[PENDING] (1) ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ Α’ ΠΡΟΠΑΙΔΕΥΤΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ Διευθυντής: Καθηγητής Πέτρος Σφηκάκης ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ Ν.Ι.Μ.Τ.Σ Διευθυντής: Γεώργιος Αλεξανδράκης ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΄ΜΕΛΕΤΗ ΟΛΙΚΩΝ ΠΡΩΤΕΪΝΩΝ CD117 ΚΑΙ PDGFRA ΣΤΟΝ ΟΡΟ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΥΠΟΒΛΕΝΝΟΓΟΝΙΟΥΣ ΟΓΚΟΥΣ ΠΕΠΤΙΚΟΥ΄ ΒΑΣΙΛΙΚΗ Σ

ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ

Α’ ΠΡΟΠΑΙΔΕΥΤΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ Διευθυντής: Καθηγητής Πέτρος Σφηκάκης

ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ Ν.Ι.Μ.Τ.Σ Διευθυντής: Γεώργιος Αλεξανδράκης

ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ

΄ΜΕΛΕΤΗ ΟΛΙΚΩΝ ΠΡΩΤΕΪΝΩΝ CD117 ΚΑΙ

PDGFRA ΣΤΟΝ ΟΡΟ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΥΠΟΒΛΕΝΝΟΓΟΝΙΟΥΣ ΟΓΚΟΥΣ ΠΕΠΤΙΚΟΥ΄

ΒΑΣΙΛΙΚΗ Σ. ΚΑΚΑΒΕΤΣΗ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΟΛΟΓΟΣ

ΑΘΗΝΑ, ΙΑΝΟΥΑΡΙΟΣ 2016

ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ

Σπυρίδων Δ. Λαδάς, Καθηγητής Γαστρεντερολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών

Ειρήνη Ζουµπούλη - Βαφειάδη, Καθηγήτρια Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών (επιβλέπουσα)

Αδάµ Αδαµόπουλος, Επ. Καθηγητής Γαστρεντερολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών

ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ

1. Σ. Δ. Λαδάς, Καθηγητής

2. Ε. Ζουµπούλη-Βαφειάδη, Καθηγήτρια 3. Γ. Παπαθεοδωρίδης, Καθηγητής

4. Α. Αδαµόπουλος, Επίκουρος Καθηγητής 5. Κ. Τριανταφύλλου, Επίκουρος Καθηγητής 6. Ι. Βλαχογιαννάκος, Επίκουρος Καθηγητής 7. Γ. Καραµανώλης, Επίκουρος Καθηγητής

Τμήμα της παρούσας μελέτης με τίτλο : ‘ Serum c-Kit Protein Detection as a Reliable Biomarker for the Diagnosis of Gastrointestinal Stromal Tumors: A Case - Control Study.’, έχει δημοσιευθεί στο περιοδικό Journal of Molecular Biomarkers & Diagnosis, 5:179. doi:

10.4172/2155-9929.1000179.

Η παρούσα μελέτη

αφιερώνεται στη μνήμη του πατέρα μου

ΣΥΝΤΟΜΟ ΒΙΟΓΡΑΦΙΚΟ ΣΗΜΕΙΩΜΑ

ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ

1992: Αποφοίτηση απο 2^ο Γενικό Λύκειο Γαλατσίου με άριστα, 18 ^7/11 1993-1999: Ιατρική Σχολή ‘CAROL DAVILA’ Πανεπιστημίου Βουκουρεστίου Ρουμανίας, πτυχίο με άριστα 9,26.

8/2000: Αναγνώριση ισοτιμίας τίτλου σπουδών (ΔΙΚΑΤΣΑ / ΔΟΑΤΑΠ) 9/2000: Άδεια άσκησης επαγγέλματος (Νομαρχία Αθηνών)

8/2008-σήμερα: Υποψήφια διδάκτωρ Ιατρικής Σχολής Πανεπ. Αθηνών

ΥΠΟΤΡΟΦΙΕΣ-ΔΙΑΚΡΙΣΕΙΣ

1988-1991: Υποτροφία σπουδών ξένης γλώσσας βάσει αρίστευσης (αγγλικά)

1994-1999: Υποτροφία σπουδών Ιατρικής Σχολής, (Υπουργείο Παιδείας Ρουμανίας), βάσει Διακρατικής Συνεργασίας, ως επιβράβευση αρίστευσης

10/1999: Αναφώνηση Ιπποκρατείου όρκου στην τελετή αποφοίτησης, ως τιμητική διάκριση αριστείου.

EΠΑΓΓΕΛΜΑΤΙΚΗ ΕΜΠΕΙΡΙΑ

1995: Εκπαίδευση στη Μονάδα Καρδιοαναπνευστικής Αναζωογόνησης (Basic and Advanced Life Support), Nοσοκομείο Επειγόντων Περιστατικών Βουκουρεστίου (απονομή διπλώματος).

2/2001-2/2002: Υπηρεσία Υπαίθρου (αγροτικός ιατρός), ΚΥ Ηγουμενίτσας Θεσπρωτίας.

5/2002-12/2002: Άμισθη εξωτ. επιστημονικός συνεργάτης εξωτερικού γαστρεντερολογικού-ηπατολογικού ιατρείου της Α’ Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής (Α’ΠΠΚ) Πανεπ. Αθηνών, Νοσοκομείου ΓΝΑ

‘ΛΑΪΚΟ’.

12/2002-9/2004: Έμμισθη βοηθός Παθολογικής Κλινικής Γενικού Νομαρχιακού Νοσοκομείου Άρτας υπο τη Διεύθυνση του κ. Δ. Παπαϊωαννίδη.

9/2004-3/2006: Άμισθη Επιστημονικός Συνεργάτης του εξωτερικού γαστρεντερολογικού-ηπατολογικού ιατρείου της Α’ΠΠΚ, Γ.Ν.Α. ‘ΛΑΪΚΟ’. 10/2005-3/2006: Συμμετοχή στο πρόγραμμα καταγραφής (cohort) κρουσμάτων οξείας ηπατίτιδας Β & C και προοπτικής καταγραφής του Κέντρου Ελέγχου Ειδικών Λοιμώξεων (ΚΕΕΛΠΝΟ).

3/2006-2/2010: Έμμισθη βοηθός Γαστρεντερολογικής Κλινικής του Νοσηλευτικού Ιδρύματος Μετοχικού Ταμείου Στρατού (ΝΙΜΤΣ), υπο τη Δ/νση του Επίκουρου Καθηγητή κ. Ν. Καλαντζή.

7 / 2 0 0 9 - 2 / 2 0 1 0 : Ά μ ι σ θ η Ε π ι σ τ η μ ο ν ι κ ό ς Σ υ ν ε ρ γ ά τ η ς τ ο υ γαστρεντερολογικού-ηπατολογικού ιατρείου Α’ΠΠΚ , ΓΝΑ ΄ΛΑΪΚΟ’.

5/2010: Τίτλος ειδικότητας ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΟΛΟΓΙΑΣ.

2011-σήμερα: Επιστημονικός Συνεργάτης Γαστρεντερολογικού &

Ενδοσκοπικού Τμήματος Γενικού Νοσοκομείου ‘ΜΗΤΕΡΑ΄.

2013-σήμερα: Επιστημονικός Συνεργάτης Γαστρεντερολογικού &

Ενδοσκοπικού Τμήματος ‘Ιατρικού Κέντρου Ψυχικού’.

1/2014-σήμερα: Ιδιώτης γαστρεντερολόγος (Ιατρείο: Στεφανοπούλου 6

& Αγ. Γλυκερίας, Γαλάτσι. Τηλ: 211-0123623).

ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑ

- Συμμετοχή σε 51 Ελληνικά Επιστημονικά Σεμινάρια, Συμπόσια και Συνέδρια.

- Συμμετοχή σε 16 Διεθνή Σεμινάρια και Συνέδρια.

