Farmacovigilância
BOLETIM DE FARMACOVIGILÂNCIA VETERINÁRIA
#4
2008
ÍNDICE:
. NOTIFICAÇÕES DE SUSPEITAS DE REACÇÕES ADVERSAS RECEBIDAS PELO SISTEMA NACIONAL EM 2008 2 . ARTIGOS SUSCITADOS POR NOTIFICAÇÕES COMUNICADAS AO SISTEMA NACIONAL DE FARMACOVIGILÂNCIA VETERINÁRIA
- O TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA DIROFILARIOSE E A OCORRÊNCIA DE REACÇÕES ADVERSAS 4
- EFEITOS ADVERSOS DA BENZILPENICILINA PROCAÍNA EM EQUINOS 6
. DECISÃO DECORRENTE DA FARMACOVIGILÂNCIA ADOPTADA EM EM PORTUGAL
- SÍMBOLO ALUSIVO À INTOXICAÇÃO POR PIRETRÓIDES NO GATO 7
. NOTIFICAÇÕES DE SUSPEITAS DE REACÇÕES ADVERSAS GRAVES NOS ANIMAIS E REACÇÕES ADVERSAS EM HUMANOS A MEDICAMENTOS CENTRALIZADOS (medicamentos autorizados pela EMEA) 7
EDITORIAL
Ao publicar o seu 4º Boletim de Farmacovigilância Ve-terinária referente ao ano de 2008 a DGV, enquanto au-toridade competente para os medicamentos veterinári-os, reitera o seu compromisso na defesa da Saúde, do Bem Estar Animal e da Saúde Pública. Neste número, para além das matérias habituais, incluímos dois ar-tigos relativos a assuntos de segurança suscitados por notificações enviadas ao Sistema. O interesse dos médicos veterinários que se reflecte nas notificações e nos pedidos de informação complementar, representa para nós um acrescido desafio mas também a certeza de estarmos no rumo certo. Continuamos a estar
cer-tos de que poderemos contar com todos os médicos veterinários que exercem actividade clínica no sentido de tornar o Sistema Nacional de Farmacovigilância Ve-terinária no pilar fundamental da vigilância dos medica-mentos veterinários, dos produtos de uso veterinário, bem como dos biocidas de uso veterinário, constituindo uma das suas mais importantes fontes de informação.
Carlos Agrela Pinheiro Director Geral de Veterinária
PERCENTAGEM DAS NOTIFICAÇÕES DE SUSPEITAS DE REACÇÕES ADVERSAS RECEBIDAS PELO SISTEMA NACIONAL EM 2008
Distribuição por grupos farmacológicos Neste ano, foi recebido um total de 30 notificações
de suspeitas de reacções adversas. Destas notifi-cações, 26 estiveram relacionadas com assuntos de segurança em animais (suspeitas de reacções ad-versas propriamente ditas). Foram recebidas 3 no-tificações de suspeitas de falhas de eficácia. Destas, duas foram relativas a medicamentos veterinários imunológicos envolvendo um total de 4 gatos e uma foi relativa a um desparasitante oral administrado a um cão.
Foi recebida uma notificação de suspeita de reacção adversa em humano, relativa a auto-injecção aci-dental de um medicamento veterinário imunoló-gico.
Como algumas das notificações envolveram mais
do que um medicamento ou produto, foi pos-sível identificar 35 produtos, dos quais 16 são medicamentos veterinários imunológicos, 17 são medicamentos veterinários farmacológi-cos e dois são produtos de uso veterinário. Neste ano não houve qualquer notificação re- lativa a validade de intervalo de segurança ou de possíveis problemas ambientais.
Comparativamente ao conjunto dos anos an-teriores, verificou-se um ligeiro aumento das notificações de suspeitas de reacções adver-sas a medicamentos veterinários imunológi-cos. A percentagem de notificações de sus-peitas de reacções adversas a desparasitantes orais foi praticamente o triplo da percentagem dos anos anteriores e a de desparasitantes injectáveis representou o dobro. Houve uma di-minuição para quase metade da percentagem das notificações relativas a ectoparasiticidas.
