ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΝ ΑΘΗΝΩΝ
Α’ ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ ΚΑΙ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ
ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ‘ ΑΛΕΞΑΝΔΡΑ’
ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Δ.ΛΟΥΤΡΑΔΗΣ
Η ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΙΜΙΚΟΥΙΜΟΔΗΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΝΕΒΕΡΑΠΙΝΗΣ ΣΤΑ ΚΑΡΚΙΝΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΤΟΥ ΤΡΑΧΗΛΟΥ ΤΗΣ ΜΗΤΡΑΣ
ΣΕ IN VITRO ΚΑΛΛΙΕΡΓΕΙΑ
ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ
ΓΕΩΡΓΙΟΣ – ΚΑΒΑΣΙΛΑΣ ΣΠ. ΠΑΤΡΗΣ ΜΑΙΕΥΤΗΡΑΣ - ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΟΣ
ΑΘΗΝΑ 2014
Συμβουλευτική επιτροπή:
1. Αριστείδης Αντσακλής
Καθηγητής Μαιευτικής – Γυναικολογίας
Τέως ∆/ντης Α΄ Μαιευτικής και Γυναικολογικής Κλινικής του Νοσοκομείου Αλεξάνδρα.
( επιβλέπων )
2. Αλέξανδρος Ροδολάκης
Αναπληρωτής Καθηγητής Μαιευτικής και Γυναικολογίας της Α΄Μαιευτικής και Γυναικολογικής Κλινικής του Παναπιστημίου Αθηνών.
3. Κωνσταντίνος Στεφανίδης
Επίκουρος Καθηγητής Μαιευτικής και Γυναικολογίας της Α΄Μαιευτικής και Γυναικολογικής Κλινικής του Πανεπιστημίου Αθηνών.
Στη γυναίκα μου και τα παιδιά μου
Στους γονείς μου
ΒΙΟΓΡΑΦΙΚΟ ΣΗΜΕΙΩΜΑ
ΓΕΩΡΓΙΟΣ – ΚΑΒΑΣΙΛΑΣ ΣΠ. ΠΑΤΡΗΣ ΜΑΙΕΥΤΗΡΑΣ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΟΣ
ΙΟΥΝΙΟΣ 2014 ΚΩΣ
1. ΒΙΟΓΡΑΦΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ Ονοματεπώνυμο: Γεώργιος – Καβάσιλας Πάτρης
Πατρώνυμο: Σπυρίδων Πάτρης Ημερ. Γέννησης: 31- 3- 1969
Υπηκοότητα : Ελληνική
∆ιεύθυνση : Μητροπολίτη Ναθαναήλ 74.
ΚΩΣ
Οικογενειακή
Κατάσταση : Έγγαμος με τρία τέκνα.
Παρούσα θέση
Εργασίας : Επιμελητής Β’
Μαιευτικής – Γυναικολογικής Κλινικής Νοσοκομείο ΚΩ
Τηλέφωνο: 6945391079
2. ΒΙΟΓΡΑΦΙΚΟ ΣΗΜΕΙΩΜΑ
Γεννήθηκα στις 31-3-1969 στη νήσο Κάλυμνο- 12νησα. Είμαι το πέμπτο κατά σειρά παιδί υπερπολύτεκνης οικογένειας ( 7 τέκνα ).
Ολοκλήρωσα τις εγκύκλιες μου σπουδές στο 1ο Λύκειο Καλύμνου (1987).
Αποφοίτησα από την Ιατρική Σχολή του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών το Μάρτιο του 1996 με βαθμό ΚΑΛΩΣ.
Τη στρατιωτική μου θητεία την υπηρέτησα ως οπλίτης ιατρός σε μονάδα τεθωρακισμένων ( 80 ΕΑΡΜΕΘ ) στην ΚΩ ( 1996).
Τον Ιανουάριο του 1997 διορίστηκα στο Περιφερειακό Ιατρείο Αστυπάλαιας για την εκπλήρωση της υποχρεωτικής υπηρεσίας υπαίθρου ( 20-1-1997) έως ( 31-1-1998 ). ∆ιορίστηκα σε προσωρινή θέση ιατρού του νοσοκομείου Καλύμνου 19-3-1998 έως
7-7-1998.
Στις 7-7-1998 διορίστηκα ως ειδικευόμενος ιατρός στην Χειρουργική Κλινική του νοσοκομείου Κω. Από τις 7-7-1999 έως και 27-11-2003 παρέμεινα ως υπεράριθμος Ειδικευόμενος Ιατρός στην Χειρουργική κλινική.
Υπηρέτησα στην Α Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική του Πανεπιστημίου Αθηνών στο Νοσοκομείο ΄΄ΑΛΕΞΑΝ∆ΡΑ΄΄ από ( 3-5-2004 ) έως και ( 2-5- 2008 ), ως έμμισθος εξωτερικός βοηθός ειδικευόμενος. Στις 6-10-2006 έλαβα το θέμα της διατριβής μου υπό τον Καθ. Αριστείδη Αντσακλή. Στις 25-6-2008 κατέθεσα την πρώτη πρόοδο της διατριβής στο Πανεπιστήμιο Αθηνών με Αριθ. Πρωτ 10694. Στις 26/11/2013 κατέθεσα τη δεύτερη πρόοδο με Αριθ.
Πρωτ 2121
Έλαβα τον τίτλο της ειδικότητας 10-7-2008.
Προσελήφθηκα στο Κρατικό Θεραπευτήριο Λέρου την ( 3-9-2008 ) ως Επικουρικός ιατρός με ειδικότητα Μαιευτικής – Γυναικολογίας, για χρονικό διάστημα έξι ( 6 ) μηνών, δηλαδή έως 2-3-2009.
Προσελήφθηκα στη ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ- ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ κλινική του νοσοκομείου Κω την (24-3-2009) ως επικουρικός ιατρός με ειδικότητα Μαιευτικής – Γυναικολογίας, για χρονικό διάστημα (1) έτους, δηλαδή έως 23-3-2010.
Προσελήφθηκα στη ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ- ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ κλινική του νοσοκομείου Κω την (7-4-2010) ως επιμελητής Β Μαιευτικής – Γυναικολογίας και υπηρετώ έως και σήμερα.
3. ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΣΠΟΥ∆ΩΝ
1. Απόφοιτος Ιατρικής Σχολής Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών (1996) με βαθμό ΚΑΛΩΣ.
2. Υποχρεωτική Υπηρεσία Υπαίθρου στο Π.Ι. Αστυπάλαιας ( 20-1-1997) έως 31-1-1998.
3. Υπηρεσία Υπαίθρου σε άγονο αγροτικό ιατρείο στο Κ.Υ. Καλύμνου ( 19-3-1998) έως 7-7-1998.
4. Ειδικότητα Γενικής Χειρουργικής στο ΠΓΝ ΚΩ ( 7-7-1998) έως ( 7-7- 1999).
5. Υπεράριθμος Ιατρός στη Χειρουργική Κλινική του Νοσοκομείου Κω ( 7- 7-1999 ) έως (27-11-2003 ).
6. Ειδικότητα ΜΑΙΕΥΤΙΚΗΣ- ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΑΣ στην Α’ Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική του Πανεπιστημίου Αθηνών ( 3-5-2004 ) έως ( 2-
4. ΣΤΡΑΤΙΩΤΙΚΗ ΚΑΤΑΣΤΑΣΗ
Στρατιωτική υπηρεσία ως οπλίτης ιατρός στην 80 ΕΑΡΜΕΘ μονάδα Τεθωρακισμένων, στο Πυλί, ΚΩ. Απόλυση 26-9-1996. Παρούσα στρατιωτική κατάσταση: Ανθυπολοχαγός Υγειονομικού.
5. Α∆ΕΙΑ ΑΣΚΗΣΗΣ ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΟΣ
Εκδόθηκε από τη Νομαρχία 12/Νήσου, 14-10-1996 με Αρ Πρωτ 8618.
6.ΤΙΤΛΟΣ ΕΙ∆ΙΚΟΤΗΤΑΣ
Απόκτηση του τίτλου ειδικότητας της Μαιευτικής – Γυναικολογίας 10-7- 2008 Αθήνα.
7. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΜΠΕΙΡΙΑ 3/1996 – 9/1996.