- Συμμετοχή σε 17 Επιστημονικές Στρογγύλες Τράπεζες (ως εισηγήτρια).

- Ανακοινώσεις σε Ελληνικά Συνέδρια με τη μορφή περιλήψεων (abstracts): 15 , ΒΡΑΒΕΥΣΗ καλύτερης αναρτημένης ανακοίνωσης.

- Ανακοινώσεις σε Διεθνή Συνέδρια: 14

- Δημοσιεύσεις σε Ελληνικό Ιατρικό Τύπο: 18 - Δημοσιεύσεις σε Διεθνή Ιατρικό Τύπο: 7

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΡΕΥΝΑ

-Συμμετοχή ως συνερευνήτρια (co-investigator), με ερευνήτρια την Αν. Καθηγήτρια Παθολογίας - Γαστρεντερολογίας Πανεπ. Αθηνών κ. Ειρήνη Ζουμπούλη-Βαφειάδη, στη Διεθνή Πολυκεντρική Μελέτη PARC με θέμα:

‘Συνδυασμός Peginterferon alfa-2a και Ribavirin σε ασθενείς με HBeAg(-) χρόνια HBV λοίμωξη’. (Α’ΠΠΚ, Πανεπιστήμιο Αθηνών, ΓΝΑ

‘ΛΑΪΚΟ΄).

- Υποψηφιότητα για Yποτροφία Έρευνας της Ελληνικής Γαστρεντερολογικής Εταιρίας (ΕΓΕ).

- Βράβευση 3ης καλύτερης αναρτημένης ανακοίνωσης στο 32⁰ Πανελλήνιο Συνέδριο Γαστρεντερολογίας, Αθήνα 2012.

- Υποψήφια Διδάκτωρ Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών, ερευνητικό πρωτόκολλο με θέμα: ΄Μελέτη ολικών πρωτεϊνών CD117 και PDGFRA στον ορό ασθενών με υποβλεννογόνιους όγκους πεπτικού’.

ΟΡΓΑΝΩΣΗ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΩΝ

Υπεύθυνη προγράμματος Mετεκπαιδευτικών Μαθημάτων Γαστρεντερολογικής Κλινικής 2008-2009, ΝΙΜΤΣ (σε συνεργασία με κ.Χρήστο Λιάτσο, Αρχίατρο, Γαστρεντερολόγο).

ΞΕΝΕΣ ΓΛΩΣΣΕΣ - ΧΕΙΡΙΣΜΟΣ Η/Υ

- Αγγλικά (άριστα), πτυχίο Proficiency Πανεπιστημίου Cambridge, UK.

- Ρουμάνικα: άριστα - Γαλλικά: επαρκώς

- Γνώσεις χειρισμού ηλεκτρονικών υπολογιστών (Η/Υ) - οργάνωση ιατρείου / ιατρικού φακέλλου σε περιβάλλον Microsoft Windows, Word, Excel, Powerpoint & Macintosh key, numbers, pages, etc.

- Xειρισμός και χρήση διαδικτύου (Internet).

ΔΗΜΟΣΙΕΥΣΕΙΣ

Ι. Πλήρη άρθρα και σημαντικότερες περιλήψεις σχετικά με τον προσδιορισμό της πρωτεΐνης c-Kit στον ορό ασθενών με υποβλεννογόνιους όγκους πεπτικού:

1. ‘Η ανίχνευση της c-Kit πρωτεΐνης στον ορό και ο προσδιορισμός των επιπέδων της ως δείκτης για τη διάγνωση στρωματικών όγκων πεπτικού σωλήνα (GISTs)’.

Κακαβέτση Β.¹, Αποστολόπουλος Π.¹, Καραμέρης Α.², Δημάκης Α.³, Τσιμπούρης Π.¹, Μαυρογιάννη Π.¹ Ντζάμπιεβα Ι.¹, Βλάχου Ε.¹, Βηλαράς Γ.², Βαφειάδη Ε.⁴, Αλεξανδράκης Γ.¹ Λαδάς Σ.⁴

1. Γαστρ/κή Κλινική Ν.Ι.Μ.Τ.Σ

2. Παθολογοανατομικό Εργαστήριο Ν.Ι.Μ.Τ.Σ

3. Ακτινολογικό Εργαστήριο, ‘ΘΡΙΑΣΙΟ΄Γενικό Νοσοκομείο Ελευσίνας 4. Α’ΠΠΚ Πανεπ. Αθηνών, ΓΝΑ’ΛΑΪΚΟ’.

Annals of Gastroenterology, Nov, 2012; (Suppl) 24 (P024).

2. ‘ O προσδιορισμός των επιπέδων της c-Kit πρωτεΐνης στον ορό και η παρακολούθηση των μεταβολών τους στην κλινική παρακολούθηση ασθενών με στρωματικούς όγκους πεπτικού σωλήνα (GISTs).’

Kακαβέτση Β.¹, Αποστολόπουλος Π.¹, Καραμέρης Α.², Καραμούντζος Α.

1, Κουμούτσος Ι.¹, Δογατζής Π. ¹, Τσιμπούρης Π. ¹, Αδαμόπουλος Α.⁴, Βαφειάδη Ε.³, Αλεξανδράκης Γ.¹, Λαδάς Σ.³

1. Γαστρ/κή Κλινική Ν.Ι.Μ.Τ.Σ

2. Παθολογοανατομικό Εργαστήριο Ν.Ι.Μ.Τ.Σ 3. A’ΠΠΚ Πανεπ. Αθηνών, ΓΝΑ ΄ΛΑΪΚΟ’

4. Γ’ Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική, ΓΝΘΑ ‘ΣΩΤΗΡΙΑ’

Annals of Gastroenterology, Nov, 2012; (Suppl) 24 (P023).

3. ‘O προσδιορισμός των επιπέδων της c-Kit πρωτεΐνης στον ορό μπορεί να συμβάλει στη διαφορική διάγνωση των στρωματικών όγκων (GISTs) απο άλλους υποβλεννογόνιους όγκους του πεπτικού σωλήνα.’

Κακαβέτση Β.¹, Αποστολόπουλος Π. ¹, Καραμέρης Α.², Δημάκης Α.³, Τσιμπούρης Π.¹, Κακαβέτση Α.³ , Ζαλώνης Α.¹, Βλάχου Ε. ¹, Ντζάμπιεβα Ι.¹, Βηλαράς Γ.², Βαφειάδη Ε.⁴, Αλεξανδράκης Γ.¹, Λαδάς Σ.⁴

1. Γαστρεντερολογική Κλινική ΝΙΜΤΣ 2. Παθολογοανατομικό Εργαστήριο ΝΙΜΤΣ 3. Γενικό Νοσοκομείο Ελευσίνας ‘ΘΡΙΑΣΙΟ’

4. Α’ΠΠΚ Πανεπ. Αθηνών, ΓΝΑ ‘ΛΑΪΚΟ’

Annals of Gastroenterology, Nov, 2012; (Suppl) 25 (P025) - ΒΡΑΒΕΙΟ ΕΓΕ

4. ‘ Role of measurement of c-Kit protein serum levels in monitoring patients with Gastrointestinal Stromal Tumors (GISTs):

Preliminary results.’

