Μοριακοί δείκτες στη σταδιοποίηση της λεμφαδενικής νόσου στον καρκίνο του προστάτη

ΜΟ΢ΙΑΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΣΤΗΝ ΣΤΑΔΙΟΡΟΙΗΣΗ

ΤΗΣ ΛΕΜΦΑΔΕΝΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ ΣΤΟΝ ΚΑ΢ΚΙΝΟ ΤΟΥ Ρ΢ΟΣΤΑΤΗ

Χαράλαμποσ Τορονίδθσ 13 Σεπτεμβρίου 2010

i

Πε Π ε ρι ρ ιε εχ χό όμ με ε να ν α

Ειςαγωγι ... 1

Ανατομία προςτάτθ ... 2

Φυςιολογία προςτάτθ ... 5

Καρκίνοσ του προςτάτθ ... 7

Λεμφαδενικι Νόςο ςτον Καρκίνο του Ρροςτάτθ ... 13

Σταδιοποίθςθ του Καρκίνου του προςτάτθ κατά ΤΝΜ ... 13

Θνθςιμότθτα ... 14

Θεραπεία ... 15

Κακιερωμζνοι τρόποι ςταδιοποίθςθσ λεμφαδενικισ νόςου ... 17

Χειρουργικι διερεφνθςθ ... 17

Συμβατικζσ τομογραφίεσ (CT/MRI) ... 23

PET-Scan... 26

Μονοκλωνικά αντιςϊματα ... 31

Δείκτεσ Λεμφαγγειογζνεςθσ ωσ νζα μζκοδοσ ςταδιοποίθςθσ ... 34

Μοριακι βιολογία τθσ φυςιολογικισ λεμφαγγειογζνεςθσ ... 34

Ρροζλευςθ των λεμφαγγειακϊν ενδοκθλιακϊν κυττάρων ... 34

Μοριακόσ ζλεγχοσ τθσ διαφοροποίθςθσ των λεμφαγγειακϊν ενδοκθλιακϊν κυττάρων (ΛΕΚ) ... 36

Ρολλαπλαςιαςμόσ και μετανάςτευςθ των ΛΕΚ ... 39

Αναδιαμόρφωςθ του πρωτογενοφσ λεμφαγγειακοφ δικτφου ... 42

Διαχωριςμόσ Αιμοφόρων Αγγείων από τα Λεμφαγγεία ... 44

Λεμφαγγειογζνεςθ ςε κακοικεισ όγκουσ ... 45

Αλλθλεπίδραςθ Πγκου – Λεμφαγγείου ... 45

Μοριακοί Μθχανιςμοί Λεμφαγγειογζνεςθσ κακοικων όγκων ... 48

Αξιοποίθςθ των δεικτϊν λεμφαγγειογζνεςθσ ςτθν ςταδιοποίθςθ ... 53

Σχζςθ Λεμφαγγειογζνεςθσ και Μεταςτατικοφ Δυναμικοφ ... 53

ii

Δείκτεσ λεμφαγγειογζνεςθσ ςτθν ςταδιοποίθςθ τθσ λεμφαδενικισ νόςου ςτον καρκίνο του προςτάτθ ... 57 Μελλοντικζσ Ρροοπτικζσ ςτθν μοριακι ςταδιοποίθςθ του καρκίνου του προςτάτθ ... 71 Βιβλιογραφία ... 75

1

Ει Ε ις ςα αγ γω ωγ γή ή

Ο καρκίνοσ του προςτάτθ ζχει κατακτιςει πλζον ζναν από τουσ πρωταγωνιςτικοφσ ρόλουσ μεταξφ των νοςολογικϊν οντοτιτων που ομαδικά ονομάηουμε «καρκίνοσ». Στισ ανεπτυγμζνεσ χϊρεσ, ο καρκίνοσ του προςτάτθ κατζχει τθν πρϊτθ κζςθ, ωσ προσ τθν επίπτωςθ, με των αρικμό των ετθςίων νζο- διαγνωςμζνων αςκενϊν να ξεπερνά το μιςό εκατομμφριο ςε αυτζσ τισ χϊρεσ (1). Τα επιδθμιολογικά δεδομζνα είναι λίγο καλφτερα όςον αφορά τθν κνθςιμότθτα τθσ νόςου, όπου ζρχεται τρίτθ ανάμεςα ςτουσ άλλουσ καρκίνουσ, με ςχεδόν 150,000 κανάτουσ ςτισ ανεπτυγμζνεσ χϊρεσ (1). Στισ αναπτυςςόμενεσ χϊρεσ, ο καρκίνοσ του προςτάτθ φαίνεται να ζχει πολφ μικρότερο «κομμάτι τθσ πίτασ» των καρκίνων, γεγονόσ που πικανόν οφείλεται ςτθν μειωμζνθ πρόςλθψθ λιπϊν από τθσ τροφζσ, ςτθν μειωμζνθ επίπτωςθ τθσ παχυςαρκίασ και ςτθν αυξθμζνθ ςωματικι άςκθςθ των εν λόγω πλθκυςμϊν (2).

Αν και θ επίπτωςθ του καρκίνου του προςτάτθ ζχει μια ανοδικι τάςθ τισ τελευταίεσ 2-3 δεκαετίεσ, θ κνθςιμότθτά του ζχει πάρει κατιοφςα πορεία. Η επικρατοφςα άποψθ είναι ότι ο ςυςτθματικόσ ζλεγχοσ του πλθκυςμοφ για το ειδικό για τον προςτάτθ αντιγόνο (prostate-specific antigen, PSA) ζχει οδθγιςει ςτθν πρϊιμθ διάγνωςθ και αποτελεςματικότερθ αντιμετϊπιςθ τθσ νόςου (3).

Γίνεται αντιλθπτό, λοιπόν, ότι θ αντιμετϊπιςθ του καρκίνου του προςτάτθ (αλλά και των υπόλοιπων νεοπλαςματικϊν νοςθμάτων) δεν περιλαμβάνει απλϊσ τθν ανεφρεςθ νζων χθμειοκεραπευτικϊν φαρμάκων. Αφορά και τθν κατοχφρωςθ οριςμζνων δεικτϊν που μποροφν να μασ δϊςουν περιςςότερεσ πλθροφορίεσ για τθν φπαρξθ τθσ νόςου, αλλά και του ςταδίου εξζλιξθσ που βρίςκεται ζτςι ϊςτε να παίρνονται οι πλζον ςωςτζσ αποφάςεισ για τθν διαχείριςθ του αςκενοφσ. Η βιβλιογραφικι αναφορά που ακολουκεί κα αςχολθκεί εκτενϊσ με αυτά τα ηθτιματα (δθλ. τουσ δείκτεσ νόςου/ςταδίου νόςου του καρκίνου του προςτάτθ) και ιδιαίτερα με μια υποομάδα αυτϊν: των μοριακϊν δεικτϊν τθσ ςταδιοποίθςθσ τθσ λεμφαδενικισ νόςου ςτον καρκίνο του προςτάτθ . Αφορά μια πολλά υποςχόμενθ μερίδα μοριακϊν δεικτϊν ςτθν αντιμετϊπιςθ τθσ ςυγκεκριμζνθσ νόςου που

2

ενδζχεται να επθρεάςει και τθν προςζγγιςθ άλλων ςυμπαγϊν όγκων. Ρροτοφ προχωριςουμε ςτθν ανάλυςθ αυτοφ του κζματοσ, αξίηει να αναφερκοφμε επιγραμματικά ςε κάποιεσ γενικζσ πλθροφορίεσ, που κα μασ επιτρζψουν τθν πλθρζςτερθ και πιο ολιςτικι προςζγγιςθ του κζματόσ μασ.