Οπλίτης Ιατρός, 80 ΕΑΡΜΕΘ μονάδα Τεθωρακισμένων, Πυλί – Κω. ( Υπόχρεος μειωμένης θητείας ως δεύτερο άρρεν τέκνο υπερπολύτεκνης οικογένειας).
20/1/1997 – 31/1/1998
Υπηρεσία Υπαίθρου. Τον Ιανουάριο του 1997 διορίστηκα στο Περιφερειακό Ιατρείο Αστυπάλαιας για την εκπλήρωση της υποχρεωτικής υπηρεσίας υπαίθρου ( 20-1-1997) έως ( 31-1-1998 ).
19/3/1998 – 7/7/1998.
∆ιορίστηκα σε προσωρινή θέση ιατρού του νοσοκομείου Καλύμνου 19-3- 1998 έως 7-7-1998.
7/7/1998 – 27/11/2003
Στις 7-7-1998 διορίστηκα ως ειδικευόμενος ιατρός στην Χειρουργική Κλινική του νοσοκομείου Κω. Από τις 7-7-1999 έως και 27-11-2003 παρέμεινα ως υπεράριθμος Ειδικευόμενος Ιατρός στην Χειρουργική κλινική.
3/5/2004 – 2/5/2008
Υπηρέτησα στην Α Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική του Πανεπιστημίου Αθηνών στο Νοσοκομείο ΄΄ΑΛΕΞΑΝ∆ΡΑ΄΄ από ( 3-5-2004 ) έως και ( 2-5-2008 ) ως έμμισθος εξωτερικός βοηθός ειδικευόμενος.
3/9/2008 – 2/3/2009
Προσελήφθηκα στο Κρατικό Θεραπευτήριο Λέρου την ( 3-9-2008 ) ως Επικουρικός ιατρός με ειδικότητα Μαιευτικής – Γυναικολογίας, για χρονικό διάστημα έξι ( 6 ) μηνών, δηλαδή έως 2-3-2009.
24/3/2009 – έως 23/3/2010
Προσελήφθηκα στη ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ- ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ κλινική του νοσοκομείου Κω την (24-3-2010) ως επικουρικός ιατρός με ειδικότητα Μαιευτικής – Γυναικολογίας, για χρονικό διάστημα (1) έτους, δηλαδή έως και 23/3/2010.
7/4/2010 – έως και σήμερα
Προσελήφθηκα στη ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ- ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ κλινική του νοσοκομείου Κω την (7-4-2010) ως επιμελητής Β Μαιευτικής- Γυναικολογίας, έως και σήμερα.
8. ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟ ΕΡΓΟ
∆ιδακτορική διατριβή υπό του Καθηγητού Α.Αντσακλή με θέμα : Η επίδραση της Ιμικουιμόδης και της Νεβεραπίνης στα καρκινικά κύτταρα του τραχήλου της μήτρας σε in vitro καλλιέργεια..
Μεταπτυχιακό ∆ίπλωμα Ειδίκευσης.
Κάτοχος Μεταπτυχιακού ∆ιπλώματος Ειδίκευσης Προγράμματος Σπουδών
’’∆ιοίκηση Μονάδων Υγείας’’ στη Σχολή Κοινωνικών Επιστημών του Ελληνικού Ανοικτού Πανεπιστημίου.
∆ημοσιεύσεις σε Αγγλόφωνα Ιατρικά Περιοδικά.
1. Nevirapine induces growth arrest and premature senescence in human cervical carcinoma cells.
Stefanidis K, Loutradis D, Vassiliou LV, Anastasiadou V, Kiapekou E, Nikas V, Patris G, Vlachos G, Rodolakis A, Antsaklis A.
Gynecol Oncol. 2008 Nov;111(2):344-9. Epub 2008 Sep 26.
2. Sexual function after external beam – radiotherapy for prostate cancer with the use of a cytoprotective agent (amifostin). The efficancy of sildenafil citrate – prospective study.
Em Patris, T Pantazis, G Patris, C Voudalikakis, C Kalaitzis, M Koukourakis, S Touloupidis.
Urology
Volume 72, Issue 5, Supplement 1, November 2008, Page S126
Ανακοινώσεις εργασιών σε παγκόσμια συνέδρια
1. Sexual function after external beam – radiotherapy for prostate cancer with the use of a cytoprotective agent (amifostin). The efficancy of sildenafil citrate – prospective study.
Em Patris, T Pantazis, G Patris, C Voudalikakis, C Kalaitzis, M Koukourakis, S Touloupidis.
Santiago – Chile Νοέμβριος 2008.
9. ΕΚΠΑΙ∆ΕΥΤΙΚΟ ΕΡΓΟ
Α. ∆ραστηριότητα ως εκπαιδευομένου
ΜΕΤΕΚΠΑΙ∆ΕΥΤΗΚΑ ΣΕΜΙΝΑΡΙΑ – ΣΥΝΕ∆ΡΙΑ – ΗΜΕΡΙ∆ΕΣ
1. 14ο ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΟ ΟΥΡΟΛΟΓΙΚΟ ΣΥΝΕ∆ΡΙΟ. ΚΩΣ 1-5/10/1998.
2. Ουρολογική Κλινική του Θεραπευτηρίου Ο ΕΥΑΓΓΕΛΙΣΜΟΣ. 1999.
Νεότερες αντιλήψεις στη διάγνωση και τη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη.
3. 2nd International Congress on the History of Urology. Kos, Greece.
18-20/5/2001.
4. Scientific Sessions of DDW2001. May ATLANDA, GEORGIA.
5. Εθνικό κέντρο άμεσης βοήθειας.(Ε.Κ.Α.Β) Ελληνικό συμβούλιο
7. Επιστημονική ημερίδα με θέμα : ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑ : ΖΩΤΙΚΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΥΓΕΙΑ. 22- 23 Νοεμβρίου 2003.
8. Ημερίδα : Ολική πρόπτωση μήτρας-κολοβώματος κόλπου – Νέες τεχνικές. Αθήνα 29-3-2004. Πανεπιστήμιο Αθηνών. Α Μαιευτική – Γυναικολογική Κλινική.
9. 1η Μετεκπαιδευτική Συνάντηση Μαιευτικής – Γυναικολογίας. Αθήνα 15- 2-2005.
10. Α ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ – ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΤΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ. 2Ο Θεωρητικό και πρακτικό σεμινάριο Λαπαροσκόπησης στη Γυναικολογία. Νοσοκομείο ΑΛΕΞΑΝ∆ΡΑ, 21-23/ 3/ 2005.
11. 10Ο Πανελλήνιο Συνέδριο Μαιευτικής και Γυναικολογίας. 25-28/5/2006.
12. ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΑΛΕΞΑΝ∆ΡΑ. Α ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ – ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ. 1η Μετεκπαιδευτική Ημερίδα με θέμα ’’ Παθολογία της Κυήσεως’’. Αθήνα 24/6/2006.
13. 31st Annual Meeting of the International Urogynecological Association. Athens , Greece 6-7-8-9/9/2006.
14. Μετεκπαιδευτική Επιστημονική ∆ιημερίδα και Σεμινάριο ’’Εξελίξεις στη μελέτη του Καρκίνου του Μαστού. Αθήνα 20-21/10/2006.
15. Πανελλήνιο Συνέδριο της Ένωσης Μαιευτήρων – Γυναικολόγων Ελλάδος. Αθήνα 8-9/12/2006.
16. Α ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ – ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ. Νεότερα ∆εδομένα Υποβοηθούμενης Αναπαραγωγής και Αναγεννητικής Ιατρικής. Αθήνα 30-31/3/2007
17. Α ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ – ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ. Θεωρητικό Σεμινάριο με θέμα ’’ΠΥΕΛΙΚΟ Ε∆ΑΦΟΣ ΚΑΙ ΠΕΡΙΝΕΟ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ ΤΟΝ ΤΟΚΕΤΟ ΚΑΙ ΤΗΝ ΛΟΧΕΙΑ. Αθήνα 14-15/12/2007.
18. Α ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ – ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ. Πρακτικό – HANDS ON Σεμινάριο με θέμα ’’ΠΥΕΛΙΚΟ Ε∆ΑΦΟΣ ΚΑΙ ΠΕΡΙΝΕΟ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ ΤΟΝ ΤΟΚΕΤΟ ΚΑΙ ΤΗΝ ΛΟΧΕΙΑ. Αθήνα 14-15/12/2007.