Κakavetsi-Dimaki V.¹, Apostolopoulos P.¹, Karameris A.², Zalonis A. ¹, KoumoutsosI.¹, Dzhabieva I.¹, Tsimbouris P.¹, Adamopoulos A.⁴, Zoumbouli-Vafiadis I.³, Alexandrakis G.¹, Ladas S.³

1. Army Veterans Hospital, Gastroenterology Unit, Athens 2. Army Veterans Hospital, Pathology Laboratory

3. Athens University School of Medicine, 1st Department of Propedeutic Medicine, ‘LAΪKO’ General Hospital

4. General Hospital of Thorax Diseases, ‘SOTIRIA’, Internal Medicine Department, Athens University School of Medicine.

Annals of Oncology, Vol 23, Suppl 4, June 2012, (P0160)

5. ‘Serum c-Kit protein Detection as a Reliable Biomarker for the Diagnosis of Gastrointestinal Stromal Tumors: A case control study’

Kakavetsi V., Apostolopoulos P., Karameris A., Dimakis A., Tsimbouris P., et al (2014)

J Mol Biomark Diagn S6: S6-001.doi: 10.4172/2155-9929.S6-001 (Δημοσίευση τμήματος ερευνητικής μελέτης στα πλαίσια υποστήριξης της διδακτορικής διατριβής)

ΙΙ. Έτερες δηµοσιεύσεις

1. ‘Η Επίδραση της Μάσησης Τσίχλας στο Χρόνο Διάβασης της Ενδοσκοπικής Κάψουλας.’

Αποστολόπουλος Π., Λιάτσος Χ., Καλαντζής Χ., Μαυρογιάννη Π., Κακαβέτση Β., Τσιρώνης Χ., Τσιμπούρης Π., Αλεξανδράκης Γ., Καλαντζής Ν.

Annals of Gastroenterology 2007; 20 (Suppl): 31 (P30) (Abstract Book)

2. Διαφορές μεταξύ ερευνητών κατά την Εκτίμηση της Ποιότητας Προετοιμασίας του Λεπτού Εντέρου για Ενδοσκόπηση με Βιντεοκάψουλα.’

Τριανταφύλλου Κ., Παπαδόπουλος Α., Καλαντζής Χ., Λαδάς Δ., Καλλή Θ., Αποστολόπουλος Π., Κακαβέτση Β., Καλαντζής Ν., Λαδάς ΣΔ.

Annals of Gastroenterology 2007; (Suppl): 31 (P31) (Abstract Book)

3. ‘Προοπτική Σύγκριση δύο Μεθόδων Προετοιμασίας του Λεπτού Εντέρου για Ενδοσκόπηση με Βιντεοκάψουλα.’

Τριανταφύλλου Κ., Παπαδόπουλος Α., Καλαντζής Χ., Λαδάς Δ., Καλλή Θ., Αποστολόπουλος Π., Κακαβέτση Β., Καλαντζής Ν., Λαδάς ΣΔ.

Annals of Gastroenterology 2007; 20 (Suppl): 31 (P32)

4. ‘Aσυνήθης εντόπιση στο πεπτικό Β-λεμφώματος απο κύτταρα μανδύα, περιγραφή περίπτωσης.’

Αλεξανδράκης Γ., Τσιρώνης Χ., Αποστολόπουλος Π.,Καλαφάτης Ε., Τσιμπούρης Π., Κακαβέτση Β., Γαβριήλ Π., Καλαντζής Ν.

Αnnals of Gastroenterology 2007; 20 (Suppl): 33 (P 39)

5. ‘Πρόδρομα αποτελέσματα ενδοσκοπικής αντιμετώπισης

κονδυλωμάτων ορθοπρωκτικής περιοχής με θερμοκαυτηρίαση με Argon Plasma (APC).’

Αλεξανδράκης Γ., Μαυρογιάννη Π., Στεφανάκη Χ., Γαβριήλ Π.,

Αποστολόπουλος Π., Τσιμπούρης Π., Ρουβάς Γ., Καλαντζής Χ., Κακαβέτση Β., Τσιρώνης Χ., Κατσάμπας Α., Καλαντζής Ν.

Γαστρ/κή Κλινική ΝΙΜΤΣ

Πανεπιστημιακή Δερματολογική Κλινική ‘Α. Συγγρός’

Αnnals of Gastroenterology 2007; 20 (Suppl): 42 (P 73) (Abstract Book)

6.‘ H ΓΟΠΝ είναι πιο σοβαρή σε ασθενείς με καρδιοαγγειακές νόσους.’

Τσιμπούρης Π., Αποστολόπουλος Π., Καλαντζής Χ., Κακαβέτση Β., Γαβριήλ Π., Αλεξανδράκης Γ., Καλαφάτης Ε., Καλαντζής Ν.

Annals of Gastroenterology 2007; 20 (Suppl): 56 (P131)(Abstract Book)

7. ’Ο Χρόνος Διάβασης του Λεπτού Εντέρου στην Ενδοσκόπηση με Κάψουλα είναι μεγαλύτερος στους ενεργούς καπνιστές.’

Τσιμπούρης Π., Αποστολόπουλος Π., Αλεξανδράκης Γ., Καλαντζής Χ., Κακαβέτση Β., Ζαλώνης Α., Καλαντζής Ν.

Γαστρ/κή Κλινική ΝΙΜΤΣ

Ιατρική Ο.24, σελ.32, Τόμος 39, Τεύχος 1, 2008

8. ‘΄Ελεγχος νοσημάτων Παχέος Εντέρου με Ενδοσκοπική Κάψουλα Pillcam Colon. Πρόδρομα Αποτελέσματα.’

Καλαντζής Χ., Τσιμπούρης Π., Αποστολόπουλος Π., Αλεξανδράκης Γ., Ζαλώνης Α., Κακαβέτση Β., Τσιρώνης Χ., Καλαφάτης Ε., Καλαντζής Ν.

Γαστρ/κή Κλινική ΝΙΜΤΣ

Ιατρική 2008, 93 (6) : 447-454, Τόμος 93

9. ‘ Ο ρόλος της κυτταρολογικής εξέτασης στη μελέτη ορθοπρωκτικών κονδυλωμάτων και της ενδοεπιθηλιακής νεοπλασίας του πρωκτού (ΑΙΝ).’

Αλεξανδράκης Γ., Μαυρογιάννη Π., Μελλά Α., Χατζηβασιλείου Μ., Μπεθυμούτης Γ., Στεφανάκη Χ., Καλαφάτης Ε., Ρουβάς Γ., Κακαβέτση Β., Κατσάμπας Α., Καλαντζής Ν.

Γαστρ/κή Κλινική ΝΙΜΤΣ

Κυτταρολογικό Εργαστήριο ΝΙΜΤΣ Βιοχημικό Εργαστήριο Ά. Συγγρός’

Πανεπιστημιακή Δερματολογική Κλινική ‘Α. Συγγρός.’ Ιατρική, Τόμος 93, Νο 1, σελ. 47, PP, 2008

10. ‘O Χρόνος Διάβασης του Λεπτού Εντέρου δε μπορεί να προβλέψει Σοβαρότητα Βλαβών Λεπτού Εντέρου στην Ενδοσκοπική Κάψουλα.’

Τσιμπούρης Π., Καλαντζής Χ., Αποστολόπουλος Π., Κακαβέτση Β., Αλεξανδράκης Γ., Ζαλώνης Α., Καλαφάτης Ε, Ντζάμπιεβα Ι., Καλαντζής Ν.

Γαστρ/κή Κλινική ΝΙΜΤΣ, Αθήνα

Annals of Gastroenterology 2009; 22 (Suppl) : 28 (P020)

11. ‘Eυρήματα ενδοσκόπησης λεπτού εντέρου με ασύρματη κάψουλα σε ηλικιωμένους ασθενείς (>80 ετών) με αιμορραγία πεπτικού.’

Τσιμούρης Π., Καλαντζής Χ., Ζαλώνης Α., Κακαβέτση Β., Λιάτσος Χ., Τσιρώνης Χ., Κουμή Α., Ντζάμπιεβα Ι., Καλαντζής Ν.

Γαστρ/κή Κλινική ΝΙΜΤΣ, Αθήνα

Annals of Gastroenterology 2009; 22 (Suppl): 29 (P022)

12. ‘ H Διαβρωτική Γαστρίτιδα και οι Διαβρώσεις του Εγγύς Εντέρου είναι πιο συχνές σε ασθενείς με σιδηροπενική αναιμία που υποβάλλονται σε ενδοσκόπηση με κάψουλα και λαμβάνουν ΜΣΑΦ.’ Τσιμπούρης Π., Καλαντζής Χ., Ζαλώνης Α., Κακαβέτση Β., Λιάτσος Χ., Καραμούντζος Α., Αλεξανδράκης Γ., Καλαντζής Ν.