Ανατομία προςτάτη (4)ⁱ

Ο προςτάτθσ είναι ζνασ ενδοπυελικόσ αδζνασ, που λειτουργεί ανατομικά ωσ το ςθμείο ςυνζνωςθσ του ουροποιθτικοφ και του γεννθτικοφ ςυςτιματοσ ςτον άνδρα. Ζχει ςχιμα πυραμοειδζσ, με τθν κορυφι ςτραμμζνθ προσ τα κάτω, και μζγεκοσ περίπου όςο ζνα μεγάλο κάςτανο (3cm φψοσ).

Ο προςτάτθσ αδζνασ βρίςκεται εντόσ τθσ ελάςςονοσ πυζλου, με τθν βάςθ του (άνω) να εφάπτεται με τον αυχζνα τθσ ουροδόχου κφςτθσ και θ κορυφι του (κάτω) με το ουρογεννθτικό διάφραγμα. Εμπρόσ χωρίηεται με εξωπεριτοναϊκό λίποσ από τθν θβικι ςφμφυςθ, ενϊ οπίςκια χωρίηεται με ζνα λεπτό διάφραγμα από το ορκό.

Οπίςκια και άνω ςχετίηεται με τισ ςπερματοδόχουσ κφςτεισ. Ανατομικόσ φραγμόσ μεταξφ του προςτάτθ και των πζριξ δομϊν αποτελεί επιπλζον θ ινϊδθσ κάψα του. Ωσ αναμζνεται, θ διικθςθ αυτισ τθσ κάψασ και θ επζκταςθ μιασ προςτατικισ κακοικθσ εξεργαςίασ αποτελεί αρνθτικό προγνωςτικό ςτοιχείο για τον αςκενεί και δυςχεραίνει το κεραπευτικό ζργο τον ιατρϊν.

i Τα ςτοιχεία ανατομικισ προζρχονται από το βιβλίο Κλινικισ Ανατομικισ του Richard Snell (4), εκτόσ αν επιςθμάνεται άλλθ πθγι.

3

Λειτουργικά, ο προςτάτθσ ανικει ςτο ουρογεννθτικό ςφςτθμα του άρρενοσ και αποτελεί το ανατομικό ςταυροδρόμι δφο ςθμαντικϊν οδϊν: του ουροποιθτικοφ και του γεννθτικοφ ςυςτιματοσ του άρρενοσ (βλζπετε Σχιμα 1).

ΣΧΗΜΑ 1: ΟΥ΢ΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Α΢΢ΕΝΟΣ (5)

Συνοπτικά, θ πορεία του ουροποιθτικοφ είναι θ εξισ: νεφροί, πυελοκαλυκικό ςφςτθμα, ουρθτιρεσ, ουροδόχοσ κφςτθ, προςτατικι ουρικρα (προςτάτθσ), υμενϊδθσ ουρικρα, ςθραγγϊδθσ (πεϊκι) ουρικρα, περιβάλλον. Ραράλλθλα, θ πορεία που χαράηει το γεννθτικό ςφςτθμα είναι: όρχεισ, επιδιδυμίδεσ, ςπερματικοί πόροι, ςπερματοδόχοι κφςτεισ, εκςπερματιςτικοί πόροι (προςτάτθσ), προςτατικι ουρικρα, υμενϊδθσ ουρικρα, ςθραγγϊδθσ ουρικρα, περιβάλλον.

Ζχοντασ κατανοιςει τθν ανατομικι και λειτουργικι κζςθ του προςτάτθ αδζνα, προχωράμε ςτθν εςωτερικι δομι του ιδίου. Το εςωτερικό του προςτάτθ χωρίηεται ατελϊσ από διαφραγμάτια ςε 4 ηϊνεσ: πρόςκια ινομυϊδθ, μεταβατικι, περιφερικι και κεντρικι ηϊνθ (βλζπετε Σχιμα 2) (6). Οι περιςςότεροι όγκοι του αδζνα αναπτφςςονται ςτθν περιφερικι ηϊνθ, θ οποία ψθλαφάται διορκικά κατά τθν δακτυλικι εξζταςθ.

4

ΣΧΗΜΑ 2: ΕΣΩΤΕ΢ΙΚΗ ΔΟΜΗ Ρ΢ΟΣΤΑΤΗ (6)

Ππωσ κα αναφερκεί αργότερα ςτισ οδοφσ μετάςταςθσ του καρκίνου του προςτάτθ, είναι ςθμαντικό να ζχουμε υπόψθ μασ τθν φλεβικι και λεμφικι παροχζτευςθ του προςτάτθ. Η βάςθ και τα πλάγια του προςτάτθ περιβάλλονται από το φλεβικό πλζγμα του Santorini το οποίο αναςτομϊνεται με το ιερό φλεβικό πλζγμα του Batson, κακϊσ και με τισ ζςω λαγόνιεσ φλζβεσ (7). Μζςω αυτϊν των δφο αναςτομϊςεων ςυνδζεται ο προςτάτθσ με τθν ςυςτθματικι φλεβικι κυκλοφορία. Η λεμφικι παροχζτευςθ διεκπεραιϊνεται προσ παρόμοια πορεία, με τθν κφρια λεμφικι οδό να οδθγεί ςτα ζςω λαγόνια και ςτα ιερά λεμφογάγγλια. Επιπλζον, μικρότερθσ ςθμαςίασ είναι θ λεμφικι παροχζτευςθ προσ τα ζξω λαγόνια λεμφογάγγλια μαηί με τα λεμφαγγεία τθσ ουροδόχου κφςτεωσ.

5

Φυςιολογία προςτάτη

Αν και ανατομικά ο προςτάτθσ ςχετίηεται τόςο με το ουροποιθτικό όςο με το γεννθτικό ςφςτθμα του άρρενοσ, οι λειτουργίεσ του αφοροφν κατά κφριο λόγο το δεφτερο ςφςτθμα. Με δυο λόγια, ο προςτάτθσ είναι ζνασ εξωκρινισ αδζνασ που προςκζτει ςτο ςπζρμα το προςτατικό υγρό ενϊ ταυτόχρονα υποβοθκά μθχανικά τθν εκςπερμάτιςθ.