19. The 7th Athens Colposcopy Training Cource. Athens 12-13/6/2009.
20. The 7th Athens Colposcopy Training HANDS ON Cource. Athens 12-13/6/2009.
21. 7η Μετεκπαιπεδευτική Συνάντηση Μαιευτικής Γυναικολογίας.
Αθήνα 29-1-2008.
22. 8η Μετεκπαιπεδευτική Συνάντηση Μαιευτικής Γυναικολογίας.
Αθήνα 8-4-2008.
23. 3ο Θεωρητικό και Πρακτικό Σεμινάριο Λαπαροσκόπησης στη Γυναικολογία. Νοσοκομείο Αλεξάνδρα 14-16 Ιουνίου 2007.
24. Έχω παρακολουθήσει 153 Μετεκπαιδευτικά Μαθήματα Συνεχιζόμενης Ιατρικής Εκπαίδευσης Στην Μαιευτική Και Γυναικολογία που αντιστοιχούν σε 153 μόρια παρακολούθησης σύμφωνα με τις οδηγίες της Επιτροπής Εκπαίδευσης του European Board College of Obstetrics
Β. ∆ραστηριότητα ως εκπαιδευτή
1. Εργάστηκα στο Ι.Ε.Κ. Κω ως ωρομίσθιος εκπαιδευτής, διδάσκοντας το μάθημα της Ανατομίας στην ειδικότητα ΕΙ∆ΙΚΟΣ ΕΦΑΡΜΟΓΩΝ ΑΙΣΘΗΤΙΚΗΣ κατά το Εαρινό Εξάμηνο κατάρτισης 1999. Η διάρκεια απασχόλησης μου ήταν από 23/2/1999 μέχρι 30/6/1999.
2. Εδίδαξα εθελοντικά το μάθημα της Παθολογίας (12 ώρες) και το μάθημα της Χειρουργικής (6 ώρες) στις Εθελόντριες Αδελφές του Τμήματος Ε.Ε.Σ.
Κω, τάξεως 2003.
3. Στο διάστημα 24-3-2009 έως 23-3-2010 έκανα δώδεκα (12) μαθήματα στον τομέα της ειδικότητας μου σε αγροτικούς και ειδικευμένους ιατρούς του Νοσοκομείου της Κω.
10. ∆ΙΑΚΡΙΣΕΙΣ – ΕΥΧΑΡΙΣΤΗΡΙΑ.
Α. Από τον ∆ήμαρχο Αστυπάλαιας για την χρονική περίοδο της υπηρεσίας υπαίθρου.
Β. Από τον ΕΛΛΗΝΙΚΟ ΕΡΥΘΡΟ ΣΤΑΥΡΟ ΠΕΡΙΦΕΡΕΙΑΚΟ ΤΜΗΜΑ ΚΩ με Αρ Πρωτ 802/ 20-3-2003.
Γ. Από τον ∆ιοικητή του Νοσοκομείου Κω με Αρ Πρωτ 2443/ 6-6-2002.
∆. Εύφημο μνεία από το ∆ιοικητή του Νοσοκομείου Κω με Αρ Πρωτ 3361/
8-8-2002.
Ε. ΤΟΝ ΧΡΥΣΟΥΝ ΣΤΑΥΡΟΝ του ΟΙΚΟΥΜΕΝΙΚΟΥ ΘΡΟΝΟΥ.
Θα ήθελα να ευχαριστήσω με όλη μου την καρδιά τον Καθηγητή κ. Α Αντσακλή για την εμπιστοσύνη που μου έδειξε με την ανάθεση αυτής της πρωτοποριακής εργασίας. Θα ήθελα να εκφράσω τη βαθύτατη εκτίμηση και ευγνωμοσύνη όχι μόνο γιατί μου εμπιστεύθηκε την ανάθεση της μελέτης αυτής αλλά και γιατί χωρίς την αμέριστη συμπαράσταση, ανοχή, υπομονή και παρότρυνσή του η ολοκλήρωση της μελέτης θα ήταν αδύνατη. Τον ευχαριστώ εκ βάθους ψυχής.
Επίσης θέλω να ευχαριστήσω θερμά τον Καθηγητή κ ∆ημήτριο Λουτράδη για την τέλεια οργάνωση και παραχώρηση του εργαστηρίου όπου υπό τη δική του επίβλεψη διεξήχθησαν όλα τα πειράματα έως την αποπεράτωση της διατριβής.
Εκφράζω επίσης τις ευχαριστίες μου στα υπόλοιπα δυο μέλη της τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής, τον Αν. Καθηγητή κ. Ροδολάκη για τις χρήσιμες συμβουλές του στην προετοιμασία της διατριβής και τον Επ. Καθηγητή κ.
Στεφανίδη για την επίπονη βοήθειά του, για τη συνεχή επίβλεψή του, για την παρακολούθηση και την προσφορά του στη συγγραφή της παρούσας διατριβής.
ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ
1.1 Ανατομία γυναικείου αναπαραγωγικού συστήματος.
1.2 Ο τράχηλος της μήτρας 21
1.2.1 Το αυθεντικό πλακώδες επιθήλιο 23
1.2.2 Το τραχηλικό κυλινδρικό επιθήλιο 24
1.2.3 Το μεταπλαστικό επιθήλιο 27
1.2.4 Πλακώδης μεταπλασία του κυλινδρικού επιθηλίου 28
1.2.5 Ποικιλίες της πλακώδους μεταπλασίας 28
1.2.6 Εξέλιξη του μεταπλαστικού επιθηλίου. 28
1.2.7 Κολποσκοπική εμφάνιση της μεταπλασίας 30 1.3 Εμβρυολογία του γεννητικού συστήματος της γυναίκας 30
1.4 HPV 1.4.1 Εισαγωγή 33
1.4.2 Χαρακτηρισμός Θηλωμάτων 35
1.4.3 Ετερογένεια στελεχών ιού- Ταξινόμηση και αρίθμηση 35
1.4.4 HPV και καρκίνος 37
1.4.4.1.Καρκίνος τραχήλου και HPV 37
1.4.4.2.Άλλοι καρκίνοι που οφείλονται στον ιό HPV 38
1.4.5 ΗPV λοίμωξη 39
1.4.5.1 Οι πρωτεϊνες του ιού HPV και ο ρόλος τους στη λοίμωξη 40
1.4.5.2 Μοριακή βάση του μετασχηματισμού 43
1.5 Από το φυσιολογικό επιθήλιο στο διηθητικό καρκίνο 48
1.5.1 Προδιηθητικές αλλοιώσεις: WHO και CIN ορολογία 49
1.5.2 Η κλινική διαχείριση των ασθενών που κινδυνεύουν από καρκίνο του τραχήλου 53
1.5.3 Η Κλινική διαχείριση των ασθενών που κινδυνεύουν από καρκίνο του τραχήλου 55
1.5.4 Το εμβόλιο για τον HPV 56
1.6 Βλαστοκύτταρα και καρκίνος 1.6.1 Τι είναι τα βλαστοκύτταρα 57
1.6.2 Τα καρκινικά βλαστικά κύτταρα 60
1.6.3 Η υπόθεση των καρκινικών βλαστοκυττάρων και η αναζήτησή τους 61
1.6.4 Η προέλευση των CSCs 61
1.6.5 Πώς μπορούν τα καρκινικά βλαστοκύτταρα να υποστηρίξουν τη μετάσταση 65 1.6.6 Πώς το μοντέλο των CSC μπορεί να επηρεάσει τη θεραπεία του καρκίνου 66
1.7 DAZL 1.7.1 Η οικογένεια DAZ 67
1.7.2 Το γονίδιο DAZL και ο ρόλος του 68
1.7.3 Η έκφραση του γονιδίου DAZL 70
1.7.4 DAZL και καρκίνος 73
1.7.5 Η εξέλιξη των γονιδίων της οικογένειας DAZ 74
2.Καρκίνος του τραχήλου της μήτρας 2.1. Α) Αιτιολογικοί παράγοντες 76
2.2. Β) Επιδημιολογικοί παράγοντες 82
2.3. Γ) ∆ιάγνωση 89
2.4. ∆) Πρόληψη 100
3.Γενικές αρχές μοριακής βιολογίας στη διάγνωση του καρκίνου του τραχήλου της 106
4 Μηχανισμός δράσης και κλινική χρήση της ιμικουιμόδης 4.1 Ιμικουιμόδη 117
4.2 Ποιοτική και ποσοτική σύνθεση 118
4.3 Κλινικές πληροφορίες 118
4.3.1 Θεραπευτικές ενδείξεις. 118
4.3.2 ∆οσολογία και τρόπος χορήγησης Η συχνότητα εφαρμογής και η διάρκεια της 118
4.4 Ανεπιθύμητες ενέργειες 120
4.5 Μηχανισμοί δράσης 120 5. Νεβιραπίνη
5.5 Μηχανισμός δράσης 124
5.6 Απορρόφηση και βιοδιαθεσιμότητα 125
5.7.Κατανομή 125 5.8.Μεταβολισμός/απέκκριση 126
5.9 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία 126
5.10 Ανεπιθύμητες ενέργειες 127
ΕΙ∆ΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 128
Υλικό και μέθοδος για Νεβιραπίνη 128
Αποτελέσματα για Νεβιραπίνη 131
Συζήτηση 138
Συμπέρασμα 140
Σκοπός 141
Αποτελέσματα 149
Συμπέρασμα 153
Βιβλιογραφία 154
Παράρτημα 160
ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1
1.1 Ανατομία γυναικείου αναπαραγωγικού συστήματος.