Γαστρ/κή Κλινική ΝΙΜΤΣ, Αθήνα

Αnnals of Gastroenterology 2009; 22 (Suppl): 29 (P023)

13. ‘ Όγκος Buscke-Lowenstein πρωκτογεννητικής περιοχής : περιγραφή ασυνήθους περιστατικού.’

Αλεξανδράκης Γ., Βίλλιας Κ., Μαυρογιάννη Π., Φαλλίδας Ε., Ανδρονέ Ι., Καραμέρης Α., Λύρα Θ., Στεφανάκη Ε., Αποστολόπουλος Π., Τσιμπούρης Π., Κακαβέτση Β., Καλαντζής Ν.

Γαστρ/κή Κλινική ΝΙΜΤΣ Α’Χ Κλινική ΝΙΜΤΣ

Αναισθησιολογικό Τμήμα ΝΙΜΤΣ

Δερματολογική Κλινική Νοσ. ’ Α. Συγγρός’

Annals of Gastroenterology 2009; 22 (Suppl): 36 (P050)

14. ‘ GERD is more severe in patients with cardiovascular diseases.’

Tsimbouris P., Apostolopoulos P., Kalantzis C., Kakavetsi V., Gabriel P., Kalafatis E., Alexandrakis G., Kalantzis N.

Gastroenterology Department , Army Veterans Hospital, Athens Gut 2007; 56 (Suppl III) A205

15. ‘ Role of Cytology in Evaluation of End-Point Treatment effect of Anorectal Condylomata Acuminata.’

Alexandrakis G., Mavrogiannis P., Mela A., Apostolopoulos A., Nikolaidou E., Hadzivasileiou M., Tsimbouris P., Kakavetsi V., Kalantzis C., Tsiambas A., Kalantzis N.

Gastrointestinal Endoscopy , Vol 69, Issue 5, Page AB 294, April 2009

16. ‘ Gastrointestinal Quality of Small Bowel Preparation for Video- Capsule Endoscopy. Prospective Comparison of Two Different Preparations.’

Triantafyllou K., Kalantzis C., Papadopoulos A., Apostolopoulos P., Ladas D., Kalli T, Kakavetsi V., Kalantzis N., Ladas SD.

Hepato - Gastroenterology, Current Medical and Surgical Trends, Vol 57, No 98, pg 268-274, October 2010.

ΜΕΛΟΣ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΩΝ ΕΤΑΙΡΕΙΩΝ

- Ελληνική Γαστρεντερολογική Εταιρεία (Ε.Γ.Ε.), Τακτικό Μέλος. - Ελληνικό Ίδρυμα Γαστρεντερολογίας και Διατροφής (ΕΛΙΓΑΣΤ) - Ελληνική Εταιρεία Μελέτης ‘Ηπατος

- Επαγγελματική Ένωση Γαστρεντερολόγων Ελλάδος (ΕΠΕΓΕ) - Ελληνική Εταιρία Ογκολογίας Πεπτικού (ΕΕΟΠ)

Π Ε Ρ Ι Ε Χ Ο Μ Ε Ν Α

ΠΡΟΛΟΓΟΣ .………17

Γ Ε Ν Ι Κ Ο Μ Ε Ρ Ο Σ 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ ..………..…21

1.1. Στρωµατικοί όγκοι πεπτικού ….………..21

2. ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ, ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΚΑΙ ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΤΩΝ ΣΤΡΩΜΑΤΙΚΩΝ ΟΓΚΩΝ ………….. 26

2.1 Ορισμός και ορολογία GIST ..………..26

2.2 Επιδημιολογία και αιτιολογία των GISTs ….………..29

2.3 Κλινική εικόνα GIST .……….31

2.4 Παθογένεια και τρόποι μετάστασης ..……….33

2.5 Διαγνωστικές μέθοδοι ………..35

2.5.1. Διαφορική διάγνωση GISTs …..………..43

2.6. Ιστογένεση και παθογένεια GISTs ………45

2.7 GIST οισοφάγου ………48

2.8 GIST στομάχου .………48

2.9 GIST δωδεκαδακτύλου ..………..52

2.10 GIST λεπτού εντέρου ………..53

2.11 Παθολογία GIST παχέος εντέρου και σκωληκοειδούς απόφυσης ..………..54

2.12 Παθολογία GIST ορθού ………..55

2.13 Εξωγαστρεντερικοί GISTs ……….56

2.14 GIST και παιδική ηλικία ……….57

2.15 GIST σε ασθενείς με νευροινωμάτωση τύπου 1 (NF1) …………..57

2.16 Τριάδα και δυάδα του Carney ………58

2.17 Οικογενείς GISTs ………60

2.18 Ανοσοιστοχημικοί δείκτες ………..61

2.19 Ταξινόμηση και μοριακή παθογένεια των GISTs, μεταλλάξεις και οδοί ενεργοποίησης ……….66

2.19.1 Ταξινόμηση και μοριακή παθογένειατων GISTs ….…………..69

2.19.2 Μεταλλάξεις και οδοί ενεργοποίησης των GISTs ….…………..69

2.20 Πρόγνωση ..……….80

2.20.1 Ο ρόλος της κυτταρογενετικής στην εξέλιξη του στρωματικού όγκου ……….80

2.20.2 Προγνωστικοί παράγοντες ….………81

3. ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΚΑΙ ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ ΤΩΝ ΣΤΡΩΜΑΤΙΚΩΝ

ΟΓΚΩΝ …………..92

3.1 Εισαγωγή ……….92 3.2. Απεικονιστικά χαρακτηριστικά ……….92

3.2.1 Πρωτοπαθής όγκος .………92

3.2.2 Μεταστατικές αλλοιώσεις ..………..95 3.2.3 Απεικόνιση κατά τη θεραπεία ..………..96

3.3 Σταδιοποίηση ………..97

4. ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΡΩΜΑΤΙΚΩΝ ΟΓΚΩΝ ……………..99 4.1 Χειρουργική θεραπεία .………99 4.1.1 Χειρουργική ως θεραπεία πρώτης γραμμής.

Πρωτοπαθής όγκος ………..99 4.1.2 Επικουρική (adjuvant) και εισαγωγική (neoadjuvant)

θεραπείαμε ιματινίμπη .……….105 4.1.3 Ο ρόλος της χειρουργικής αντιμετώπισης σε ασθενείς με

μεταστατική νόσο ………..107 4.1.4 Μεταθεραπευτική παρακολούθηση των GISTs ..………..109

4.2 Χημειοθεραπεία……..……….110

4.2.1 Συστηματική χημειοθεραπεία με στοχευμένους παράγοντες

(targeted agents) ………111 4.2.1.1 Τρόπος δράσης και νεότεροι αναστολείς της τυροσιν-

κινάσης ……….111

Ε Ι Δ Ι Κ Ο Μ Ε Ρ Ο Σ

1. Εισαγωγή ……….162 2. Αντικείµενο έρευνας ………162 3. Σχεδιασµός κλινικής µελέτης ………163 4. Ασθενείς και µέθοδοι ……… 164 4.1 Ασθενείς ………164 4.2 Μέθοδος ορολογικής ανίχνευσης ολικών πρωτεϊνών c-Kit και PDGFRA ………..169 4.2.1 Κυτταροµετρία ροής µε το σύστηµα LUMINEX 100 IS ……….169 4.3 Ανοσοιστοχηµική ανίχνευση CD117 και PDGFRA µε τη µέθοδο APAAP ………..177 5. Στατιστική ανάλυση αποτελεσµάτων ……….178 6. Αποτελέσµατα κλινικής µελέτης ……….178 6.1 Αποτελέσµατα ανίχνευσης πρωτεϊνών CD117 και PDGFRA στον ορό ασθενών µε υποβλεννογόνιους όγκους πεπτικού ………….178 6.2 Ορολογικός προσδιορισµός c-Kit /PDGFRA στη µετεγχειρητική παρακολούθηση (follow-up) και επιτήρηση (surveillance) ασθενών- παραδείγµατα………186 7. Συζήτηση ………189 8. Συµπεράσµατα διδακτορικής διατριβής ………194