NOTIFICAÇÕES DE SUSPEITAS DE REACÇÕES ADVER-SAS RECEBIDAS PELO SISTEMA NACIONAL EM 2008
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Pela primeira vez foi recebida uma notificação rela-tiva a um medicamento utilizado em focas (Phoca vi-tulina). Tratou-se da administração de um
despara-sitante oral a 13 focas, utilizado ao abrigo do sistema da cascata. Uma das focas, de 11 anos, foi encon-trada morta no dia seguinte, sem sinais de lesões
corporais, vómitos ou outros sintomas. Antes da administração o animal apresentava bom estado geral, com atitude e actividade normais, tendo co-mido normalmente nesse dia. O caso está em a-valiação.
N.º de Animais tratados referidos nas
notificações
N.º de Animais
afectados notificações N.º Total de Animais produtores de Alimentos 3 797 +/- 469 * 8 Bovinos 380 +/- 304 * 1 Ovinos 2 316 77 4 Suínos 1 100 87 2 Equinos 1 1 1 Animais de Companhia 34 22 20 Cães 9 9 9 Gatos 11 11 8 Coelhos de companhia 1 1 2 Focas 13 1 1 Totais 3 831 491 28
Quadro 1. Estatística resumida das notificações por espécies alvo recebidas em 2008, excluindo uma notificação relacionada com um humano e outra com abelhas.
* Este número é aproximado, porque, na notificação, apenas foi indicado em termos de percentagem.
PERCENTAGEM DAS NOTIFICAÇÕES AO SISTEMA NACIONAL DE FARMACOVIGILÂNCIA VETERINÁRIA POR ESPÉCIES EM 2008
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COMUNICADAS AO SISTEMA NACIONAL DE ARTIGOS SUSCITADOS POR NOTIFICAÇÕES FARMACOVIGILÂNCIA VETERINÁRIA O TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA
DIROFILARIOSE E A OCORRÊNCIA DE REACÇÕES ADVERSAS
por Berta Ferreira São Braz *
* Professora Auxiliar do Sector de Farmacologia e Toxicologia, Departamento de Clínica, Faculdade de Medicina Veterinária/ UTL
A dirofilariose é uma doença parasitária causada, preferencialmente, pela Dirofilaria immitis (com
menor frequência pela Dirofilaria repens) que
afec-ta mais de 30 espécies animais. O ciclo de vida da dirofilária apresenta 5 estadios de desenvolvi-mento e inclui, como hospedeiros definitivos, ani-mais vertebrados (cães, gatos, raposas, furões, homem, entre outras espécies) e, como hospe-deiros intermediários artrópodes, nomeadamente mosquitos dos géneros Aedes, Anopheles e Culex.
No animal vertebrado as fêmeas adultas do parasita produzem milhares de larvas do 1.º estadio, ou mi-crofilárias, que são ingeridas pelo mosquito quando este se alimenta no animal parasitado. As micro-filárias sofrem dois estadios de desenvolvimento no insecto, pelo que se encontram já no 3º estadio larvar (estadio infectante) ao serem inoculadas no hospe-deiro definitivo quando o insecto, 10 a 16 dias depois (dependendo das condições ambientais) se alimenta mais uma vez. Já no hospedeiro, as larvas crescem, desenvolvem-se e migram pelo organismo durante um período de vários meses até se tornarem em fêmeas e machos sexualmente maturos. Nesta fase de desenvolvimento os parasitas adultos residem no coração, pulmões e grandes vasos adjacentes. Desde a infecção pelo mosquito até à detecção das microfilárias produzidas pelas fêmeas adultas, decorre, por norma, um período de seis a sete meses. A manifestação de sintomatologia da infecção ocorre na presença de formas adultas do parasita, sendo o início e a severidade da doença um reflexo do número de parasitas presentes, da duração da infecção e do nível de actividade do animal. Os sin-tomas variam desde tosse (infecção subclínica), tosse e intolerância ao exercício (infecção mo-
derada), tosse, intolerância ao exercício, hemo-ptise, dispneia, hepatomegália, ascite, síncope e mesmo morte (infecção severa).