Το προςτατικό υγρό κεωρείται καίριασ ςθμαςίασ για τθν γονιμότθτα του άνδρα, κακϊσ αυξάνει τθν κινθτικότθτα των ςπερματοηωαρίων και τθν βιωςιμότθτα αυτϊν ςτο περιβάλλον του κθλυκοφ γεννθτικοφ ςωλινα. Το προςτατικό υγρό παράγεται ςτα 30-50 διακλαδιηόμενα ςωλθνοειδι αδζνια, που μζςω ενόσ ςυςτιματοσ εκφορθτικϊν πόρων ςυνδζονται με τθν προςτατικι ουρικρα (8). Αυτό το ςφςτθμα των ςωλθνοειδϊν αδενίων αποτελείται από τα ακόλουκα είδθ κυττάρων (βλζπε Σχιμα 3): επικθλιακά κφτταρα αυλοφ, βαςικά κφτταρα, αρχζγονα κφτταρα, και νευροενδοκρινικά κφτταρα. Ζπειτα, όλο το αδζνιο περιβάλλεται από ςτρωματικι ουςία και ςτρωματικά κφτταρα.

ΣΧΗΜΑ 3: ΚΥΤΤΑ΢Α Ρ΢ΟΣΤΑΤΙΚΩΝ ΑΔΕΝΙΩΝ. 1) ΚΥΤΤΑ΢Ο ΣΤ΢ΩΜΑΤΟΣ (STROMAL CELL), 2)ΒΑΣΙΚΟ ΚΥΤΤΑ΢Ο (BASAL CELL), 3) Α΢ΧΕΓΟΝΟ ΚΥΤΤΑ΢Ο (STEM CELL), 4) ΕΡΙΘΗΛΙΑΚΟ ΚΥΤΤΑ΢Ο ΑΥΛΟΥ (LUMINAL CELL), 5) ΝΕΥ΢ΟΕΝΔΟΚ΢ΙΝΙΚΟ ΚΥΤΤΑ΢Ο (NEUROENDOCRINE CELL). (5)

6

Τα επικθλιακά κφτταρα (κυλινδρικό ψευδοπολφςτοιβο επικιλιο, ουροκιλιο) του αυλοφ είναι ίςωσ τα πιο ςθμαντικά από λειτουργικισ άποψθσ, κακϊσ είναι αυτά που παράγουν το προςτατικό υγρό. Εκκρίνουν ζνα γαλακτϊδεσ λεπτόρρευςτο υγρό που περιζχει: ρυκμιςτικό διάλυμα (για τθν επιβίωςθ των ςπερματοηωαρίων ςτο όξινο περιβάλλον του γυναικείου κολεοφ), κιτρικό οξφ (κρεπτικό για τα ςπερματοηωάρια), και διάφορα ζνηυμα (PSA, όξινθ φωςφατάςθ, κ.α.) (4) (9). Το PSA είναι ζνα πρωτεολυτικό ζνηυμο που παράγεται ςχεδόν αποκλειςτικά από αυτά τα επικθλιακά κφτταρα. Ρζραν τθσ γνωςτισ ιατρικισ «χρθςιμότθτασ» του PSA ωσ καρκινικό δείκτθ, κεωρείται ότι θ πρωτεολυτικι δράςθ του ειδικοφ για τον προςτάτθ αντιγόνου δρα ςε μία πρωτεΐνθ του ςπζρματοσ, τθν ςεμινογελλίνθ (5). Η πρωτεόλυςθ αυτοφ του μακρομορίου από το PSA επιτρζπει τθν πλιρθ ωρίμανςθ των ςπερματοηωαρίων, που οδθγεί ςτθν ζναρξθ τθσ κινθτικότθτασ του μαςτιγίου (5). Τα βαςικά κφτταρα ζχουν λειτουργία φραγμοφ από το εξωτερικό περιβάλλον (παράγοντασ τον βαςικό υμζνα), ενϊ τα αρχζγονα κφτταρα αναπαράγουν τα βαςικά και επικθλιακά κφτταρα. Ο ρόλοσ των ςπάνιων νευροενδοκρινικϊν κυττάρων αφορά τον ζλεγχο τθσ λειτουργίασ του προςτατικοφ αδενίου, αλλά ο ακριβισ μθχανιςμόσ με τον οποίο το επιτυγχάνουν αυτό παραμζνει αδιευκρίνιςτόσ.

Ππωσ φαίνεται και ςτο Σχιμα 3, θ δομι του αδενίου που παράγει και αποκθκεφει το προςτατικό υγρό περιβάλλεται από ςτρωματικά κφτταρα. Μαηί με τα κφτταρα τθσ ινϊδουσ κάψασ του προςτάτθ, αποτελοφν τον λείο μυϊκό μθχανιςμό ο οποίοσ ενεργοποιείται κατά τθν εκςπερμάτιςθ. Το αποτζλεςμα είναι θ ανάμειξθ του προςτατικοφ υγροφ με το ςπζρμα ςτθν προςτατικι ουρικρα και θ προϊκθςθ του μείγματοσ αυτοφ προσ τθν περιφερικι ουρικρα και το περιβάλλον.

7

Καρκίνοσ του προςτάτη

Ζχοντασ ολοκλθρϊςει τθν ςυηιτθςθ μασ για τθν φυςιολογικι δομι και λειτουργία του προςτάτθ, επιςτρζφουμε ςτθν ογκολογία του αδζνα. Ππωσ είδαμε και ςτθν Ειςαγωγι, θ τεράςτια επίπτωςθ του καρκίνου του προςτάτθ κάνει τθν νόςο ζνα ςοβαρό κζμα τισ δθμόςιασ υγείασ. Μάλιςτα, τελευταίεσ επιδθμιολογικζσ εκτιμιςεισ για τισ ΗΡΑ προβλζπουν ότι θ επίπτωςθ του καρκίνου του προςτάτθ κα φτάςει τισ 450,000 περιπτϊςεισ το 2045 και θ κνθςιμότθτα τουσ 99,000 κανάτουσ για τθν ίδια χρονιά, ςτθν περίπτωςθ που δεν αλλάξει ο τρόποσ που αντιμετωπίηουμε τθν νόςο (10).

Η αιτιολόγθςθ αυτισ τθσ αναμενόμενθσ αφξθςθσ τθσ επίπτωςθσ οφείλεται ςχεδόν αποκλειςτικά ςτον κφριο παράγοντα κινδφνου τθσ ςυγκεκριμζνθσ κακοικειασ, δθλαδι τθν αυξθμζνθ θλικία του πλθκυςμοφ. Σιμερα, για ζναν άνδρα κάτω από 40 χρόνων, θ πικανότθτα να πάςχει από καρκίνο του προςτάτθ είναι 1 ςτουσ 10.000 (6).

