roteiro (APÊNDICE 3). Foram obtidas informações sobre a doença, como fase da LMC ao diagnóstico, tempo para iniciar o tratamento, tempo de tratamento, resposta terapêutica e efeitos adversos, além de informações sobre outras doenças e medicações associadas.

3.5 Obtenção e preparo das amostras

As amostras de sangue foram coletadas por meio de punção venosa, com auxílio de scalp e seringa descartável, em seguida transferidas para cinco tubos de ensaio de 5 ml contendo EDTA e identificadas por código numérico. Foram realizadas duas coletas, intercaladas pela intervenção educativa, sempre no período das 13 `as 17 horas, com objetivo avaliar a concentração vale do fármaco (PICARD et al., 2007). A primeira coleta foi efetuada de fevereiro `a dezembro de 2012 e a segunda, de maio `a julho de 2014. Assim, no período da primeira coleta todos os pacientes faziam uso do MI de referência e da segunda, do genérico.

A primeira coleta de sangue, assim como a entrevista, foi realizada no dia da assinatura do TCLE. Nesta etapa avaliou-se a adesão medicamentosa por dois métodos indiretos, o teste de Morisky e a resposta terapêutica por quantificação do BCR-ABL e um direto, dosagem sérica de imatinibe. Esta foi considerada a avaliação da adesão pré intervenção educativa.

As amostras destinadas `a dosagem sérica, um tubo de ensaio por paciente, foram encaminhadas ao laboratório NEPET-UFG, para serem centrifugadas a 6000 rpm por cinco minutos, separando o plasma. Em seguida todas as amostras de plasma foram

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armazenadas a -20°C. Os quatro tubos de ensaio reservados `a avaliação molecular foram acondicionados em um recipiente de plástico rígido, colocado em uma caixa resfriada por bolsa de gelo gel, sem nenhum contato entre os tubos de ensaio e o gelo. Todas as caixas foram enviadas ao Laboratório de Biologia Tumoral do Instituto Central do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo (ICHC/USP), em São Paulo, por uma transportadora particular, encarregada de entregá-las em menos de 24 horas, para preservar a viabilidade das células. O tempo para devolução dos resultados, via email, foi de três semanas.

A segunda coleta seguiu a mesma estratégia da primeira e foi realizada após um intervalo de três a seis meses da intrevenção educativa. Da mesma forma, o teste de Morisky foi reaplicado, bem como a dosagem sérica do imatinibe e a quantificação do BCR-ABL. Assim, a adesão medicamentosa foi reavaliada pós intervenção educativa, pelos mesmos métodos da primeira etapa.

3.6 Dosagem sérica do mesilato de imatinibe

Análises farmacocinéticas prévias sugerem que atingir e manter um nível plasmático mínimo de 1.000 ng/ml associa-se à melhor resposta clínica (PICARD et al., 2007; LARSON et al., 2008; TAKAHASHI et al., 2010).

3.6.1 Quantificação do imatinibe por HPLC-PDA

A técnica analítica utilizada para a dosagem de imatinibe foi desenvolvida e validada, inicialmente, por um doutorando em Ciências da Saúde da UFG, o Wilsione José Carneiro, 2014, sob a tese intitulada “Avaliação da monitoração terapêutica de mesilato de imatinibe por HPLC-PDA e correlação com as respostas citogenéticas e moleculares completas em pacientes com leucemia mielóide crônica”. Na oportunidade, trocou-se o padrão interno, que era propranolol, para o dasatinibe, e efetuou-se uma co-validação, baseando-se na Resolução ANVISA RDC nº 27 de 2012 (BRASIL, 2012).

Ressalta-se que foi realizado o doseamento do mesilato de imatinibe no medicamento de referência (Glivec 100 mg) e no medicamento genérico Mesilato de Imatinibe (400 mg) e o teor de princípio ativo medido por HPLC-PDA corresponde ao teor descrito na bula, nos blísteres e na embalagem dos respectivos medicamentos.

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3.6.2 Condições cromatográficas

Utilizou-se um cromatógrafo líquido de alta eficiência acoplado a um detector PDA SPDM-20 (HPLC-PDA) – Shimadzu™. Foi utilizada uma coluna Shimadzu® C-8 (5 µm, 4,6 x 250 mm) à temperatura ambiente. A fase móvel consistiu de uma mistura de metanol e solução de trietilamina 1% (60:40) com o pH ajustado para 10,5 sob fluxo de 1,0 mL/min. As análises foram monitoradas no comprimento de onda de 265 nm.

3.6.3 Ensaio de linearidade

A linearidade, para cada um dos analitos, foi avaliada pelo coeficiente de correlação linear (r) obtido da equação da reta da curva de calibração contendo de 7 pontos em duplicata. Os calibradores foram preparados através da adição de 50 µL de solução padrão de imantinibe além de 25 µL de solução padrão de dasatinibe em 450 µL de plasma. As concentrações utilizadas para a construção da curva foram respectivamente 0,2; 0,3; 0,5; 1,0; 2,0; 5,0 e 10 µg/mL, sendo o primeiro ponto da curva correspondente ao limite inferior de quantificação (LIQ). Obteve-se a seguinte equação da reta: y = 0,5489x - 0,0203 (R² = 0,9982).