Assim, e tendo em conta a fisiopatologia da doença parasitária, o controlo e tratamento da mesma en-volve duas grandes vertentes a saber, a prevenção e o tratamento.
A prevenção é por norma mais segura e mais económica que o tratamento da doença. Os medicamentos disponíveis no mercado, con-tendo substâncias activas do grupo das lacto-nas macrocíclicas (ivermectina, milbemicina oxima, moxidectina e selamectina), incluem formas para administração oral (comprimi-dos) ou tópica (unções punctiformes/”spot on”), ambas com uma frequência mensal, e for-mas injectáveis para administração semestral. Nas zonas endémicas de Dirofilariose um esque-ma terapêutico preventivo, que poderá ser sazonal ou com periodicidade mensal durante todo o ano, será obrigatório e deverá ser iniciado cerca dos seis meses de idade. No entanto é recorrente em todos os medicamentos disponíveis no mercado, e como precaução especial de utilização nos ani-mais, a indicação de que todos os animais sejam avaliados para despistar a presença de micro-filárias ou parasitas adultos (testes de antigénios, teste de exame directo, Rx e ecocardiografia) para prevenir a ocorrência de reacções adversas con-sequentes à utilização desses medicamentos em animais parasitados.
As lactonas macrocíclicas apenas têm como indi-cação terapêutica aprovada, a prevenção da diro-filariose por actuação principalmente nos estadios larvares L3 e L4 e nalguns casos em formas pré-adultas. Mas muitas vezes, por uso intencional (uti-lização em tratamento microfilaricida – uso extra-indicação) ou acidental (porque não foi despistada a existência de microfilarémia) essas substâncias activas apresentam actividade microfilaricida in-tensa e rápida que pode conduzir à ocorrência de reacções adversas graves como depressão, hipotermia e vómito, e mesmo choque e morte. No entanto, e apesar da precaução de utilização já referida, nos últimos 4-5 anos tem-se verificado a notificação, ao Sistema Nacional de
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gilância Veterinária, de reacções adversas que decor-rem da utilização de lactonas macrocíclicas sem trata-mentos preventivos da dirofilariose e sem que o estado de parasitismo por dirofilária tenha sido despistado. Assim, e para minimizar os efeitos adversos referidos, é recomendado que os animais su-jeitos a tratamento preventivo e/ou microfila-ricida sejam cuidadosamente monitorizados para que possa haver uma actuação rápida e efi-caz em caso de ocorrência de reacção adversa. O tratamento adulticida tem como objectivo elimi-nar as formas parasitárias adultas, sendo utilizadas, para o efeito, substâncias activas organoarseniacais, como a melarsomina.
A administração de substâncias adulticidas, nome-adamente quando o número de parasitas adultos é elevado pode, decorrente da morte dos parasi-tas, conduzir ao desenvolvimento de tromboembo-lismo pulmonar e às complicações que lhe estão associadas. Assim, e para prevenir a ocorrência destas reacções adversas, é necessário, antes de iniciar o tratamento, que o estado clínico do ani-mal seja avaliado, nomeadamente quanto ao grau de infecção, pois o tratamento pode obrigar a uma intervenção cirúrgica (venoctomia na veia jugu-lar direita) para remoção dos parasitas adultos. A obrigatoriedade de descanso por um período de cerca de um mês após a administração do medi-camento adulticida contribui também para preve-nir a ocorrência de reacções adversas devidas a tromboembolismo pulmonar. A não observância destas precauções tem normalmente como con-sequência o colapso e morte do animal, tal como aconteceu recentemente em duas situações de notificação, ao Sistema Nacional de Farmacovi-gilância Veterinária, de suspeitas de reacções adversas após administração da melarsomina.