Για ζναν 40-59 ο αρικμόσ αυτόσ γίνεται 1 ςτουσ 130, ενϊ 1 ςτουσ 8 άνδρεσ 60-79 κα αναπτφξουν καρκίνο του προςτάτθ. Υπάρχει ςυνεπϊσ μια ςυνεχϊσ άμεςθ ςχζςθ μεταξφ θλικίασ και επίπτωςθσ του καρκίνου, θ οποία δεν παρουςιάηει κάποιο πλατό.

Αποτζλεςμα είναι όςο μεγιςτοποιείται θ θλικία του πλθκυςμοφ, τόςο να αυξάνεται και θ επίπτωςθ τθσ νόςου. Άλλοι παράγοντεσ κινδφνου για τθν εμφάνιςθ του καρκίνου του προςτάτθ αναφζρονται ςτον ΡΙΝΑΚΑΣ 1.

ΡΑ΢ΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΜΦΑΝΙΣΗ ΚΑ΢ΚΙΝΟΥ Ρ΢ΟΣΤΑΤΗ (6) Οικογενειακό ιςτορικό Ca προςτάτθ Ραχυςαρκία

Δίαιτα πλοφςια ςε ηωικά λίπθ

και κόκκινο κρζασ Υψθλι πρόςλθψθ vitD και αςβεςτίου Δίαιτα πτωχι ςε ψαρικά Χαμθλι πρόςλθψθ vitE και λυκοπενίου

ΡΙΝΑΚΑΣ 1: ΡΑ΢ΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΜΦΑΝΙΣΗ ΚΑ΢ΚΙΝΟΥ Ρ΢ΟΣΤΑΤΗ (6)

Πταν αναφερόμαςτε ςτον καρκίνο του προςτάτθ ςυνθκίηουμε να εννοοφμε το αδενοκαρκίνωμα του προςτάτη, διότι θ πλζον ςυχνι προζλευςθ του όγκου είναι από επικθλιακά αδενικά κφτταρα του προςτάτθ. Εντοφτοισ, το 4,5% των κακοικων όγκων του προςτάτθ προζρχονται από το μεταβατικό επικιλιο τθσ προςτατικισ ουρικρασ και το υπόλοιπο 0,5% από τα νευροενδοκρινικά κφτταρα των αδενίων (6). Ράντωσ, ςε

8

αυτιν τθν εργαςία όταν αναφζρεται «καρκίνοσ του προςτάτθ» κα εννοείται το αδενοκαρκίνωμα του προςτάτθ. Τζλοσ, αρκετζσ φορζσ ο καρκίνοσ του προςτάτθ παραμζνει ςε μία λανκάνουςα κατάςταςθ θ οποία μπορεί να μθν προκαλζςει κανζνα πρόβλθμα ςτον αςκενι (7). Τζτοιεσ περιπτϊςεισ διαπιςτϊνονται τυχαία μετά από τθν χειρουργικι αντιμετϊπιςθ τθν καλοικουσ υπερπλαςίασ του προςτάτθ. Ο παράγοντεσ που ςυμβάλλουν ςτθν μετατροπι ενόσ τζτοιου λανκάνοντοσ όγκου ςε επικετικι κακοικεια αποτελοφν αντικείμενο τθσ ςφγχρονθσ ζρευνασ, κζμα που ξεφεφγει όμωσ από τθν ςυηιτθςι μασ.

Πςον αφορά ςτθν εντόπιςθ εντόσ του προςτάτθ μιασ κακοικουσ εςτίασ, ςυχνότερα ανευρίςκεται ςτθν περιφερικι ηϊνθ (60-70%), ενϊ ςπανιότερα ςτθν μεταβατικι (10-20%) και ςτθν κεντρικι ηϊνθ (5-10%) (6), (11). Η ςυχνι εντόπιςθ κακοθκειϊν ςτθν περιφερικι ηϊνθ επιτρζπει τθν ανακάλυψθ τουσ μζςω τθσ δακτυλικισ εξζταςθσ, εφόςον θ ςυγκεκριμζνθ ηϊνθ ζρχεται ςε επαφι με το πρόςκιο τοίχωμα του ορκοφ.

Ανεξάρτθτα εντόπιςθσ, το αδενοκαρκίνωμα του προςτάτθ εμφανίηει αφξθςθ ςτθν επίπτωςι του ςτισ Δυτικζσ χϊρεσ. Θεωρείται ότι αυτό είναι κυρίωσ αποτζλεςμα αφενόσ τθσ ευρείασ εφαρμογισ του PSA ωσ screening test για τθν νόςο και αφετζρου τθσ διαδεδομζνθσ πια διουρθκρικισ αφαίρεςθσ του υπερπλαςτικοφ προςτάτθ (12).

Οι δυο αυτζσ προςκικεσ ςτθν ςφγχρονθ ουρολογία ολοζνα αποκαλφπτουν κακοικειεσ ςε πιο πρϊιμο ςτάδιο, ςυχνά λανκάνοντεσ όγκουσ με αμφιλεγόμενθ κλινικι ςθμαςία. Αυτό το ςυμπζραςμα ενιςχφεται μεταξφ άλλων και από τθν μθ- αντιςτοιχία μεταξφ τθσ αφξθςθσ τθσ επίπτωςθσ και τθσ κνθςιμότθτασ του καρκίνου του προςτάτθ (βλζπετε Σχιμα 4). Δθλαδι διαγιγνϊςκονται περιςςότεροι όγκοι που όμωσ είτε δεν ζχουν κλινικι ςθμαςία ι αντιμετωπίηονται πρωιμότερα και με καλφτερα αποτελζςματα.

9

ΣΧΗΜΑ 4: ΕΡΙΡΤΩΣΗ ΚΑΙ ΘΝΗΣΙΜΟΤΗΤΑ ΤΟΥ ΚΑ΢ΚΙΝΟΥ ΤΟΥ Ρ΢ΟΣΤΑΤΗ ΣΕ ΑΝΔ΢ΕΣ ΤΟΥ ΗΝΩΜΕΝΟΥ ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ (1975-2007) (13)

Βλζπουμε αυτιν τθν αναντιςτοιχία μεταξφ αυξθμζνθσ επίπτωςθσ και κνθςιμότθτασ ςιμερα μεταξφ των χωρϊν τθσ Ευρωπαϊκισ Ζνωςθσ (βλζπετε Σχιμα 5). Δθλαδι, ενϊ οι χϊρεσ τθσ Ε.Ε. παρουςιάηουν παρόμοια ςτατιςτικά κνθςιμότθτασ από καρκίνο του προςτάτθ, ζχουν πολφ διαφορετικι επίπτωςθ τθσ νόςου. Αυτό οφείλεται πικανϊσ ςτο διαφορετικό επίπεδο των ςυςτθμάτων υγείασ μεταξφ αυτϊν των χωρϊν, όςον αφορά ςτθν πρόλθψθ του καρκίνου του προςτάτθ. Η Ελλάδα βρίςκεται λίγο πιο κάτω από τον Ευρωπαϊκό μζςο όρο επίπτωςθσ.