3.6.4 Ensaio de precisão e exatidão

Foram realizadas análises em sextuplicata de três níveis de concentração, sendo uma baixa, uma média e uma alta sendo denominados como Controle de Qualidade de Baixa, Média e Alta Concentração (CQB, CQM e CQA) nas concentrações de 0,5; 4,0 e 8,0 µg/mL, respectivamente, sendo que tais concentrações estavam compreendidas na faixa de concentração da curva de calibração. A precisão foi avaliada através do cálculo do coeficiente de variação (CV) ou desvio padrão relativo (DPR), obtido pela seguinte fórmula: 100 • = CMD DP DPR

Os valores obtidos para a precisão apresentaram DPR de 2,5% a 11,6%, para os valores de concentração dos controles, acima considerados.

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A exatidão foi expressa em porcentagem e foi calculada através da relação entre os valores obtidos (CME) e o valor teórico (CT):

100 • = CT CME Exatidão ,

Onde CME é a concentração média experimental e CT é a concentração teórica.

Os valores obtidos para a precisão variaram de 87% (CQA) a 116% (LIQ). Destaca-se que os valores obtidos estão dentro da variação aceita pela Resolução ANVISA RDC nº 27 de 2012 (Brasil, 2012).

3.6.5 Análise das amostras

Para cada 500 µL de amostra de plasma (uma replicata), foram adicionados 25 µL de padrão interno (dasatinibe 100 µg/mL), resultando numa concentração de 5 µg/mL do padrão interno.

As amostras foram agitadas em vórtex por 30 segundos e em seguida centrifugadas a 6000 rpm por 5 minutos. Logo após, 390 µL de sobrenadante foram transferidos para um tubo de vidro limpo ao qual se adicionou 1500 µL de acetato de etila, transferiu-se 1600 µL do extrato para outro tubo. Em seguida, o solvente foi evaporado sob fluxo de oxigênio a 50°C. Após a secagem completa, 100 µL de metanol foram adicionados ao tubo, seguido de agitação em vórtex por 30 segundos e, então, 20 µL foram injetados, pelo amostrador automático, no HPLC-PDA, para a quantificação cromatográfica.

3.7 Resposta terapêutica: avaliação molecular

A respota molecular foi avaliada através da quantificação do transcrito BCR-ABL, realizada no Laboratório de Biologia Tumoral do ICHC/USP. Foram utilizadas amostras de sangue periférico, para extração, sequenciamento e amplificação (RT-PCR) do mRNA BCR-ABL leucocitário, seguindo o protocolo de Adelaide (BRANFORD et

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al., 1999) e medidas validadas de padronização em escala internacional do quantitativo de BCR-ABL (BRANFORD et al., 2008; WHITE et al., 2013).

3.8 Intervenção educativa pró-adesão

A prática clínica é repleta de desafios e, no tratamento da LMC, a falta de adesão medicamentosa tem-se destacado como importante causa de falha terapêutica. Após cinco anos `a frente do ambulatório de hematologia do HC-UFG, referência no atendimento de pacientes com LMC em Goiás, a autora criou um filme educativo, em formato de desenho animado, como ferramenta de intervenção pró-adesão. No processo criativo, foi considerada a heterogeneidade dos pacientes, variando do analfabeto ao pós-graduado, do adolescente ao idoso, do paupérrimo ao muito rico e do entusiasmado e receptivo ao tratamento `aquele queixoso e deprimido. Desta forma, os princípios na construção do filme foram:

ü Compartilhar com todos os pacientes de LMC as mesmas informações sobre a doença e a importância do uso regular da medicação, conforme prescrição médica

ü Instruir a todos os doentes de maneira simples, clara e lúdica, porém incisiva, abrangendo todos os pacientes, independente da escolaridade, idade ou nível social ü Atingir a memória e a afetividade dos pacientes, melhorando a adesão e a relação com a equipe cuidadora

ü Motivar os pacientes a levarem uma vida normal, sem esquecer a importância do tratamento contínuo

ü Incitar os pacientes a discutir o tema “adesão”

Nesta etapa, fez-se necessária a participação de um designer gráfico. A primeira e bem sucedida procura por este profissional foi realizada em um site de busca da internet, quando encontou-se o talentoso Rogério Toledo de Faria, da empresa Calango Que Ri. Foram realizadas várias reniões entre o designer e a autora, inicialmente para que ele entendesse o que é LMC e, posteriormente, na criação de cada quadro do filme, bem como na escolha do nome do personagem “Mário” e da música de fundo. O filme se encontra disponível no endereço https://vimeo.com/120786469.

O filme foi exibido uma única vez para cada paciente, na presença do médico assistente, imediatamente após a consulta de rotina, entre agosto de 2013 `a fevereiro de 2014.

Referências

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