Το γεννητικό σύστημα της γυναίκας εξασφαλίζει την αναπαραγωγή για ορισμένη περίοδο της ζωής της, από την ήβη έως την εμμηνόπαυση. Τα γεννητικά όργανα της γυναίκας διακρίνονται στα έξω γεννητικά όργανα και στα έσω γεννητικά όργανα. Στα έσω γεννητικά όργανα της γυναίκας ανήκουν ο κόλπος, η μήτρα, οι σάλπιγγες και οι ωοθήκες. Η σάλπιγγα και η σύστοιχη ωοθήκη αποτελούν το εξάρτημα . Ο τράχηλος της μήτρας ανήκει στα έσω γεννητικά όργανα της γυναίκας.
Η μήτρα είναι κοίλο μυώδες όργανο με σχήμα αχλαδιού μήκους 7-8 cm, βάρους 45-70 gr. και προέρχεται από την συνένωση των δύο πόρων του Muller. Βρίσκεται ανάμεσα στην ουροδόχο κύστη και το ορθο-σιγμοειδές.. Στη θέση αυτή συγκρατείται με τους συνδέσμους της οι οποίοι είναι: Ο πλατύς σύνδεσμος, οι στρογγύλοι σύνδεσμοι, οι ιερομητρικοί σύνδεσμοι, εγκάρσιοι τραχηλικοί (του Mackenrodt). Έχει ιδιαίτερα παχύ μυϊκό τοίχωμα, ώστε να διατείνεται κατά την κύηση. Η μήτρα διαχωρίζεται ανατομικά σε τρία μέρη: τον πυθμένα, το σώμα, και τον τράχηλο ο οποίος είναι το ουραίο μέρος της μήτρας. Στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες το μέγεθος της μήτρας είναι μικρότερο, ενώ η ενδοκολπική μοίρα του τραχήλου, προϊούσης της ηλικίας, σχεδόν εξαφανίζεται (Εικόνα 1.1.1 και 1.2.1).
Ο τράχηλος έχει κυλινδρική μορφολογία και χωρίζεται σε ενδοκολπική και υπερκολπική μοίρα. Έχει μήκος 2,5 εκ περίπου και παρουσιάζει δύο στόμια: το έσω και το έξω τραχηλικό στόμιο. Έχει ένα μικρό άνοιγμα προς τον κόλπο δια μέσου του οποίου περνάει το αίμα της εμμήνου ρύσεως. Επίσης ο τράχηλος λειτουργεί και ως φραγμός στο να προστατεύει τη μήτρα από τις
Εικόνα 1.1.1.
Η μήτρα είναι μυώδες όργανο. Επενδύεται από κυλινδρικό επιθήλιο. Το κατώτερο άκρο της εκβάλλει μέσα στον κόλπο. ∆ιαιρείται σε τρία τμήματα:
τον πυθμένα (Π), το σώμα (Σ) και τον τράχηλο (Τρ).
http://panacea.med.uoa.gr/topic.aspx?id=679
1.2 Ο τράχηλος της μήτρας
Ο τράχηλος της μήτρας αποτελείται από στρώμα, επιθήλιο και αδένες και διακρίνεται στον εξωτράχηλο και τον ενδοτράχηλο. Ο εξωτράχηλος καλύπτεται από πολύστοιβο πλακώδες επιθήλιο το οποίο αντικαθίσταται κάθε 4-5 ημέρες.. Ο εξωτράχηλος δεν είναι συνώνυμος με το πλακώδες επιθήλιο.
Ο ενδοτράχηλος καλύπτεται από μονόστοιβο κυλινδρικό επιθήλιο που καταδύεται σε πτυχές ή κρυπτές με εκκριτική δραστηριότητα και παράγει
κυρίως βλέννη από τους τραχηλικούς αδένες. Η τραχηλική βλέννη προφυλάσσει, ως πώμα, από την είσοδο μικροβίων στη μήτρα και τις σάλπιγγες και χρησιμεύει για την παραλαβή και ενεργοποίηση των σπερματοζωαρίων κατά την σεξουαλική επαφή. Ονομάζεται και ενδοτραχηλικός σωλήνας. Η κυκλική γραμμή που χωρίζει το πλακώδες από το αδενικό επιθήλιο καλείται γραμμή μεταπτώσεως. Πάντως, σε πολλές περιπτώσεις το αυθεντικό κυλινδρικό επιθήλιο αντικαθίσταται από μεταπλαστικό επιθήλιο και έτσι το σημείο συνένωσης πλακώδους-κυλινδρικού επιθηλίου γίνεται σημείο συνένωσης πλακώδους-πλακώδους επιθηλίου που χωρίζει τους δυο τύπους του πλακώδους επιθηλίου, το αυθεντικό και το μεταπλαστικό. Η μορφολογία του τραχήλου αλλάζει κατά την διάρκεια της ζωής. Με τον χρόνο, τα οιστρογόνα που εκκρίνονται, η κύηση και η χρήση ορμονών υπερτρέφουν το αδενικό επιθήλιο και το μεταφέρουν προς τα έξω, με συνέπεια η γραμμή μεταπτώσεως να βρίσκεται στον εξωτράχηλο. Μπορεί επίσης να μεταβληθεί μετά από γυναικολογική εξέταση (Κουρούνης Γ. Σ., 1991).
Σ
αποτελείται από λείες μυϊκές ίνες και κολλαγόνες ίνες, η αναλογία των οποίων ποικίλλει με την ηλικία και την τεκνοποίηση.
1.2.1 Το αυθεντικό πλακώδες επιθήλιο
Ο τράχηλος καλύπτεται κανονικά από ένα πολύστοιβο πλακώδες επιθήλιο πάχους 0,5mm που περιέχει γλυκογόνο και που ορίζεται σαν ομαλό ή αυθεντικό πλακώδες επιθήλιο. Εκτείνεται από το σημείο συνένωσης πλακώδους-κυλινδρικού επιθηλίου (Eικόνα 1.2.4) και καλύπτει τον εξωτράχηλο, τους κολπικούς θόλους και τον κόλπο.
Εικόνα 1.2.3.
Εξωτράχηλος. Εξωτερική επιφάνεια του τραχήλου που προβάλλει στον αυλό του κόλπου και εφάπτεται με τους κολπικούς θόλους. Φαίνονται οι στιβάδες του επιθηλίου (L1, L2, L3, L4, L5 και η βασική μεμβράνη).
Το αυθεντικό πλακώδες επιθήλιο που καλύπτει τον τράχηλο είναι όμοιο με το πλακώδες επιθήλιο στον κόλπο, εκτός από τις στρωματικές θηλές που είναι λιγότερο συχνές ή απούσες στο κολπικό επιθήλιο. Το αυθεντικό πλακώδες επιθήλιο περιλαμβάνει 15-20 στίχους κυττάρων που ταξινομούνται ως εξής (Εικόνα 1.2.3):
o Η βασική στιβάδα ( L1) αποτελείται από ένα μοναδικό στίχο κυττάρων μικρού μεγέθους και κυβοειδούς σχήματος.
o Η παραβασική στιβάδα (L2) αποτελείται από 3-4 στίχους κυττάρων της ίδιας εμφάνισης με τα προηγούμενα αλλά λίγο μεγαλύτερα.
o Η ενδιάμεση στιβάδα (L3) αποτελείται από 5-6 στίχους κυττάρων που είναι ακόμα μεγαλύτερα και πολυεδρικά.
o Η επιφανειακή στιβάδα (L4) αποτελείται από 6-8 στίχους κυττάρων που γίνονται προοδευτικά πιο επίπεδα όσο πλησιάζουν προς την επιφάνεια.
o Η αποφολιδούμενη στιβάδα (L5).Τα κύτταρα αυτής της στιβάδας βρίσκονται στα επιχρίσματα και αποφολιδώνονται μόνα τους διατηρώντας τους πυρήνες τους. Αυτή η διατήρηση των πυρήνων αποτελεί και τη βασική διαφορά μεταξύ του τραχηλοκολπικού βλεννογόνου και της επιδερμίδας (Κουρούνης Γ. Σ., 1991).