9. Περίληψη ……….195 10.Summary ……….200 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ - ΠΙΝΑΚΕΣ ………204 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ ………..214

Π Ρ Ο Λ Ο Γ Ο Σ

Οι στρωµατικοί όγκοι του πεπτικού σωλήνα (Gastrointestinal Stromal Tumors-GISTs), αν και σπάνιοι επί του συνόλου των όγκων του γαστρεντερικού σωλήνα, αποτελούν τους πιο συχνά εµφανιζόµενους µεσεγχυµατικούς όγκους, µε ετήσια επίπτωση 10-20 περιστατικά/

1.000.000 πληθυσµού.

Προ του έτους 1998, σχεδόν όλοι οι GISTs διαλάθουν διαγνωστικά ως όγκοι λείων μυικών ινών, όπως λειομυώματα, λειομυοσαρκώματα, λειομυοβλαστώματα. Το 1998, ο Hirota περιγράφει για πρώτη φορά την έκφραση της πρωτεΐνης c-Kit ως αδιάψευστο χαρακτηριστικό των GISTs, διαχωρίζοντάς τους έτσι απο τους λοιπούς μεσεγχυματικούς όγκους του ΓΕΣ.

Η πρωτεΐνη c-Kit εκτός του επιβεβαιωμένου και αναγνωρισμένου πλέον ρόλου της στον πολλαπλασιασμό των διάμεσων κυττάρων του Cajal, είναι ουσιώδης για τη φυσιολογική ερυθροποίηση, λεμφοποίηση, γαμετογένεση και μελανογένεση, καθώς και για τη σωστή ανάπτυξη και λειτουργία των μαστοκυττάρων. Εκτός απο τον ανοσοιστοχημικό της προσδιορισμό, έχει ανιχνευτεί και στον ορό ασθενών με χρόνια μυελογενή λευχαιμία και μελάνωμα, με τη βοήθεια της μεθόδου της κυτταρομετρίας ροής. Αυτό το γεγονός, καθώς και η διαπίστωση σημαντικού ελείμματος δεδομένων και κατευθυντήριων οδηγιών στη διεθνή βιβλιογραφία σχετικά με την ορολογική διάγνωση των GISTs, μέσω της ανίχνευσης των επιπέδων της c-Kit πρωτεΐνης (στον ορό των

ασθενών), αποτέλεσε μια ακόμη πρόκληση για το έναυσμα της μελέτης του εν λόγω θέματος και την ολοκλήρωση της παρούσας συγγραφής.

Παράλληλα, η μέθοδος της κυτταρομετρίας ροής ουδέποτε είχε χρησιμοποιηθεί στο παρελθόν στους ασθενείς με GISTs για τον ορολογικό προσδιορισμό της πρωτεΐνης c-Kit, στα πλαίσια της διάγνωσης αλλά και διαφορικής διάγνωσης των εν λόγω όγκων απο έτερους μη-GIST υποβλεννογόνιους όγκους του γαστρεντερικού σωλήνα. Κατά συνέπεια, θεωρήσαμε σημαντική τη διερεύνηση μέσω της παρούσας μελέτης του ρόλου της ανίχνευσης των επιπέδων των πρωτεϊνών c-Kit και PDGFRA, ως βιοδείκτες στην καθ’ημέρα κλινική πράξη.

Στο σημείο αυτό, αισθάνομαι επιτακτική την ανάγκη να ευχαριστήσω θερμά όσους συνέβαλαν, ο καθένας με το δικό του ξεχωριστό τρόπο, στη διενέργεια και ολοκλήρωση της παρούσας κλινικής ερευνητικής μελέτης:

- Τον Καθηγητή Γαστρεντερολογίας κ. Σπυρίδωνα Λαδά, την Καθηγήτρια Παθολογίας κ. Ειρήνη Ζουμπούλη-Βαφειάδη και τον Επίκουρο Καθηγητή Γαστρεντερολογίας κ. Αδάμ Αδαμόπουλο, για την εμπιστοσύνη που μου έδειξαν και την τιμή που μου έκαναν αναθέτοντάς μου την παρούσα διδακτορική διατριβή, καθώς και για την πολύτιμη καθοδήγηση και συμβολή τους, με την ιδιότητα των μελών της Τριμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής, στην εκπόνησή της.

- Τον Τέως Διευθυντή της Γαστρεντερολογικής Κλινικής του Νοσηλευτικού Ιδρύματος του Μετοχικού Ταμείου Στρατού (ΝΙΜΤΣ), Α.

Επ. Καθηγητή κ. Νικόλαο Καλαντζή για τη συναίνεσή του στη διενέργεια της συγκεκριμένης κλινικής μελέτης στη Γαστρεντερολογική Κλινική του ΝΙΜΤΣ, καθώς και την ευγενή παραχώρηση όλου του απαιτούμενου τεχνικού εξοπλισμού του Ενδοσκοπικού Τμήματος στην εν λόγω μελέτη.

Επίσης, τον Τέως Αναπληρωτή Διευθυντή της Γαστρεντερολογικής Κλινικής ΝΙΜΤΣ κ. Παναγιώτη Γαβριήλ, για την αμέριστη συμπαράστασή του καθ’όλη τη διάρκεια της εκπόνησης της παρούσας διατριβής.

- Τον νυν Διευθυντή της Γαστρεντερολογικής Κλινικής ΝΙΜΤΣ κ.

Γεώργιο Αλεξανδράκη, για την στήριξη, την πολύτιμη και καθοριστική συνδρομή του στο σχεδιασμό και την οργάνωση της μελέτης.

- Τον Γαστρεντερολόγο Επιμελητή Α’ της Γαστρεντερολογικής Κλινικής ΝΙΜΤΣ κ. Περικλή Αποστολόπουλο για την υπέρμετρη προσπάθεια που κατέβαλε και το ζήλο που επέδειξε στη διαδικασία της στρατολόγησης των ασθενών και στο έργο της συγγραφής αυτής της διατριβής. Οι γνώσεις που μου μετέδωσε, η εμπειρία του, αλλά και ο πολύτιμος χρόνος που μου αφιέρωσε αποτελούν για μένα ξεχωριστή τιμή. Παράλληλα, μεγάλη ευγνωμοσύνη οφείλω στους Επιμελητές της Γαστρεντερολογικής Κλινικής κκ. Παναγιώτη Τσιμπούρη, κ. Χρήστο Λιάτσο, κ. Ευάγγελο Καλαφάτη, κ. Χρυσόστομο Καλαντζή, που αδιαμαρτύρητα υπήρξαν αρωγοί σ’αυτήν την προσπάθεια.

- Τον Διευθυντή του Παθολογοανατομικού Τμήματος ΝΙΜΤΣ, κ.

Αρχίατρο κ. Ανδρέα Καραμέρη, για την προθυμία του και την άψογη συνεργασία μας, καθώς και για τις πολύτιμες συμβουλές του. Στο κομμάτι της ανοσοιστοχημικής μελέτης των δειγμάτων, αλλά και στον

ορολογικό προσδιορισμό των ολικών πρωτεϊνών c-Kit και PDGFRA.

Eπιπλέον, επιθυμώ να ευχαριστήσω τον κ. Γεώργιο Βηλαρά, για τον πολύτιμο χρόνο που αφιέρωσαν συμβάλλοντας ουσιαστικά στην περάτωση της μελέτης.