10

ΣΧΗΜΑ 5: ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΕΡΙΡΤΩΣΗΣ ΚΑΙ ΘΝΗΣΙΜΟΤΗΤΑΣ ΤΟΥ ΚΑ΢ΚΙΝΟΥ ΤΟΥ Ρ΢ΟΣΤΑΤΗ ΣΤΙΣ ΧΩ΢ΕΣ ΤΗΣ ΕΥ΢ΩΡΑΪΚΗΣ ΕΝΩΣΗΣ (13)

Ζνα επιδθμιολογικό ςτοιχείο που δεν ζχει αλλάξει ςθμαντικά πάντωσ είναι θ ςτενι ςχζςθ τθσ επίπτωςθσ του καρκίνου του προςτάτθ με τθν θλικία. Η τεράςτια πλειονότθτα (~75%) των νζων διαγνϊςεων αφοροφν άνδρεσ θλικίασ μεγαλφτερθσ των 65 ετϊν, με τθν επίπτωςθ να αυξάνεται προοδευτικά με τθν θλικία (6), (13). Αυτό φαίνεται ςτο παρακάτω Σχιμα 6, όπου παρουςιάηεται θ αφξθςθ τθσ επίπτωςθσ με τθν θλικία ςτο Ηνωμζνο Βαςίλειο. Ραρόμοια ςχζςθ παρουςιάηει θ επίπτωςθ και ςτισ υπόλοιπεσ Δυτικζσ χϊρεσ.

11

ΣΧΗΜΑ 6: ΕΡΙΡΤΩΣΗ ΑΝΑ ΗΛΙΚΙΑ ΤΟΥ ΚΑ΢ΚΙΝΟΥ ΤΟΥ Ρ΢ΟΣΤΑΤΗ ΣΤΟ ΗΝΩΜΕΝΟ ΒΑΣΙΛΕΙΟ, 2006. (13)

Σε οποιαδιποτε θλικία και να εμφανιςτεί ο καρκίνοσ του προςτάτθ τείνει να μθν ςυνοδεφεται από ςυμπτϊματα, εκτόσ από περιπτϊςεισ όπου υπάρχει τοπικι επζκταςθ ι λεμφογενισ/αιματογενισ μεταςτατικι νόςο. Σε αυτζσ τισ προχωρθμζνεσ περιπτϊςεισ, οι αςκενείσ μπορεί να εμφανιςτοφν με δυςουρία, λεμφοίδθμα, οςτικά άλγθ και ςυμπτϊματα πίεςθσ νωτιαίου νεφρου (6). Συνικωσ όμωσ, ανευρίςκεται πρϊτα μια διόγκωςθ ςτο πρόςκιο τοίχωμα του ορκοφ κατά τθν δακτυλικι εξζταςθ ι μία αυξθμζνθ τιμι PSA ςε ζναν αςυμπτωματικό αςκενι. Σε αυτιν τθν περίπτωςθ, πρζπει να γίνει μζτρθςθ του PSA (εάν δεν ζχει γίνει), διορκικό υπερθχογράφθμα και (επί πακολογικϊν ευρθμάτων) βιοψία του προςτάτθ (6). Η βιοψία πζραν τθν ανάδειξθ του όγκου μασ προςφζρει και ςθμαντικζσ πλθροφορίεσ όςον αφορά τθν διαφοροποίθςθ του νεοπλαςματικοφ ιςτοφ (Gleason score).

Επόμενο βιμα ςτθν προςζγγιςθ του αςκενοφσ είναι φυςικά θ ςταδιοποίθςθ τθσ νόςου, που κα περιγραφεί εκτενϊσ ςτο επόμενο μζροσ αυτισ τθσ αναςκόπθςθσ.

Εδϊ κα αναφερκοφμε περιλθπτικά ςτισ οδοφσ επζκταςθσ του πρωτοπακοφσ όγκου.

Κατά ςυνζχεια ιςτοφ, ο καρκίνοσ του προςτάτθ μπορεί να διθκιςει το τρίγωνο τθσ

12

ουροδόχου κφςτθσ και τα ςτόμια των ουρθτιρων, ενϊ ςπανιότερα το ορκό (7). Στθν περίπτωςθ που γίνει διικθςθ και τθσ αγγειοβρικοφσ ινϊδουσ κάψασ, αυξάνονται οι αιματογενείσ μεταςτάςεισ ςτα οςτά τθσ ςπονδυλικισ ςτιλθσ και τθσ λεκάνθσ, ςτισ πλευρζσ και ςτο κρανίο (7). Μεταςτάςεισ βρίςκονται επίςθσ και ςε πιο «κλαςςικζσ»

κζςεισ (ιπαρ, πνεφμονεσ, εγκζφαλοσ). Λεμφογενϊσ, θ διαςπορά γίνεται προσ τουσ ζςω/ζξω λαγόνιουσ, κυροειδικοφσ και προϊεροφσ λεμφαδζνεσ (7).

Βάςει τθσ ςταδιοποίθςθσ κακορίηεται θ πρόγνωςθ και θ κεραπεία του αςκενι.

Η αντιμετϊπιςθ τθσ τοπικισ νόςου γίνεται με: παρακολοφκθςθ (watchful waiting), ριηικι προςτατεκτομι, ακτινοκεραπεία εξωτερικισ δζςμθσ, βραχυκεραπεία, κρυοκεραπεία, υπεριχουσ (6). Στθν φαρμακευτικι κεραπευτικι φαρζτρα για τον καρκίνο του προςτάτθ ςυμπεριλαμβάνονται: οιςτρογόνα, LHRH ανάλογα, αντιανδρογόνα και κυτταροςτατικά. Η περιγραφι ςυγκεκριμζνων ενδείξεων και ςχθμάτων κα ςυηθτθκεί παρακάτω και μόνον ωσ προσ τθν νόςο με λεμφαδενικζσ μεταςτάςεισ.

13

Λε Λ ε μφ μ φα αδ δε ε νι ν ικ κή ή Ν Νό ός ςο οσ σ ς ςτ το ον ν Κ Κα αρ ρκ κί ίν νο ο τ το ου υ Π Πρ ρο ος ςτ τά άτ τη η

Σε αυτό το τμιμα τθσ παροφςασ αναςκόπθςθσ, κα γίνει μια ειςαγωγι ςτον καρκίνο του προςτάτθ ςυνοδευόμενο από λεμφαδενικζσ μεταςτάςεισ. Ουςιαςτικά, μιλάμε για δφο ςτάδια κατά ΤΝΜ: TxN1Mx και TxNxM1a νόςο (βλζπετε παρακάτω).

Σκοπόσ είναι να παρουςιαςτεί θ κλινικι ςθμαςία τθσ λεμφαδενικισ διικθςθσ και ςυνεπϊσ θ αναγκαιότθτα για τθν εξακρίβωςθ τθσ λεμφαδενικισ νόςου για τθν βζλτιςτθ αντιμετϊπιςθ του αςκενι.