Referências:
Executive Board of the American Heartworm Society. Up-dated guidelines for the diagnosis, prevention and manage-ment of heartworm (Dirofilaria immitis) infection in dogs in McCall, J.W.; Guerrero, J.; Genchi, C.; Kramer, L. Recent advances in heartworm disease. Veterinary Parasitology, 2004, 125: 105-130.
McCall, J.W. The safety-net story about macrocyclic lactone heartworm preventives: A review, an update, and recom-mendations. Veterinary Parasitology, 2005, 133: 197-206. Atkins, C. Heartworm Disease in dogs: An update. Procee-dings of the 30th World Congress of World Small Animal Veterinary Association (2005).
EFEITOS ADVERSOS DA BENZILPENICILINA PROCAÍNA EM EQUINOS
por Henrique Ramos da Costa ** e Rita da Costa Cabral *** ** Direcção de Serviços de Medicamentos e Produtos de Uso Veterinário – DGV.
*** Médica veterinária de equinos.
A Penicilina é um antibiótico que apresenta uma larga margem de segurança e que é geralmente bem tolerado. Contudo, sabe-se que, em medi-cina humana, por vezes são observadas reacções adversas, nomeadamente reacções anafilácticas. As reacções de hipersensibilidade à Penicilina têm sido raramente relatadas em medicina vete-rinária, apesar de o seu número não ser conhe-cido em detalhe (Wilcke, 1986; Davis, 1987, em Ol-sén et al. 2007).
No corrente ano foi recebida, no Sistema de Far-macovigilância Veterinária, uma notificação de suspeita de reacção adversa num equino, da raça Holstein, a um medicamento injectável contendo uma associação de Penicilina G Procaína e Es-treptomicina. O animal estava a ser medicado diariamente, com Penicilina G Procaína e Estrep-tomicina, para tratamento de uma infecção respi-ratória, tendo deixado de ter febre e tosse após 2 dias de tratamento. Não eram conhecidas outras
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patologias associadas nem reacções adversas ante-riores a outros medicamentos. Menos de 1 minuto após a administração intramuscular da 5.ª dose, o animal começou a apresentar sintomas de choque anafiláctico e morreu passados 2 minutos. A necróp-sia não pôde ser realizada.
É de notar que a reacção adversa não surgiu após a 2.ª administração de Penicilina e que a rapidez do aparecimento da reacção adversa sugere que não se tratou de reacção anafiláctica. Tobin et al (1977), citados por Nielsen et al (1988), detectaram o apare-cimento de sintomas de toxicidade nos 30 segun-dos após a administração intravenosa de Procaína em cavalos. Aqueles autores referiram que a dis-sociação da Penicilina G da Procaína ocorre muito rapidamente quando o medicamento é injectado em cavalos. Hoigne et al (1974), também citados pelos mesmos autores, sugeriram que a administração intramuscular repetida deste antibiótico no mesmo local poderia acelerar esta dissociação, devido ao aumento da concentração de pseudocolinesterase no local de injecção. Nielsen et al (1988) considera-ram que o desenvolvimento de tecido de granulação neovascular, após a utilização repetida do mesmo local de administração, é importante na libertação de uma grande concentração de Procaína livre sus-ceptível de induzir toxicidade para o sistema ner-voso central após uma administração intramuscular. Este aumento de vascularização poderia aumentar a probabilidade de uma administração intra-vascular inadvertida aquando de uma administração intra-muscular.