- Τους Διευθυντές και το προσωπικό των Εργαστηρίων του ΝΙΜΤΣ, για την προθυμία, κατανόηση και πολύτιμη βοήθειά τους.

- Την κ. Αγγελική Σταθακοπούλου, βιοχημικό των εργαστηρίων ‘Lab Supplies Scientific’ , για την καθοριστική συμβολή της στη διενέργεια της ορολογικής ανίχνευσης των ολικών πρωτεϊνών c-Kit και PDGFRA.

- Τους φίλους, συνεργάτες και συναδέλφους μου ειδικευόμενους γαστρεντερολόγους για την αξιέπαινη αρωγή τους στη συλλογή και επεξεργασία των ορολογικών δειγμάτων των συμμετεχόντων σ’ αυτήν τη μελέτη.

- Τέλος, ένα μεγάλο ευχαριστώ οφείλω στο σύζυγο και συνάδελφό μου ακτινολόγο, Ανδρέα Δημάκη, για την πολύτιμη βοήθεια, στήριξη και απέραντη κατανόηση που έδειξε καθ΄όλη τη διάρκεια της συγγραφής της παρούσας μελέτης.

1. Ε Ι Σ Α Γ Ω Γ Η

1.1 Στρωµατικοί όγκοι πεπτικού

Οι στρωματικοί όγκοι (gastrointestinal stromal tumors) αποτελούν τους συχνότερα εμφανιζόμενους (≈80%) μεσεγχυματικούς όγκους του πεπτικού συστήματος¹. Παρά ταύτα, η συχνότητα εμφάνισης τους, σε ότι αφορά το σύνολο των νεοπλασμάτων του γαστρεντερικού σωλήνα, τους ταξινομεί στους σπάνιους όγκους του πεπτικού, δεδομένου ότι ευθύνονται για το μόλις 0,1-3% επί του συνόλου των γαστρικών νεοπλασμάτων.

Κατατάσσονται σε μια ειδική κατηγορία μεσεγχυματικών όγκων του γαστρεντερικού σωλήνα, με μεγάλη ετερογένεια και ευρύ φάσμα καλοήθων και κακοήθων χαρακτηριστικών².

Για αρκετές δεκαετίες, αυτού του τύπου οι μεσεγχυματικοί όγκοι του γαστρεντερικού σωλήνα ήταν ταξινομημένοι συχνότερα ως όγκοι λείων μυϊκών ινών (λειομυώματα, λειομυοσαρκώματα) ή ως όγκοι προερχόμενοι από νευρικό ιστό. Παρά ταύτα, πρέπει να σημειωθεί ότι οι αληθείς όγκοι των λείων μυϊκών ινών (καλοήθεις ή κακοήθεις) εμφανίζονται κατά μήκος του γαστρεντερικού σωλήνα (ΓΕΣ) με χαμηλή συχνότητα. Εξαίρεση αποτελεί ο οισοφάγος, όπου τα λειομυώματα υπερτερούν των στρωματικών όγκων (3:1), ενώ στο κόλον και στο ορθό πλην της υπεροχής των λειομυωμάτων, σημειώνεται και το υψηλότερο ποσοστό εμφάνισης των λειομυοσαρκωμάτων του ΓΕΣ.

Το 1983, οι Mazur και Clark εισάγουν τον όρο «στρωματικός όγκος», ο οποίος όμως δε γίνεται ευρέως αποδεκτός έως τις αρχές του 1990, όταν ο μέχρι πρότινος μη ειδικός δείκτης CD34, πιστοποιείται πλέον ως δείκτης στρωματικών όγκων του ΓΕΣ. Στη δεκαετία του 1990, οι ερευνητές παρατηρούν και σημειώνουν ομοιότητες μεταξύ των κυττάρων των GISTs και των διάμεσων κυττάρων του Cajal, μιας ομάδας κυττάρων που εδράζεται στη μυϊκή στοιβάδα του τοιχώματος και στα πέριξ του μυεντερικού πλέγματος κατά μήκος του ΓΕΣ, έχοντας ρόλο βηματοδότη (pacemaker) της περισταλτικής σύσπασης.

Μελέτες κατέδειξαν ότι τα διάμεσα κύτταρα του Cajal (interstitial cells of Cajal – ICC) εκφράζουν έναν υποδοχέα της tyrosine-kinase, την πρωτεΐνη ΚΙΤ, που κωδικοποιείται από το πρωτοογκογονίδιο c-kit. Το 1998 o Hirota et.al κάνει μια πρωτοποριακή δημοσίευση, που αφορά την ανίχνευση λειτουργικών μεταλλάξεων του πρωτοογκογονιδίου c-kit στους GISTs, καθώς και την ανοσοϊστοχημική έκφραση του υποδοχέα της tyrosine-kinase ΚΙΤ. Τα ανωτέρω, μαζί με την επακόλουθη εισαγωγή υψηλής αποδοτικότητας ειδικών αναστολέων της τυροσιν-κινάσης (tyrosine-kinase inhibitors, TKI), οδήγησαν σε τεράστιο ερευνητικό ενδιαφέρον για τους GISTs. Διαδοχικές μελέτες επιβεβαίωσαν τα εν λόγω ευρήματα και το 2003 ο Heinrich et.al ,συμπληρωματικά, πιστοποιεί την ύπαρξη των μεταλλάξεων του PDGFRA γονιδίου (Platelet - Derived Growth Factor Receptor Alpha), που κωδικοποιεί αντίστοιχα τον υποδοχέα της τυροσιν-κινάσης PDGFRA, ως εναλλακτικό παθογενετικό σύμβαμα στους GISTs στους οποίους δεν ανιχνεύονται μεταλλάξεις του πρωτοογκογονιδίου c-kit.

Η πρόσφατη βιβλιογραφία κατέδειξε ότι το 85% περίπου από τους GISTs εκφράζουν μεταλλάξεις στο γονίδιο που κωδικοποιεί τον υποδοχέα της τυροσιν-κινάσης (CD117) ή τον ομόλογό της PDGFRA υποδοχέα και η ανοσοϊστοχημική ανίχνευση του ΚΙΤ υποδοχέα, αποδεικνύεται αξιόπιστη και ευαίσθητη διαγνωστική μέθοδος των GISTs.

Η δυνατότητα αναστολής των ενεργοποιημένων υποδοχέων της τυροσιν-κινάσης ΚΙΤ και PDGFRA με θεραπευτικές αγωγές με τους αντίστοιχους αναστολείς (του τύπου ιματινίμπης, σουνιτινίμπης), επιτρέπει σε όγκους που έως τώρα θεωρούνται ανεγχείρητοι ή μεταστατικοί, να είναι πλέον θεραπεύσιμοι. Παράλληλα, ένας μεγάλος αριθμός εναλλακτικών φαρμάκων βρίσκεται ήδη σε κλινικά πρωτόκολλα και μελέτες.

Οι GISTs εμφανίζονται κυρίως στην ηλικιακή ομάδα των 55-65 ετών, κατά μήκος όλου του ΓΕΣ, από τον οισοφάγο έως το ορθό και περιλαμβάνουν ένα ευρύ μορφολογικό και κλινικό-παθολογικό φάσμα, σε όλα τα σημεία εμφάνισης τους. Η συνολική επίπτωση των στρωματικών όγκων του πεπτικού σωλήνα εκτιμάται μεταξύ 11-14 περιστατικών ανά εκατομμύριο πληθυσμού ετησίως. Σε κάποιες σειρές, παρατηρήθηκε μια ελαφρά υπεροχή των ανδρών (55:45)^2,3.