1.2.2 Το τραχηλικό κυλινδρικό επιθήλιο
Το κυλινδρικό επιθήλιο (συνώνυμο του αδενικού) είναι σε ένα στίχο κυττάρων, καλύπτει τον ενδοτράχηλο με τους αδένες του και παράγει βλέννα.
(Εικόνα 1.2.5). Προς τα πίσω ενώνεται με το ενδομήτριο και προς τα εμπρός με το αυθεντικό πλακώδες επιθήλιο ή με το μεταπλαστικό πλακώδες επιθήλιο.
Στις περισσότερες γυναίκες κατά τη διάρκεια της αναπαραγωγικής ζωής το σημείο συνένωσης μεταξύ κυλινδρικού και πλακώδους επιθηλίου
(κρύπτες) που καλύπτονται από κυλινδρικό επιθήλιο (Εικόνα 1.2.8 έως 1.2.11).
Σε μια μετεμηννοπαυσιακή γυναίκα η ζώνη μετάπτωσης πλακώδους- κυλινδρικού επιθηλίου βρίσκεται μέσα στον ενδοτράχηλο. (Εικόνα 1.2.12).
Η μεταμόρφωση του κυλινδρικού επιθηλίου που βρίσκεται στον εξωτράχηλο σε μεταπλαστικό πλακώδες επιθήλιο οφείλεται ίσως και σε ορισμένους τοπικούς παράγοντες που είναι παρόντες στον ανώτερο κόλπο όπως το Ρh (Κουρούνης Γ. Σ., 1991).
Εικόνα 1.2.4.
Ζώνη μετάπτωσης-Εξωτράχηλος.
Αριστερά βρίσκεται το κυλινδρικό και δεξιά το πλακώδες επιθήλιο.
Εικόνα 1.2.5.
Ενδοτράχηλος. Ο ενδοτραχηλικός αυλός (Ε) επενδύεται από μονόστιβο ψηλό κυλινδρικό βλεννο-εκκριτικό επιθήλιο. Οι βαθιές σχισμοειδείς εγκολπώσεις (βέλος) του επιφανειακού επιθηλίου είναι ενδοτραχηλικοί βλεννώδεις αδένες.
Εικόνα 1.2.6.
Τράχηλος με Υπερπλασία ενδοτραχηλικού βλεννογόνου.
Εγκ= Εγκολπώσεις επιθηλίου
Εικόνα 1.2.7.
Βαθιές εγκολπώσεις του επιθηλίου στην εγκυμοσύνη
Εικόνα 1.2.8. Ενδοτράχηλος Εικόνα 1.2.9. Ενδοτράχηλος
Εικόνα 1.2.12.
Πλακώδης-κυλινδρική συμβολή του τραχήλου.
Α) Στο έμβρυο, η συμβολή στην περιοχή του έξω στομίου..
Β) Στην εφηβεία η επέκταση του ενδοτραχηλικού επιθηλίου προς τα έξω έχει σαν αποτέλεσμα την έκθεση στο όξινο περιβάλλον του κόλπου και το σχηματισμό εκτροπίου
Γ) Επαγωγή πλακώδους μεταπλασίας στο εκτρόπιο και δημιουργία ζώνης μετάπτωσης αντί για συμβολή.
1.2.3 Το μεταπλαστικό επιθήλιο
Κάτω από το κυλινδρικό επιθήλιο παρατηρούνται κυβοειδή κύτταρα (Εικόνα 1.2.5). Όταν αυτά τα κύτταρα βρίσκονται σε μια στιβάδα ορίζονται σαν υποκυλινδρικά ενώ όταν σχηματίζουν περισσότερες στιβάδες απαρτίζουν το μεταπλαστικό επιθήλιο που διακρίνεται σε ώριμο και άωρο.
Το ώριμο είναι εκείνο που αντιστοιχεί στη ζώνη μετάπτωσης (ή συνένωσης).
Το ανώριμο διακρίνεται από το προηγούμενο γιατί τα κύτταρά του έχουν μικρότερη ποσότητα κυτταροπλάσματος και αντιστοιχεί στα αρχικά στάδια της μεταπλασίας (Κουρούνης Γ. Σ., 1991). Γενικά, μεταπλασία ορίζεται η αναστρέψιμη αντικατάσταση ενός διαφοροποιημένου κυτταρικού τύπου με ένα άλλο ώριμο διαφοροποιημένο κυτταρικό τύπο. (Wikipedia, 2012).
1.2.4 Πλακώδης μεταπλασία του κυλινδρικού επιθηλίου
Η αντικατάσταση του κυλινδρικού επιθηλίου από πλακώδες επιθήλιο παρατηρείται κυρίως στη μεταπλασία του πλακώδους επιθηλίου από τα εφεδρικά κύτταρα που βρίσκονται κάτω από το κυλινδρικό επιθήλιο και τα οποία κάτω από ειδικές συνθήκες πολλαπλασιάζονται. Από μορφολογικής πλευράς η πλακώδης μεταπλασία χαρακτηρίζεται από την παρουσία κάτω από το κυλινδρικό επιθήλιο μιας ή περισσότερων στιβάδων κυττάρων με την εμφάνιση των κυττάρων της στιβάδας L1 ή L2 του ομαλού πλακώδους επιθηλίου.
Η εμφάνιση στίχων κυβοειδών κυττάρων κάτω από το κυλινδρικό επιθήλιο σημαίνει πρόοδο της πλακώδους μεταπλασίας κι όταν αυτά τα κύτταρα είναι σε ένα στίχο λέγονται υποκυλινδρικά ενώ όταν είναι σε πολλούς λέγονται μεταπλαστικό επιθήλιο.
Πρέπει να τονισθεί ότι: 1) τα υποκυλινδρικά κύτταρα δε βρίσκονται στο ομαλό πλακώδες επιθήλιο και 2) Ο πολλαπλασιασμός των υποκυλινδρικών κυττάρων καταλήγει στο σχηματισμό του πλακώδους επιθηλίου (Κουρούνης Γ. Σ., 1991).
1.2.5 Ποικιλίες της πλακώδους μεταπλασίας
1) Μέτρια. Τα κυλινδρικά κύτταρα φτιάχνουν μια συνεχή στιβάδα πάνω από μια ή δυο στιβάδες πλακωδών κυττάρων.
2) Προχωρημένη. Παρατηρείται εκτεταμένο πλακώδες επιθήλιο με μερικές νησίδες κυλινδρικού επιθηλίου.
1.2.6 Εξέλιξη του μεταπλαστικού επιθηλίου.
Πολλοί συγγραφείς πιστεύουν ότι το μεταπλαστικό επιθήλιο μπορεί να
συμβαίνει συχνότερα.
3) Να καταλήξει σε ακανθωτικό επιθήλιο χωρίς γλυκογόνο. Μοιάζει με επιδερμίδα και παρουσιάζει κερατινοποίηση με παρακεράτωση (κερατινοποιημένο επιθήλιο χωρίς πυρήνες) ή υπερκεράτωση (κερατινοποιημένο επιθήλιο χωρίς πυρήνες).
4) Να καταλήξει σε άτυπο πλακώδες επιθήλιο (CIN).
Τα 3) και 4) συμβαίνουν σπάνια.
Τα τμήματα του κυλινδρικό επιθηλίου που παραμένουν μέσα στο πλακώδες επιθήλιο εξακολουθούν να εκκρίνουν βλέννα και μπορούν να σχηματίσουν αδενικές κύστεις που είναι τόσο πιο μεγάλες όσο πιο παλιές είναι (ωάρια του Naboth), (Εικόνα 1.2.14) .