Σταδιοποίηςη του Καρκίνου του προςτάτη κατά ΤΝΜ Σταδιοποίθςθ του Καρκίνου του προςτάτθ κατά ΤΝΜ (6)

Τα Ρρωτοπακισ Πγκοσ

Tx Δεν μπορεί να (ι δεν ζχει) εκτιμθκεί

T0 Καμία ζνδειξθ πρωτοπακοφσ εςτίασ

Tis Καρκίνωμα in situ (PIN)

T1a ≤5% από αφαιροφμενο ιςτοφ (για κεραπεία καλοικουσ

νόςου) ζχει καρκινικά κφτταρα. Δακτυλικι κ.φ.

T1b >5% από αφαιροφμενο ιςτοφ (για κεραπεία καλοικουσ νόςου) ζχει καρκινικά κφτταρα. Δακτυλικι κ.φ.

T1c Διαπιςτϊνεται από βιοψία λόγω αυξθμζνου PSA. Δακτυλικι και διορκικό U/S κ.φ.

T2a Πγκοσ ψθλαφθτόσ με δακτυλικι ι εμφανισ με διορκικό U/S, περιοριςμζνοσ εντόσ του προςτάτθ και ςε μία του πλευρά T2b Πγκοσ ψθλαφθτόσ με δακτυλικι ι εμφανισ με διορκικό U/S,

περιοριςμζνοσ εντόσ του προςτάτθ και ςε δφο του πλευρζσ

T3a Εξωκαψικι επζκταςθ όγκου

T3b Διικθςθ ςπερματοδόχου κφςτθσ

T4 Πγκοσ διθκεί κατά ςυνζχεια ιςτοφ τον αυχζνα τθσ ουροδόχου

κφςτθσ, τον ςφιγκτιρα του πρωκτοφ, το ορκό, τουσ ανελκτιρα τον πρωκτό μφεσ ι το πλάγιο πυελικό τοίχωμα

Ν Τοπικοί λεμφαδζνεσ (κυροειδικοί, ζςω/ζξω λαγόνιοι και προϊεροί)

Nx Δεν μποροφν να (ι δεν ζχουν) εκτιμθκεί

N0 Δεν υπάρχουν τοπικζσ λεμφαδενικζσ μεταςτάςεισ

N1 Υπάρχουν τοπικζσ λεμφαδενικζσ μεταςτάςεισ

M Απομακρυςμζνεσ μεταςτάςεισ

Mx Δεν μποροφν να (ι δεν ζχουν) εκτιμθκεί

M0 Δεν υπάρχουν απομακρυςμζνεσ μεταςτάςεισ

M1a Υπάρχουν μεταςτάςεισ ςε απομακρυςμζνουσ λεμφανδζνεσ

M1b Υπάρχουν μεταςτάςεισ ςε οςτά

Μ1c Υπάρχουν μεταςτάςεισ ςε άλλα ςθμεία

14

Στθν ςταδιοποίθςθ κατά ΤΝΜ παρατθροφμε ζνα ενδιαφζρον ςθμείο όςον αφορά τθν λεμφαδενικι νόςο που διαφοροποιεί τον καρκίνο του προςτάτθ από άλλεσ κακοικειεσ. Αφενόσ, βλζπουμε ότι, όπωσ είναι λογικό, θ φπαρξθ τοπικϊν λεμφαδενικϊν μεταςτάςεων αλλάηει εντελϊσ το ςτάδιο τθσ νόςου. Αφετζρου όμωσ, οι απομακρυςμζνεσ λεμφαδενικζσ μεταςτάςεισ δεν αυξάνουν απλϊσ τον δείκτθ «Ν»

αλλά ιςοδυναμοφν με απομακρυςμζνθ μετάςταςθ άλλου οργάνου («Μ»). Ραρακάτω, κα δοφμε πωσ θ πρόγνωςθ των δφο αυτϊν κατθγοριϊν λεμφαδενικισ νόςου οδιγθςε ςτθν ςυγκεκριμζνθ διαφοροποίθςθ ςτθν ταξινόμθςθ.

Θνηςιμότητα

5-ετισ επιβίωςθ και Μεταςτάςεισ, ζτοσ 2000 (14) Μεταςτάςεισ Ροςοςτό

Νεοδιαγνωςμζνων Αςκενϊν

5-ετισ επιβίωςθ

Καμία 80% 100%

Τοπικζσ λεμφαδενικζσ

12% 100%

Απομακρυςμζνεσ 4% 30,6%

Άγνωςτεσ 3% 75,5%

Ο παραπάνω πίνακασ προκφπτει από μελζτεσ του National Cancer Institute των Ηνωμζνων Ρολιτειϊν για τθν επίπτωςθ του ςταδίου ςτθν πρόγνωςθ του αςκενι (14). Οι μελζτεσ αυτζσ αναδεικνφουν τθν τραγικι επίπτωςθ απομακρυςμζνων μεταςτάςεων (ςυμπεριλαμβανομζνου και των απομακρυςμζνων λεμφαδενικϊν) ςτθν επιβίωςθ των αςκενϊν με καρκίνο του προςτάτθ. Ταυτόχρονα, βλζπουμε ότι θ ανεφρεςθ των τοπικϊν λεμφαδενικϊν μεταςτάςεων μαηί με τθν κατάλλθλθ κεραπεία ιςοδυναμεί με εξαίρετθ πρόγνωςθ. Συνεπϊσ, γίνεται ξεκάκαρο ότι θ λεμφαδενικι ςταδιοποίθςθ τθσ νόςου αποκτά ιδιαίτερθ κλινικι ςθμαςία και μοιραία κα επθρεάςει και τθσ κεραπευτικζσ μασ αποφάςεισ. Ράμε να δοφμε τϊρα ακριβϊσ πωσ θ ςταδιοποίθςθ τθσ λεμφαδενικισ νόςου επθρεάηει τθν κεραπευτικι μασ ςτρατθγικι.

15

Θεραπείαⁱⁱ

Ππωσ αναφερκικαμε και νωρίτερα, ςυνοπτικά οι κακιερωμζνεσ επιλογζσ που ζχουμε για τθν κεραπεία του καρκίνου του προςτάτθ είναι: θ παρακολοφκθςθ, θ ριηικι προςτατεκτομι, θ ακτινοκεραπεία και θ ορμονικι κεραπεία. Θα εξετάςουμε πάραυτα τθν επίδραςθ τθσ λεμφαδενικισ νόςου ςτθν ζνδειξθ ι μθ των κεραπευτικϊν χειριςμϊν αυτϊν.

Η τακτικι τθσ παρακολοφκθςθσ (watchful waiting) ζχει κερδίςει ζδαφοσ ςτθν κεραπεία του καρκίνου του προςτάτθ αφενόσ διότι ο τακτικόσ ζλεγχοσ PSA αποκαλφπτει καρκίνο ςε όλο και πιο πρϊιμα ςτάδια και αφετζρου διότι μεγάλεσ μελζτεσ ςε πτϊματα δείχνουν τθν παρουςία καρκινικϊν κυττάρων ςτο 60-70% (15).