Η πιο συχνή εντόπιση των GISTs αφορά τον στόμαχο (60%), ακολουθώντας η νήστιδα και ο ειλεός (30%), το δωδεκαδάκτυλο (5%), το κόλον - σκωληκοειδής απόφυση (1-2%), το ορθό (3-4%) και ο οισοφάγος σπανίως (<1%). Λιγοστοί αριθμητικά GISTs έχουν αναφερθεί ως πρωτοπαθείς όγκοι του επιπλόου, του μεσεντερίου και του οπίσθιου περιτοναίου, αλλά η πλειοψηφία τους είναι μεταστατικοί ή ίσως

δευτερογενώς διαχωρισμένοι από το σημείο της αρχικής του προέλευσης (ΓΕΣ). Η συχνότητα της κακοήθους συμπεριφοράς των στρωματικών όγκων ποικίλλει και είναι ανάλογη της αρχική εντόπισης αυτών. Έτσι, εκτιμάται περίπου 20% για τη γαστρική εντόπιση ενώ για το λεπτό έντερο η συχνότητα αγγίζει το 40%.

Οι περισσότεροι GIST είναι σποραδικοί (95%), ενώ 5% συναντώνται στα πλαίσια τριών διαφορετικών συνδρόμων : νευροϊνωμάτωσης 1 (NF1), τριάδας του Carney, και οικογενούς GIST με κληρονομούμενες γενετικές μεταλλάξεις στο c-kit και PDGFRA πρωτοογκογονίδιο. Μολονότι οι GISTs περιγράφονται ως έχοντες γενικά καλή κλινική πορεία στους ασθενείς με νευροϊνωμάτωση, μερικοί εξ αυτών χαρακτηρίζονται από κακοήθη συμπεριφορά. Από αποτελέσματα μεγάλων, κεντρικών ,τυχαιοποιημένων μελετών που διεξήχθησαν στους ασθενείς με GISTs και νευροϊνωμάτωση 1, προκύπτει ότι σε αυτή την κατηγορία ασθενών δεν έχουν ανιχνευτεί μεταλλάξεις στο c-kit και PDGFRA γονίδιο, γεγονός που ίσως υποδηλώνει διαφορετική παθογένεση σε σύγκριση με τους σποραδικούς GISTs.

Το ιστολογικό φάσμα των GISTs ποικίλλει ανάλογα με την τοπογραφία τους. Στο στόμαχο, περίπου τα 2/3 είναι όγκοι με ατρακτοειδή κύτταρα (spindle cell) και το 1/3 έχει επιθηλιοειδή μορφολογία, με εστιακό πολυμορφισμό παρόντα σε αρκετούς όγκους, ειδικά σε αυτούς με επιθηλιοειδή μορφολογία. Σπάνια περιγράφεται εκτεταμένος πολυμορφισμός. Οι εντερικοί GISTs έχουν ένα στενότερο μορφολογικό

φάσμα, περίπου 40-45% εξ αυτών, έχουν χαρακτηριστικές εξωκυττάριες ίνες κολλαγόνου.

Πρωταρχικό ρόλο στη διάγνωση των GISTs έχει η ανοσοϊστοχημική ανίχνευση της πρωτεΐνης ΚΙΤ (CD117), γεγονός που συμβαίνει σχεδόν σε όλους τους στρωματικούς όγκους. Στις περισσότερες περιπτώσεις ανιχνεύεται ισχυρή μεμβρανική και κυτταροπλασματική θετικότητα. Παρά ταύτα σε ορισμένες περιπτώσεις, ειδικά σε κάποιους GISTs με PDGFRA μετάλλαξη, η ΚΙΤ πρωτεΐνη μπορεί να ανιχνεύεται οριακά ή και καθόλου.

ΣΕ ΚΙΤ-αρνητικούς GISTs, εναλλακτικοί δείκτες όπως η πρωτεϊν-κινάση C θήτα (Protein Kinase C theta) και ο CD34 μπορεί να αποδειχτούν χρήσιμοι.

Η συχνότητα της κακοήθους συμπεριφοράς ποικίλλει με τη εντόπιση των GISTs. Έτσι, καταγράφεται ως χαμηλότερη στη γαστρική (20%) και περίπου διπλάσια (40%) στην εντερική εντόπιση. Αξίζει να σημειωθεί ότι οι εντερικοί GISTs έχουν πιο επιθετική συμπεριφορά, σε σύγκριση με όμοιου μεγέθους και μιτωτικού δείκτη γαστρικούς όγκους. Το βιολογικό υπόβαθρο του εν λόγω φαινομένου είναι άγνωστο, αν και έχουν σημειωθεί διαφορές στα γενετικά προφίλ των γαστρικών έναντι των εντερικών στρωματικών όγκων.

Οι κακοήθεις GISTs τυπικά μεθίστανται σε οποιοδήποτε σημείο των μαλακών ιστών ενδοκρινολογικά, αλλά και στο ήπαρ, συχνά ακολουθώντας μια κατά τα φαινόμενα ριζική εκτομή. Σπανίως, μεταστάσεις περιγράφονται στα οστά, ιδιαίτερα στον αξονικό σκελετό και

στους περιφερικούς μαλακούς ιστούς. Επιπλέον, οι λεμφαδενικές και πνευμονικές μεταστάσεις είναι εξαιρετικά σπάνιες.

Οι μεταλλάξεις των γονιδίων c-kit και PDGFRA μπορεί να συμβούν σε όλους σχεδόν του στρωματικούς όγκους. Ο τύπος της μετάλλαξης επηρεάζει τη θεραπευτική ανταπόκριση.

Δευτερογενείς ΚΙΤ και PDGFRA μεταλλάξεις, οι οποίες αποκτήθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ιματινίμπη, αναπτύσσουν ανθεκτικότητα σε αυτή και αυτό αποτελεί μείζον πρόβλημα που περιορίζει την θεραπευτική αποτελεσματικότητα. Αξίζει να σημειωθεί ότι οι παιδιατρικοί GISTs καθώς και εκείνοι που εμφανίζονται στα πλαίσια νευροϊνωμάτωσης 1, δεν έχουν τις εν λόγω μεταλλάξεις, γεγονός που υποδηλώνει διαφορετική παθογένεση.

Η κύρια (gold-standard) θεραπευτική αντιμετώπιση των στρωματικών όγκων είναι η χειρουργική. Η ριζική εκτομή του όγκου θα πρέπει να εκτελείται σε κάθε περίπτωση που είναι εφικτή.

Η κλασσική χημειοθεραπεία για τα σαρκώματα όπως και η ακτινοθεραπεία έχουν αποδειχθεί αναποτελεσματικά μέσα αντιμετώπισης των στρωματικών όγκων. Νέες στοχοποιημένες θεραπείες ενάντια στην ογκογονική ενεργοποίηση των ΚΙΤ, PDGFRA (και άλλων κινασών) με ειδικούς αναστολείς της τυροσιν-κινάσης , όπως η ιματινίμπη, αποτελούν τον ακρογωνιαίο λίθο στη θεραπευτική αντιμετώπιση των ανεγχείρητων και μεταστατικών GISTs. Σε πολλές περιπτώσεις, οι GISTs αναπτύσσουν αντοχή στη θεραπεία σε διάστημα 1-2 ετών.

2. Παθολογία, πρόγνωση και γενετική των στρωµατικών

όγκων

2.1 Ορισµός και ορολογία GIST

Στρωματικός όγκος (GIST) είναι η ονομασία ενός ειδικού τύπου μεσεγχυματικού όγκου, με τη μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης σε ότι αφορά το σύνολο των μεσεγχυματικών όγκων του γαστρεντερικού σωλήνα. Το εν λόγω νεόπλασμα, σχετίζεται ιστογενετικά με τα διάμεσα κύτταρα του Cajal ή με τα πρόδρομά τους κύτταρα και είναι ανοσοϊστοχημικά KIT (CD117) θετικό σε >95% των περιπτώσεων.