Το αν θα πρέπει να θεραπεύονται με διαθερμία ή να αφήνονται είναι ερώτημα με αντιμαχόμενες απόψεις.
Εικόνα 1.2.14.
Θυλάκια του Naboth. Συνέπεια της πλακώδους μεταπλασίας. Απόφραξη του αυλού μερικών ενδοτραχηλικών αδένων -> συσσώρευση βλέννας και δημιουργία σφαιρικών κύστεων, τα θυλάκια Naboth -> Ανάπτυξη αλλοιώσεων που σταδιακά μπορούν να οδηγήσουν σε καρκίνωμα. Σ=
Στρώμα, Εξτρ= Εξωτράχηλος, ΘΝ= θυλάκια Naboth, ΖΜ= ζώνη μετάπτωσης.
1.2.7 Κολποσκοπική εμφάνιση της μεταπλασίας
1) Το πλακώδες επιθήλιο φτιάχνει γλωσσοειδείς σχηματισμούς που κατευθύνοντα από τα μέσα προς το έξω τραχηλικό στόμιο.
2) Συμβολή των γλωσσοειδών σχηματισμών.
3) Εισβολή του πλακώδους επιθηλίου μέσα στους αδένες.
4) Σχηματισμός κύστεων.
1.3 Εμβρυολογία του γεννητικού συστήματος της γυναίκας
O γενετικός καθορισμός του φύλου καθορίζεται τη στιγμή της γονιμοποίησης. Ένα σπερματοζωάριο που φέρει Χ- φυλετικό χρωμόσωμα θα δώσει θηλυκό έμβρυο, ενώ ένα σπερματοζωάριο που φέρει Υ- φυλετικό χρωμόσωμα θα δώσει αρσενικό έμβρυο. Η αδιαφοροποίητη γονάδα όταν υπάρχει το Υ χρωμόσωμα διαφοροποιείται σε όρχι, ενώ όταν υπάρχει το Χ χρωμόσωμα σε ωοθήκη.
Κατά την τρίτη εβδομάδα της εμβρυϊκής ζωής από το μέσο βλαστικό δέρμα σχηματίζονται οι πρόνεφροι και οι πόροι του Wolf που είναι οι αρχέγονοι ουρητήρες και οι οποίοι καταλήγουν στην αμάρα (αρχέγονο έντερο).
Την τέταρτη εβδομάδα ο πρόνεφρος υποπλάσσεται και στη θέση του αναπτύσσεται ο μεσόνεφρος, ο οποίος καλύπτεται από το επιθήλιο του σπλαγχνικού κοιλώματος. Το επιθήλιο αυτό κατά την πέμπτη εβδομάδα εμφανίζει ταινιοειδές έπαρμα που εκτείνεται από το 6ο θωρακικό έως το 2ο ιερό σωματοτόμιο και ονομάζεται ουρογεννητική ταινία. Η ταινία αυτή στο κεφαλικό της άκρο υποπλάσσεται, ενώ στο κατώτερο τμήμα υπερπλάσσεται σχηματίζοντας το αρχέγονο γοναδικό όγκωμα (Εικόνα 1.3.1). Σε αυτό μεταναστεύουν πρωτογενή γεννητικά κύτταρα από το τοίχωμα του λεκιθικού
γονάδων σε όρχεις ή ωοθήκες, που έχουν καθορισθεί χρωματοσωμικά από τη στιγμή της σύλληψης.
Εικόνα 1.3.1.
Ανάπτυξη γεννητικού συστήματος σε εμβρυϊκό στάδιο. Α. Αρχικές φάσης νεφρικού σωλήνα. B. Το έμβρυο στην 5η εβδομάδα κύησης. α) πρόνεφρος, β) μεσόνεφρος, γ) μετάνεφρος, 1. αλλαντοϊς, 2. ουραίο τμήμα προγονικού εντέρου, 3. αμάρα, 4. οφθαλμός ουρητήρα, 5. μεσονεφρικά σωληνάρια, 6.
μεσονεφρικός αγωγός του Wolff, 7. γοναδικό όγκωμα.
Όταν διαφοροποιηθεί σε θήλυ, το επιθήλιο του σπλαγχνικού κοιλώματος (βλαστικό επιθήλιο) σχηματίζει τις γεννητικές δοκίδες, μεταξύ των οποίων εγκαθίστανται τα πρωτογενή κύτταρα, που στην περίπτωση της ωοθήκης είναι τα ωογόνια. Την ίδια εποχή σχηματίζεται ο πόρος του Muller, έξωθεν του πόρου του Wolf. Ο νέος αυτός πόρος καταλήγει στον ουρογεννητικό κόλπο, που προέρχεται από την αμάρα, σχηματίζοντας εκεί το λοφίδιο του Muller. Από τα κεφαλικά τμήματα των πόρων του Muller σχηματίζονται οι σάλπιγγες, ενώ από τα δύο ουραία τμήματα, τα οποία συνενώνονται, σχηματίζεται ο μητροκολεϊκός σωλήνας, από τον οποίο τελικά, με εξαφάνιση των διαφραγμάτων κατά την μέση γραμμή, σχηματίζονται η μήτρα και το ανώτερο τμήμα του κόλπου. Με την πάροδο του χρόνου η αμάρα με ένα μεσεγχυματογενές διάφραγμα χωρίζεται σε πρόσθια και οπίσθια μοίρα. Στην πρόσθια εκβάλλουν οι πόροι του Wolf και στην οπίσθια καταλήγει το έντερο.
Στην συνέχεια η πρόσθια μοίρα της αμάρας χωρίζεται σε δυο άλλες κοιλότητες, από τις οποίες θα προκύψουν η ουροδόχος κύστη και ο ουρογεννητικός κόλπος. Ο ουρογεννητικός κόλπος ενώνεται με τους πόρους του Muller και δημιουργεί το γεννητικό φύμα, τις γεννητικές πτυχές και τα
γεννητικά ογκώματα. Από το γεννητικό φύμα σχηματίζεται η κλειτορίδα, η πόσθη και ο χαλινός της, όπως και τα μικρά χείλη του αιδοίου. Από τα γεννητικά ογκώματα θα προκύψουν τα μεγάλα χείλη του αιδοίου. Τέλος, από ένα πέταλο της αμάρας θα σχηματισθεί ο πρωκτός, ενώ το περίνεο δημιουργείται από δυο επάρματα από το μεσέγχυμα μεταξύ ουρογεννητικής και πρωκτικής πτυχής.
1.4 HPV
1.4.1 Εισαγωγή
Στο σύνολό τους οι ιοί των ανθρωπίνων θηλωμάτων αποτελούν μια μεγάλη ετερογενή οικογένεια ιών που δεν περιβάλλονται από μανδύα (φάκελο) και που εμφανίζονται σχεδόν σε όλα τα σπονδυλωτά συμπεριλαμβανομένων των θηλαστικών, των ερπετών και των πτηνών. Τα χαρακτηριστικά των ακροχορδονωδών βλαβών των λοιμώξεων του δέρματος και του επιθηλιακού βλεννογόνου έχουν περιγραφεί εδώ και πολλά χρόνια και πρώτη φορά συσχετίστηκαν με ένα μολυσματικό παράγοντα, στις αρχές του 20ου αιώνα, από τον Ciuffo. Αν και ο πρώτος ιός των ανθρωπίνων θηλωμάτων εντοπίστηκε σε κουνέλια το 1933, η πρόοδος στη μελέτη των ανθρωπίνων θηλωμάτων (HPV) ατόνησε για πολλές δεκαετίες, επειδή ο ιός δεν μπορούσε να διατηρηθεί σε καλλιέργειες κυττάρων. Το 1956, ο Koss περιέγραψε τα μορφολογικά στοιχεία των κυττάρων που λαμβάνονται από ακροχορδονώδεις βλάβες του τραχήλου της μήτρας, εισάγοντας τον όρο κοιλοκυτταρική ατυπία (koilocytic atypia). Ωστόσο, έπρεπε να περάσουν άλλα 20 χρόνια μέχρι να αποδειχθεί ότι αυτή η μορφολογική παρατήρηση οφειλόταν σε λοίμωξη από τον HPV.