Δεδομζνο το μικρό ποςοςτό εξζλιξθσ από αυτοφσ του πρϊιμουσ όγκουσ, είναι λογικό να παρακολουκοφνται κάποιοι όγκοι χαμθλοφ κινδφνου. Ρροφανϊσ, ζνασ όγκοσ που ζχει δϊςει μεταςτάςεισ ςε τοπικοφσ ι απομακρυςμζνουσ λεμφαδζνεσ είναι υψθλοφ κινδφνου και δεν μπορεί να παρακολουκθκεί, εκτόσ από κάποιεσ περιπτϊςεισ αςυμπτωματικϊν αςκενϊν με χαμθλό PSA.

Η ριηικι προςτατεκτομι με εκτεταμζνο λεμφαδενικό κακαριςμό είναι ο ακρογωνιαίοσ λίκοσ για τθν κεραπεία του περιοριςμζνου καρκίνου του προςτάτθ.

Εντοφτοισ, θ Ν1 νόςοσ κεωρείται ιδθ ςυςτθματικι και θ αξία του χειρουργείου ςε αυτιν τθν περίπτωςθ είναι αμφιλεγόμενθ. Ανάλογα με το κάκε Ουρολογικό κζντρο, μπορεί να πραγματοποιείται ριηικι προςτατεκτομι αλλά δεν ζχει αποδειχκεί ότι ο ςυνδυαςμόσ χειρουργείο/ορμονικι κεραπεία υπερζχει τθσ ορμονικισ μονοκεραπείασ (16). Μάλιςτα, ςε πολλά κζντρα δεν χειρουργείται θ Ν1 νόςοσ όταν είναι γνωςτι, ενϊ διακόπτεται το χειρουργείο όταν τεκμθριϊνεται με διεγχειρθτικι βιοψία λεμφαδζνων. Ράρα ταφτα, ο εκτεταμζνοσ λεμφαδενικόσ κακαριςμόσ φαίνεται ότι ίςωσ αυξάνει τθν περίοδο ελευκζρασ νόςου ςε αςκενείσ με μικροφ βακμοφ λεμφαδενικζσ μεταςτάςεισ (17) (18) (19).

ii Τα ςτοιχεία και οι κεραπευτικζσ ενδείξεισ που παρουςιάηονται ςτο τμιμα «Θεραπεία» βαςίηονται ςτισ ςυςτάςεισ τθσ Ευρωπαϊκισ Ουρολογικισ Εταιρίασ που δθμοςιεφτθκαν το 2009 (22), εκτόσ εάν επιςθμαίνεται κάτι διαφορετικό.

16

Μία από τισ πλζον ενδεδειγμζνεσ κεραπευτικζσ προςεγγίςεισ αςκενϊν με Ν1 νόςο είναι θ εξωτερικι ακτινοκεραπεία (3D-Conformal Radiotherapy), θ οποία ςε ςυνδυαςμό με άμεςθ μετεγχειρθτικι ορμονοκεραπεία προςφζρει άριςτα αποτελζςματα (20).

Ρζρα από τθν φαρμακευτικι ορμονικι κεραπεία (θ οποία ενδείκνυται ςε Ν1 και Μ1 νόςο), gold standard τθσ ορμονικισ κεραπείασ για τθν ορμονικι κεραπεία ςε αυτά τα δφο ςτάδια είναι θ αμφοτερόπλευρθ ορχεκτομι. Εντοφτοισ, θ αρνθτικι επίπτωςθ τθσ εν λόγω μεκόδου ςτθν ψυχολογία των αςκενϊν, θ διακεςιμότθτα φαρμακευτικϊν επιλογϊν με ανάλογθ αποτελεςματικότθτα και θ διάγνωςθ του καρκίνου ςε πρωϊμότερα ςτάδια ζχουν οδθγιςει ςτθν ςταδιακι μείωςθ τθσ εφαρμογισ τθσ ορχεκτομισ (21).

Συνοψίηοντασ, θ Ν1 νόςοσ κακιςτά τθν ορμονοκεραπεία απαραίτθτθ (με ι χωρίσ ακτινοκεραπεία), ενϊ κάνει τθν ανάγκθ για προςτατεκτομι αμφιλεγόμενθ.

Επιπλζον, θ Μ1 νόςοσ καλεί για ορμονοκεραπεία, ενϊ αποτελεί αντζνδειξθ για προςτατεκτομι και ακτινοκεραπεία. Συνεπϊσ, βλζπουμε ότι θ ςωςτι και ζγκαιρθ ςταδιοποίθςθ τθσ λεμφαδενικισ νόςου ςτον καρκίνο του προςτάτθ δεν αφορά μόνο

τθν πρόγνωςθ του αςκενι άλλα κακορίηει και τθν κεραπεία που κα λάβει.

17

Κα Κ αθ θι ιε ερ ρω ωμ μέ έ νο ν οι ι τ τρ ρό όπ πο οι ι ς ςτ τα αδ δι ιο οπ πο οί ίη ης ςη ησ σ λ λε εμ μφ φα αδ δε εν νι ικ κή ήσ σ ν νό ός ςο ου υ

Η ςταδιοποίθςθ τθσ λεμφαδενικισ νόςου δεν είναι απαραίτθτθ για όλουσ.

Καταρχάσ, πρζπει να ςκεφτόμαςτε τθν λεμφαδενικι ςταδιοποίθςθ όταν ςκοπόσ μασ είναι θ ριηικι κεραπεία. Σε αυτιν τθν περίπτωςθ, οι τελευταίεσ οδθγίεσ τθσ Ευρωπαϊκισ Ουρολογικισ εταιρίασ αποκλείουν αςκενείσ με Τ ≤2, PSA<20ng/mL και Gleason score≤6 από τθν διαδικαςία τθσ ςταδιοποίθςθσ διότι οι ςυγκεκριμζνοι ζχουν πικανότθτα λεμφαδενικϊν μεταςτάςεων <10% (22). Οι υπόλοιποι κα πρζπει να ςταδιοποιοφνται. Ο διαχωριςμόσ αυτόσ για τθν ανάγκθ τθσ ςταδιοποίθςθσ προκφπτει από νομογράμματα (βαςιςμζνα ςε αποτελζςματα μελετϊν) που μεταξφ άλλων ποςοτικοποιοφν τθν πικανότθτα φπαρξθσ λεμφαδενικϊν μεταςτάςεων (23), (24).