Μεταφέρει λειτουργικές μεταλλάξεις KIT ή PDGFRA, έχει ένα ιστολογικό φάσμα που περιλαμβάνει ατρακτοειδή, επιθηλιοειδή και σπανιότερα πλειομορφικά μοντέλα κυττάρων και η κλινική συμπεριφορά του ποικίλλει από καλοήθη σε κακοήθη. (Μiettinen-Lasota 2006).² Οι καλοήθεις όγκοι υπερέχουν σε συχνότητα. Η συχνότερη εντόπιση είναι ο στόμαχος και το λεπτό έντερο, όμως δύναται να εμφανιστεί σε οποιοδήποτε σημείο του γαστρεντερικού σωλήνα (ΓΕΣ) , συμπεριλαμβανομένου σπανιότερα του επιπλόου, μεσεντερίου και περιτοναίου ^4-9.

Προγενέστερα, σε πολλά κέντρα και μέχρι τα τέλη του 1990, οι GISTs ήταν ταξινομημένοι ως γαστρεντερικά νεοπλάσματα με προέλευση τις λ ε ί ε ς μ υ ϊ κ έ ς ί ν ε ς (λ ε ι ο μ υ ώ μ α τ α, λ ε ι ο μ υ ο β λ α σ τ ώ μ α τ α, λειομυοσαρκώματα) . Λαμβάνοντας υπόψη τη σπανιότητα εμφάνισης νεοπλασμάτων με αληθή προέλευση τις λείες μυϊκές ίνες του τοιχώματος στην περιοχή του στομάχου και του λεπτού εντέρου, οι περισσότεροι

όγκοι οι οποίοι είχαν μέχρι πρότινος συμπεριληφθεί στην κατηγορία αυτών που εξορμόνται από τις λείες μυϊκές ίνες,αντιπροσώπευαν στη πραγματικότητα στρωματικούς όγκους. Μερικοί εκ των GISTs, θεωρήθηκαν ότι προέρχονται από κύτταρα ελύτρου περιφερικών νεύρων και κάποιοι άλλοι κατηγοριοποιήθηκαν ως μη-ειδικά σαρκώματα. Οι γαστρεντερικοί αυτόνομοι νευρικοί όγκοι (gastrointestinal autonomic nerve tumor - GANT) περιγράφηκαν στη δεκαετία του 1980 (από τους Herrera et al,1989). Μολονότι η προέλευση τους θεωρήθηκε νευρολογική, σήμερα είναι δεδομένη η ιστολογική ομοιότητα με τους GISTs, είναι ανοσοϊστοχημικά ΚΙΤ-θετικοί, και φέρουν ΚΙΤ μεταλλάξεις, αιτιολογώντας έτσι την επανένταξή τους στην κατηγορία των στρωματικών όγκων . (Lee et al, 2001)

Με βάση τα σημερινά δεδομένα αναφορικά με τις σχετικές συχνότητες εμφάνισης των GIST, καθώς και των έτερων μεσεγχυματικών νεοπλασμάτων του ΓΕΣ, παρατίθεται ο ακόλουθος πίνακας 1 . Παρ’

όλα αυτά, η ιστολογική ανασκόπηση, συχνά μετά συνοδού ανοσοϊστοχημικού προσδιορισμού, κρίνεται απαραίτητη για την ακριβέστερη επανακατάταξη σε εξατομικευμένες περιπτώσεις ².

Πίνακας 1: Συχνότητα εμφάνισης υποβλεννογόνιων όγκων πεπτικού ανάλογα με την εντόπιση

ΕΝΤΟΠΙΣΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΣΧΟΛΙΟ

Οισοφάγος Λειομύωμα Η πλειοψηφία είναι αληθή λειομυώματα και όχι GISTs

Οισοφάγος Λειομυοσάρκωμα Η πλειοψηφία είναι GISTs (και πολύ λίγα είναι αληθή λειομυοσαρκώματα) Στόμαχος Λειομύωμα Η πλειοψηφία (>95%) είναι GISTs και

πολύ λίγα είναι λειομυώματα

Στόμαχος Λειομυοβλάστωμα Η πλειοψηφία είναι επιθηλιοειδή GISTs Στόμαχος Λειομυοσάρκωμα Η πλειοψηφία είναι GISTs και πολύ

λίγοι είναι αληθή λειομυοσαρκώματα Λεπτό έντερο Λειομύωμα Η πλειοψηφία (>95%) είναι GISTs και

πολύ λίγοι είναι αληθή λειομυώματα Λεπτό έντερο Λειομυοσάρκωμα Η πλειοψηφία είναι GISTs και λίγοι (5%)

είναι αληθή λειομυοσαρκώματα Κόλον, ορθό Λειομύωμα

Οι βλεννογονικές βλάβες είναι αληθή λειομυώματα και οι περισσότερες διατοιχωματικές είναι GISTs

Κόλον, ορθό Λειομυοσάρκωμα Οι περισσότεροι είναι GISTS, αλλά έως 20% είναι αληθή λειομυοσαρκώματα Στόμαχος Σβάννωμα ή

νευροΐνωμα

1 αληθές σβάννωμα συμβαίνει στο στόμαχο για κάθε 50 GISTs

Λεπτό έντερο Σβάννωμα ή νευροΐνωμα

Αυτοί οι όγκοι, ειδικά σε ασθενείς με νευροϊνωμάτωση 1 είναι κυρίως GISTs

Οποιαδήποτε Εντόπιση

Γαστρεντερικός όγκος αυτόνομου νευρικού

(GANT)

Αυτοί οι όγκοι είναι πλέον ταξινομημένοι ως GISTs

2.2 Επιδηµιολογία και αιτιολογία των GIST

Παρά το γεγονός ότι αποτελούν τους συνηθέστερους μη επιθηλιακούς κακοήθεις όγκους του ΓΕΣ, οι μεσεγχυματικοί όγκοι ευθύνονται μόνο για το 1% των πρωτοπαθών κακόηθων γαστρεντερικών όγκων^6-7. Όμως, η πραγματική τους συχνότητα παραμένει άγνωστη. Επιδημιολογικά στοιχεία προερχόμενα από το πρόγραμμα Επίβλεψης, Επιδημιολογίας και Τελικών Αποτελεσμάτων SEER του Εθνικού Καρκινικού Ινστιτούτου των ΗΠΑ, γίνονται δύσκολα ερμηνεύσιμα, δεδομένου ότι ο πρώτος ορισμός του κακοήθους GIST προέκυψε από κριτήρια τα οποία δημοσιεύτηκαν το 1990, χρονική στιγμή κατά την οποία οι GISTs δεν είχαν ακόμη χαρακτηριστεί μοριακά¹⁰.

Οι GIST παρουσιάζονται με συχνότητα 11-19 περιπτώσεις / 1.000.000 ετησίως, σύμφωνα με στοιχεία που κατέδειξαν πληθυσμιακές μελέτες από Ισλανδία, Νορβηγία και Σουηδία. Η προερχόμενη από Σουηδία μελέτη, κατέγραψε 288 περιπτώσεις GISTs από ένα δείγμα συνολικά 1460 ατόμων που συμμετείχαν και υπολόγισε την ετήσια επίπτωση ως 14,5 περιπτώσεις/1.000.000 πληθυσμού. Η ισλανδική μελέτη ανέφερε επίπτωση της τάξεως των 11 περιπτώσεων/1.000.000 ετησίως ^2.11. Λαμβάνοντας υπόψη παρόμοια επίπτωση, αυτό μεταφράζεται ως (3300-6220) νεοδιαγνωσθέντες GISTs ετησίως στις ΗΠΑ ².

Πρόσφατα δεδομένα αποκαλύπτουν ότι η συχνότητα των «τυχαία»

ανιχνευθέντων γαστρικών βλαβών GIST, διαστάσεων κάτω του ενός εκατοστού (<1cm), πρέπει να είναι πολύ υψηλότερη της αναμενόμενης

12,13. Σε μελέτη προερχόμενη από την Ιαπωνία, εκ των 100