Τα μορφολογικά χαρακτηριστικά της κοιλοκυτταρικής ατυπίας περιλαμβάνουν καθαρή περιπυρηνική ζώνη, περιφερειακή συμπύκνωση κυτταροπλασματικών ινών, αύξηση του μεγέθους του πυρήνα και της υπερχρωμασίας του και έχουν επιβεβαιωθεί ως παθολογικά χαρακτηριστικά της δράσης του ιού που εμφανίζονται άμεσα ως αποτέλεσμα της ενεργής αναπαραγωγής του γενετικού του υλικού (Εικόνα 1.4.1).
To ακροχορδονώδες καρκίνωµα είναι µία µη µεταστατική ποικιλία του καλά διαφοροποιηµένου ακανθοκυτταρικού καρκινώματος που εµφανίζεται στο στόµα συχνότερα από ότι σε άλλες ανατοµικές περιοχές. Τα ακανθοκύτταρα αποτελούν το μεγαλύτερο μέρος της επιφανειακής στοιβάδας του δέρματος (της επιδερμίδας). Τα ακανθοκυτταρικά καρκινώματα δύνανται να εμφανιστούν σε οποιαδήποτε περιοχή του δέρματος συμπεριλαμβανομένου των βλεννογόνων του στόματος και των
Εικόνα 1.4.1. Κοιλοκυτταρική ατυπία, χαρακτηριστικό της μόλυνσης από τον ιό HPV. Το βέλη δείχνουν κοιλοκύτταρα.
Πολυάριθμες μελέτες έχουν δείξει την παρουσία του DNA του HPV σε περισσότερο από το 95% των περιπτώσεων νεοπλασίας του τραχήλου και του καρκίνου. Τα ετήσια ποσοστά λοίμωξης από τον HPV στις Ηνωμένες Πολιτείες προσεγγίζουν τα 6.2 εκατομμύρια ανά έτος και εκτιμάται ότι θα φτάσουν τα 20 εκατομμύρια. Η μεγαλύτερη κορυφή στα ποσοστά αφορά στις γυναίκες ηλικίας κάτω των 25 ετών, με ποσοστά μόλυνσης που κυμαίνονται από 28% έως 46%. Αν και οι περισσότερες από αυτές τις περιπτώσεις αφορούν παροδικές λοιμώξεις που υποχωρούν χωρίς αρνητικές συνέπειες ή μένουν σε λανθάνουσα φάση, πρόσφατες πληθυσμιακές μελέτες έδειξαν μια πρόσθετη κορυφή σε γυναίκες άνω των 65 ετών, γεγονός που υποδηλώνει την πιθανή επανενεργοποίηση του ιού. Στην Ελλάδα, υπολογίζεται ότι 600 γυναίκες διαγιγνώσκονται και 250 πεθαίνουν από καρκίνο τραχήλου μήτρας ετησίως.
Κατά τη διάρκεια των τελευταίων δεκαετιών, με τη βελτίωση των μεθόδων διάγνωσης και θεραπείας, η συχνότητα και η θνησιμότητα του καρκίνου του τραχήλου έχουν μειωθεί σταθερά στις βιομηχανικές χώρες.
ποσοστό περισσότερο από το 35% των ασθενών που διαγιγνώσκονται, εμφανίζεται μετάσταση.
Πάντως, φαίνεται πως υπάρχουν κι άλλοι παράγοντες που προδιαθέτουν για κακοήθη εξαλλαγή, γι αυτό μάλιστα, παρατηρείται διαφορά μεταξύ των ποσοστών της μόλυνσης από τον HPV και της ανάπτυξης νεοπλασίας και καρκινώματος.
1.4.2 Χαρακτηρισμός Θηλωμάτων
Ο κύκλος ζωής του ιού των θηλωμάτων εξαρτάται από την πορεία ωρίμανσης των κυττάρων του φυσιολογικού πλακώδους επιθηλίου (Doorbar J, 2005). Η μόλυνση από τον ιό έχει ως αποτέλεσμα τη δημιουργία καλοηθών όγκων που είναι γνωστοί ως κονδυλώματα ή θηλώματα που αντανακλούν μια αύξηση του πάχους των φυσιολογικών επιθηλιακών κυττάρων (ακάνθωση ή θηλωμάτωση), υπερκεράτωση, διατήρηση των πυρήνων στα ανώτερα κερατινοποιημένα στρώματα κυττάρων (παρακεράτωση), και τον πολλαπλασιασμό των υποκείμενων δερματικών τριχοειδών αιμοφόρων αγγείων.
1.4.3 Ετερογένεια στελεχών ιού- Ταξινόμηση και αρίθμηση
Η εκτενής μελέτη του ιού στον άνθρωπο οδήγησε στον εντοπισμό περισσότερων από 100 στελεχών του HPV, τα περισσότερα με παγκόσμια εξάπλωση (de Villiers EM, Fauquet C, Broker TR, Bernard HU, Zur Hausen, 2004). Η μεγάλη ετερογένεια των υποτύπων του ιού και των ειδών που μολύνουν καθώς και η σπανιότητα της μετάδοσης του ιού μεταξύ διαφορετικών ειδών αποτελούν στοιχεία της συνεξέλιξης των ιών με τους ξενιστές τους.
Οι πρώτες ταξινομικές μελέτες τοποθέτησαν τον ιό των θηλωμάτων στην οικογένεια Papoviridae η οποία περιλαμβάνει τον ιό Polyomavirus και τον Vacuolating (ιό των πιθήκων). Αυτή βασίστηκε στην αναγνώριση μιας κοινής γενετικής δομής. Συγκεκριμένα, βρέθηκε πως και οι τρεις έχουν μια μικρή, κυκλική, διπλή έλικα DNA που αναπαράγεται στον πυρήνα του
κυττάρου ξενιστή, απελευθερώνοντας έναν virion (λοιμογόνο παράγοντα) χωρίς φάκελο με μια εικοσαεδρική πρωτεΐνη καψιδίου. Ωστόσο, περαιτέρω μελέτες αποκάλυψαν, ότι οι ιοί των ανθρωπίνων θηλωμάτων ήταν διαφορετικοί από τα άλλα 2 μέλη της ομάδας αυτής, καθώς τo γονιδίωμά τους, στην περιοχή 6900bp έως περίπου 8000bp είναι 60% μεγαλύτερο, σε μήκος από το γονιδίωμα του polyomavirus. Ως εκ τούτου, το καψίδιο είναι 55 nm σε διάμετρο, και όχι 40 nm. Επιπλέον, τα γονιδιώματα οργανώνονται με διαφορετικό τρόπο και δεν μοιράζονται «σημαντική» νουκλεοτιδική ακολουθία (Stoler MH, 2000). Οι ανακαλύψεις, αυτές έχουν οδηγήσει στην αναθεώρηση της ταξινόμησης και την τοποθέτηση του ιού των ανθρωπίνων θηλωμάτων σε μια ξεχωριστή οικογένεια, από τη ∆ιεθνή Επιτροπή Ταξινόμησης των ιών (International Committee on the Taxonomy of Viruses ), (de Villiers EM, Fauquet C, Broker TR, Bernard HU, Zur Hausen, 2004).
Ωστόσο, στις αρχές του 1980, σκιαγραφήθηκε το πρώτο πλήρες γονιδίωμα του ιού των ανθρωπίνων θηλωμάτων συμπεριλαμβανομένου του HPV-1 το 1982, του HPV-6 το 1983, και του HPV-16 το 1985. Από τότε, σχεδόν όλα τα γνωστά γονιδιώματα των ιών των θηλωμάτων (papillomavirus) έχουν αλληλουχηθεί και συγκεντρωθεί σε μια βάση δεδομένων. Η πιο υψηλά διατηρημένη ακολουθία του γονιδιώματος του ιού HPV είναι το γονίδιο L1, επομένως, ποικιλομορφίες στην αλληλουχία αυτή επιτρέπουν διαφοροποίηση. Όσον αφορά το γονίδιο L1, διαφορετικά γένη περιέχουν λιγότερο από 60% ομολογία κι έτσι, έχουν περιγραφεί 16 διαφορετικά γένη. Σε επίπεδο είδους, η ομολογία φτάνει το 60% με 70%. Οι "τύποι" σημειώνουν 71% και 89% ομολογία στη νουκλεοτιδική αλληλουχία, οι «υπότυποι»
διαφέρουν μεταξύ τους σε ποσοστό 2% έως 10%, και οι «παραλλαγές»
διαφέρουν κατά λιγότερο από 2% στη νουκλεοτιδική τους αλληλουχία (de Villiers EM, Fauquet C, Broker TR, Bernard HU, Zur Hausen, 2004).