Após a absorção, a Procaína é hidrolisada pelas estearases plasmáticas nos seguintes metaboli-tos não tóxicos: Ácido Para-aminobenzóico (PABA) e Dietilaminoetanol (Tobin et al.,. 1976, em Olsén et al., 2007). Foi relatado que um grupo de pacientes humanos que desenvolveu reacções tóxicas à Ben-zilpenicilina Procaína apresentava uma significativa diminuição da actividade da estearase plasmática quando comparado com um grupo de pacientes não reactivos. Assim, foi proposto que a toxicidade da Procaína pode ocorrer quando a sua taxa de ab-sorção excede a capacidade de hidrólise das estea-rases plasmáticas (Downham et al.,.1978, em Olsén et al., 2007). Estes últimos autores verificaram, no seu estudo, que os cavalos que tinham reagido ao tratamento com Benzilpenicilina Procaína também
tinham uma actividade das estearases mais baixa que os cavalos controlo (que tinham sido tratados com a mesma substância mas não apresentaram reacção), e que os sintomas dominantes eram al-terações de locomoção e de comportamento, os quais ocorreram durante a administração ou du-rante o 1.º minuto após a administração.
Outros autores referem que, em humanos, a ad-ministração repetida de Procaína aumenta a sen-sibilidade do sistema nervoso à substância. Olsén et al. (2007) sugeriram que este mecanismo de sensibilização do sistema nervoso também po-deria aumentar a susceptibilidade dos cavalos à Benzilpenicilina Procaína. Sendo a Procaína um anestésico local, foi proposto que o mecanismo de sensibilização poderia envolver a sensibiliza-ção cruzada com outros anestésicos locais (Ar-aszkiewicz e Rybakowski, 1996-1997, em Olsén et al. 2007). Estes últimos autores sugeriram que a anestesia com, por ex., Lidocaína poderia aumen-tar a sensibilidade à Benzilpenicilina Procaína. A FDA também refere, no seu repositório cu-mulativo de notificações de reacções adversas a medicamentos veterinários, casos de reacções à Penicilina G Procaína em cavalos que apresenta-ram, entre outros sintomas, perturbações neu-rológicas, ataxia, bem como morte.
Nielsen et al. (1988) sugeriram que os medica-mentos que contêm Benzilpenicilina Procaína: - devem ser cuidadosamente armazenados; - devem ser administrados lentamente;
- e que deve ser evitada a administração fre-quente no mesmo local.
Estes autores sugeriram, ainda, a utilização de Diazepam, ou de substâncias equivalentes, para controlar os sintomas nervosos graves no caso de ocorrer uma reacção adversa.
A duração do tratamento e a velocidade do apare-cimento da reacção adversa após a última admi-nistração no caso notificado neste ano em Por-tugal suportam o diagnóstico da síndrome de toxicidade aguda à Procaína.
Em conclusão, deve ter-se em mente que vári-os mecanismvári-os podem contribuir para o
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cimento de reacções adversas à Benzilpenicilina Procaína em cavalos.
Referências:
Nielsen, I. L., Jacobs, K.A, Huntigton, P.J., Chapman, C.B. e Lloyd, K.C. (1988), “Adverse reaction to procaine penicillin G in horses”. Australian Veterinary Journal, 65, 181 – 184.
Olsén, L., Ingvast-Larsson, C., Broström, H., Larsson, P. e Tjälve, H. (2007) “Clinical signs and etiology of adverse reac-tions to procaine benzylpenicillin and sodium/potassium ben-zylpenicillin in horses”. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 30, 201-207, Blackwell Publishing Ltd.
SÍMBOLO ALUSIVO À INTOXICAÇÃO POR PIRETRÓIDES NO GATO
Os produtos em solução para unção punctiforme (Spot on) contendo na sua composição Permetrina concentrada apenas estão licenciados para utiliza-ção em cães. Contudo, podem causar intoxicações se utilizados inapropriadamente em gatos.
Por outro lado, existem outros produtos contendo baixas concentrações de Permetrina, apresenta-dos em “spray”, champô ou pó, cuja utilização em gatos está licenciada, sabendo-se que, dum modo geral, a maior parte dos gatos tolera as baixas con-centrações de Permetrina contida nestes produtos. Porém, no âmbito do SNFV, tendo em conta a ocor-rência de um caso a nível nacional e de vários ca-sos a nível europeu de intoxicações por piretróides em soluções para unção punctiforme (Spot on), foi implementada, em 2008, a inclusão do símbolo de proibição de utilização em gatos nas embalagens do produto de uso veterinário “PULVEX SPOT ON”.
É de referir que já tem vindo a ser incluído um sím-bolo equivalente noutros produtos em solução para unção punctiforme (Spot on) contendo Permetrina concentrada, como é o caso dos produtos da linha “Advantix”.
Esta sinalética vem permitir uma percepção mais fácil do assunto por parte dos utilizadores.
FARMACOVIGILÂNCIA AO NÍVEL DA AGÊNCIA EUROPEIA DOS MEDICAMENTOS
adiante designada EMEA (1) NOTIFICAÇÕES DE SUSPEITAS DE REACÇÕES ADVERSAS GRAVES E REACÇÕES ADVERSAS EM HUMANOS
A MEDICAMENTOS CENTRALIZADOS (medicamentos autorizados pela EMEA) (2) Em 2008, a EMEA recebeu um total de 2 251 no-tificações de suspeitas de reacções adversas graves, tendo 1 943 ocorrido em animais e 308 em humanos. A duplicação anual do número de notificações, tal como aconteceu nos anos mais recentes, parece ter abrandado, mas continua a crescer claramente, com aproximadamente mais 50 % de notificações que em 2007. O maior au-mento diz respeito a notificações de casos na UE ou no Espaço Económico Europeu (EEE). Este aumento reflecte, certamente, uma maior con-sciência da necessidade de notificar suspei- tas de reacções adversas e é, também, explicado em parte pelo aumento do número de medicamen-tos centralizados autorizados.
Das 1 943 suspeitas de reacções adversas em ani-mais, 1 712 ocorreram em animais de companhia e 231 em animais produtores de alimentos.
DIRECTOR
Carlos Agrela Pinheiro
EDITOR
Direcção Geral de Veterinária
REDACÇÃO
Henrique Ramos da Costa
ENDEREÇO ELECTRÓNICO [email protected] EXECUÇÃO GRÁFICA Tipografia da DG de Veterinária Depósito Legal: 260245/07 ISSN: 16456-7515 Tiragem: 7 000 GRAFISMO
João Pedro Silva / Ana Paula Regateiro
REDACÇÃO E ADMINISTRAÇÃO
Direcção Geral de Veterinária
Largo da Academia Nacional de Belas Artes, 2 1249-105 Lisboa
Tel. 213 239 500 / Faxe 213 239 535 (principalmente bovinos, suínos, aves e equinos)
quase duplicaram o número de notificações recebi-das em 2007. O aumento do número de notificações neste grupo e o facto de abarcarem mais espécies pode representar um sinal positivo de uma maior consciência sobre a importância de notificar sus-peitas de reacções adversas por parte dos profis-sionais da área dos animais produtores de alimen-tos e não propriamente um aumento em termos absolutos do número de reacções ocorridas.
Aproximadamente 30% das notificações relaciona-das com animais foram recebirelaciona-das na sequência da utilização de Anti-inflamatórios Não Esteróides, 15% na sequência da utilização antimicrobianos e outros 15% após a utilização de anti-parasitários (ectopara-siticidas ou endectocidas). As restantes notificações
estiveram relacionadas com um largo conjunto de grupos incluindo vacinas, anestésicos e medica-mentos anti-obesidade de actuação periférica. Foi notificado um total de 308 suspeitas de reacções adversas em humanos na sequência de exposição a medicamentos veterinários em 2008. Este valor representa aproximadamente 14% do to-tal de notificações recebidas, sendo esta percenta-gem igual à de 2007. A maioria destas reacções em humanos resultou da exposição a dois produ-tos desparasitantes administrados topicamente. (1) “EMEA PUBLIC BULLETIN 2008 ON VETERINARY PHARMA COVIGILANCE”, EMEA, Londres, 24 de Fevereiro de 2009. (2) Notificações recebidas entre 15 de Dezembro de 2007 e 14 de Dezembro de 2008.