Τέλος, μέσα σε κάθε ένα από τα γένη του ιού, μπορεί να γίνει διάκριση
σχετίζονται με τα στελέχη υψηλού κινδύνου: 31, 33, 35, 52, 58, και 67, αλλά ο HPV-18 είναι ένα μέλος της 7, η οποία περιλαμβάνει επίσης τύπους υψηλού κινδύνου: 38, 45, 59, και 68. Οι χαμηλού κινδύνου τύποι είναι περισσότεροι και περιλαμβάνουν τους κλασικούς τύπους του HPV-6 και HPV-11 (Stoler MH, 2000).
1.4.4 HPV και καρκίνος
1.4.4.1.Καρκίνος τραχήλου και HPV
Από τους 100 τύπους HPV που έχουν αναγνωρισθεί, είναι γνωστό ότι περίπου οι 40 επηρεάζουν το γυναικείο γεννητικό σύστημα. Σε πολυάριθμες πληθυσμιακές μελέτες έχει βρεθεί το DNA του ιού του HPV σε σχεδόν 100%
των περιπτώσεων υψηλού βαθμού δυσπλασίας του πλακώδους επιθηλίου και καρκινώματος των πλακωδών κυττάρων του τραχήλου, σε αντίθεση με τα ποσοστά επιπολασμού του κανονικού πληθυσμού (ελέγχου) που είναι 5% με 20%. Ο σχετικός κίνδυνος εμφάνισης νεοπλασίας του τραχήλου της μήτρας λόγω της παρουσίας του DNA του ιού, σε σχέση με όλους τους άλλους παράγοντες, προσεγγίζει το 100 προς ένα, εμφανίζοντας τον υψηλότερο κίνδυνο από κάθε άλλο γνωστό παράγοντα κινδύνου, για οποιονδήποτε καρκίνο.
Το πιο συχνό καρκίνωμα τραχήλου αφορά το καρκίνωμα σε πλακώδη κύτταρα και ακολουθούν τα αδενοκαρκινώματα. Η λοίμωξη από HPV συσχετίζεται έντονα με την ανάπτυξη αυτών των μορφών καρκίνου, αφού σε ποσοστό μεγαλύτερο του 90% των όγκων εντοπίστηκε DNA του ιού.
Με βάση συγκριτική μετα-ανάλυση (comparative meta-analysis), οι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη αδενοκαρκινώματος είναι σχεδόν οι ίδιοι με εκείνους για την ανάπτυξη πλακώδους καρκίνου. Ωστόσο, αν και ο HPV-16 παραμένει ο πιο κοινός τύπος ιού και στους δυο ιστολογικούς τύπους, ένα μεγάλο ποσοστό των αδενικών κακοηθειών περιέχουν DNA του HPV-18 ως το μοναδικό μολυσματικό παράγοντα. Αυτό μπορεί να οφείλεται
Η μετα-ανάλυση ακολουθεί τις συστηματικές ανασκοπήσεις και επικεντρώνεται στη στατιστική ανάλυση μιας συλλογής δεδομένων, τα οποία προέρχονται από ανεξάρτητες αλλά συναφείς μελέτες με
στη μεγαλύτερη προτίμηση του ιού HPV-18 σε κύτταρα που διαφοροποιούνται σε μη-πλακώδεις σειρές (Thomison J 3rd, Thomas LK, Shroyer KR, 2008).
1.4.4.2.Άλλοι καρκίνοι που οφείλονται στον ιό HPV
Η λοίμωξη από HPV έχει επίσης συνδεθεί με καρκίνους άλλων ανατομικών περιοχών, συμπεριλαμβανομένων των κακοηθειών του δέρματος, του ορθοπρωκτού, και της στοματοφαρυγγικής περιοχής. Όπως και στον τράχηλο της μήτρας, οι υψηλού κινδύνου ιικοί τύποι, συμπεριλαμβανομένου του HPV-16, του HPV-18 και των συναφών ειδών τους είναι οι πιο συχνά σχετιζόμενοι με αυτόν το μετασχηματισμό. Τα πρωκτικά κονδυλώματα μπορεί να είναι καλοήθη, όταν συνδέονται με τον HPV-6 και τον HPV-11, αλλά μπορεί να αυξηθούν σε μέγεθος και να απαιτούν εκτεταμένες χειρουργικές εκτομές. Η μόλυνση με υψηλού κινδύνου HPV μπορεί να προδιαθέσει στην ανάπτυξη του πλακώδους καρκινώματος (squamous cell carcinoma, SCC). Επίσης, ο HPV είναι μια συχνή αιτία θηλωμάτων του λάρυγγα, με τους τύπους 6 και 11 να είναι οι πιο κοινοί. Ακόμη, άλλα πλακώδη στοματοφαρυγγικά νεοπλάσματα έχουν δείξει ακόμα μία συσχέτιση με λοίμωξη από τον HPV. Πλακώδη νεοπλάσματα αιδοίου δείχνουν επίσης μια ισχυρή συσχέτιση με λοιμώξεις από αυτόν τον ιό ιδιαίτερα σε νεότερες γυναίκες, αν και η συσχέτιση μειώνεται με την αύξηση της ηλικίας του ασθενή. Σε άλλα σημεία του δέρματος, οι ιοί HPV τύπου 5 μπορούν να προκαλέσουν επιδερμική δυσπλασία με τη μορφή ελιών (verruciformis epidermodysplasia), (Εικόνα 1.4.2), η οποία μπορεί να μετατραπεί σε ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα σε εκτεθειμένες στον ήλιο περιοχές.
Παρά το γεγονός ότι ο HPV είναι στενά συνδεδεμένος με τις περισσότερες περιπτώσεις νεοπλασίας ενδοτραχηλικού αδένα, σπάνια βρίσκεται σε περιπτώσεις αδενοκαρκινώματος του ενδομητρίου. Η μοριακή και η βιολογική βάση γι 'αυτό το παράδοξο δεν είναι καθορισμένη, αλλά μπορεί να αντανακλά τη διαφορετική προέλευση των πλακωδών και των αδενικών βλαβών από το μετασχηματισμό των βλαστοκυττάρων του πλακωκονοειδούς (squamocolumnar) κόμβου του τραχήλου της μήτρας και του ανεξάρτητου από τον HPV μονοπατιού που οδηγεί σε νεοπλασία του βλεννογόνου του ενδομητρίου, αντίστοιχα (Thomison J 3rd, Thomas LK, Shroyer KR, 2008).
1.4.5 ΗPV λοίμωξη
Οι λοιμώξεις του ιού HPV εγκαθιδρύονται, ύστερα από τη διείσδυση του ιού δια μέσου της επιθηλιακής στιβάδας όπου δημιουργείται ρήγμα, στη βασική στιβάδα των πολυδύναμων βλαστικών κυττάρων (Εικόνα 1.4.3).
Εικόνα 1.4.3. Η δράση του HPV στο πλακώδες βλεννογόνο. Η δυσπλασία CIN1 σχετίζεται με αντιγραφή του επισώματος του HPV η οποία συνδέεται με την ωρίμανση του πλακώδους επιθηλίου. Η εξέλιξη σε δυσπλασία CIN2/3 και στο καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων (SCC) συνδέεται με την ενσωμάτωση του DNA του ιού στο γονιδίωμα του ξενιστή.
Η είσοδος του ιού στο κύτταρο είναι μια αργή διαδικασία ενδοκύττωσης με κυστίδια κλαθρίνης. Αφαίρεση του καλύμματος και απελευθέρωση του λοιμογόνου παράγοντα μπορεί να συμβεί ύστερα από διάσπαση των δισουλφιδικών δεσμών ανάμεσα στα καψομερή. Στη συνέχεια, το ιικό DNA μεταφέρεται στον πυρήνα για μεταγραφή και αντιγραφή. Εκεί, πιστεύεται ότι διατηρείται ως επίσωμα με χαμηλό αριθμό αντιγράφων. Η μόλυνση συχνά οδηγεί σε υποκλινικές μικροσκοπικές βλάβες και ιογενή λανθάνουσα κατάσταση που σχετίζεται με καταστολή των ανοσοποιητικών μηχανισμών εποπτείας, όπως προκύπτει από την ανίχνευση DNA του HPV σε τυχαία