Χειρουργική διερεύνηςη

Η μζκοδοσ αναφζρεται ςτθν ςταδιοποίθςθ τθσ λεμφαδενικισ νόςου ςτον καρκίνο του προςτάτθ είναι θ χειρουργικι διερεφνθςθ και δθ ο λεμφαδενικόσ κακαριςμόσ. Στόχοσ είναι θ ανεφρεςθ λεμφαδενικϊν μικρομεταςτάςεων, θ παρουςία των οποίων ςυνθγοροφν υπζρ τθσ επικουρικισ ορμονο- ι ακτινο- κεραπείασ (25). Ο χειρουργικόσ λεμφαδενικόσ κακαριςμόσ περιλαμβάνει τθν λαπαροςκοπικι προςπζλαςθ και τθν προςπζλαςθ διά του ανοικτοφ χειρουργείου τθσ πυζλου.

Επιπλζον, μπορεί να γίνει θ επιλογι μεταξφ των ακόλουκων προτφπων λεμφαδενικοφ κακαριςμοφ: περιοριςμζνου (μόνο λεμφαδζνων κυροειδι βόκρου), ςυμβατικοφ (λεμφαδζνεσ κυροειδι βόκρου και ζξω λαγόνιασ αρτθρίασ), και εκτεταμζνου (λεμφαδζνεσ κυροειδι βόκρου, ζξω/ζςω και κοινισ λαγόνιασ αρτθρίασ, μζχρι τθσ διαςταφρωςθ τθσ τελευταίασ με τον ουρθτιρα) (25). Η απόφαςθ αυτι βαςίηεται αφενόσ ςτο επίπεδο κινδφνου τθσ νόςου του αςκενι και αφετζρου από τθν αποτελεςματικότθτα και τισ επιπλοκζσ τθσ κάκε τεχνικισ.

Εφόςον υπάρχει λεμφαδενικι μετάςταςθ, θ πικανότθτα εντόπιςισ τθσ ςε κάκε μία από τισ τζςςερισ ομάδεσ λεμφαδζνων του προςτάτθ ζχει τεκμθριωκεί από

18

πολλζσ μελζτεσ: ζςω λαγόνια/κυροείδικα (60-80%), ζξω λαγόνια (20-25%), προϊερά/προιςχιακά/περιορκικά (14-15%) και κοινά λαγόνια (4%) (26) (27) (28) (29) (30). Ρτωματικι μελζτθ αςκενϊν με καρκίνο του προςτάτθ ανζδειξε ότι χρειάηονται ςυνολικά 20 λεμφαδζνεσ από αυτζσ τισ περιοχζσ για να κεωρθκεί πλιρθσ θ λεμφαδενικι διερεφνθςθ (26). Εξετάηοντασ τον αρικμό των λεμφαδζνων που αφαιροφνται με κάκε μία από τθσ μεκόδουσ λεμφαδενικοφ κακαριςμοφ (10-11 ςτον περιοριςμζνο και 21-28 ςτον εκτεταμζνο), βλζπουμε ότι μάλλον θ εκτεταμζνθ μζκοδοσ είναι θ πιο ορκι. Η ςχζςθ αρικμοφ αφαιρεκζντων λεμφαδζνων με τθν πικανότθτα ανεφρεςθσ μετάςταςθσ ζχει τεκμθριωκεί και άμεςα από μελζτεσ ςε αςκενείσ, που ζδειξαν τθν ςαφι υπεροχι του εκτεταμζνου λεμφαδενικοφ κακαριςμοφ (30) (31) (32). H oμάδα του Heidenreich βρικε ότι ςτον εκτεταμζνο λεμφαδενικό κακαριςμό ανευρζκθκαν μεταςτάςεισ ςτο 26% των αςκενϊν, ενϊ μόνο ςτο 12% των αςκενϊν που κάνανε περιοριςμζνο κακαριςμό (p < 0.03) (30).

Ραρόμοια αποτελζςματα (11,4% ζναντι 4,1%, p=0.009) βρζκθκαν από τθν ομάδα του Touijer για τθν εκτεταμζνθ και περιοριςμζνθ μζκοδο, αντίςτοιχα (33). Φαίνεται ότι το παρατθροφμενο αυτό όφελοσ του εκτεταμζνου λεμφαδενικοφ κακαριςμοφ υφίςταται μόνο εάν ο εκάςτοτε χειρουργόσ παραςκευάςει διεξοδικά όλουσ τουσ λεμφαδζνεσ που παροχετεφουν τθν λζμφο του προςτάτθ. Επιπλζον, ακόμα και ζνασ εκτεταμζνοσ λεμφαδενικόσ κακαριςμόσ χάνει περίπου 25% των μεταςτάςεων, γεγονόσ που ςυνθγορεί υπζρ τθσ ςυνδυαςμζνθσ ςταδιοποίθςθσ με απεικονιςτικζσ και άλλεσ μεκόδουσ (34).

Αν και φαίνεται ότι ο εκτεταμζνοσ λεμφαδενικόσ κακαριςμόσ ζχει μεγαλφτερθ δυνατότθτα ορκισ ςταδιοποίθςθσ από τισ πιο περιοριςμζνεσ τεχνικζσ, κεωρείται κοινϊσ ότι οι αςκενείσ που υποβάλλονται ςε αυτόν υποφζρουν από μεγάλο ποςοςτό επιπλοκϊν. Καταρχάσ, ο εκτεταμζνοσ κακαριςμόσ αυξάνει τον χρόνο του χειρουργείου κατά 30-45 λεπτά (35). Επιπλζον, αρκετζσ μελζτεσ ζχουν δείξει ςθμαντικά αυξθμζνεσ επιπλοκζσ ςτθν περίπτωςθ του εκτεταμζνου λεμφαδενικοφ κακαριςμοφ. Η μεγαλφτερθ μζχρι ςιμερα μελζτθ ζχει δείξει ςθμαντικι διαφορά μεταξφ τθσ εκτεταμζνθσ και περιοριςμζνθσ μεκόδου (19,8% vs. 8,2%, p<0.001) (36).

Εντοφτοισ, ςτθν ίδια μελζτθ, όταν αναλφονται οι επιμζρουσ επιπλοκζσ φαίνεται ότι θ διαφορά αυτι οφείλεται ςτισ λεμφοκιλεσ (10,3% vs 4,6%, p=0.01) (36).

19

Αποτελζςματα μιασ άλλθσ μεγάλθσ μελζτθσ από τθν ομάδα του Heidenreich επίςθσ δεν δείχνει αυξθμζνθ επίπτωςθ των επιμζρουσ πζρι- και μζτα- εγχειρθτικϊν επιπλοκϊν, οφτε καν των λεμφοκθλϊν (βλζπετε Σχιμα 7) (30). Αν και οι δυο μελζτεσ που περιγράφθκαν είναι από τισ μεγαλφτερεσ, υπάρχει αρκετι βιβλιογραφία που ςχετίηει τον εκτεταμζνο λεμφαδενικό κακαριςμό με αυξθμζνεσ επιπλοκζσ (37). Άρα προφανϊσ χρειάηεται περαιτζρω ζρευνα για τθν διαςαφινιςθ αυτοφ του ηθτιματοσ.

Κάποιεσ χειρουργικζσ αρχζσ που φαίνεται να μειϊνουν τισ επιπλοκζσ του εκτεταμζνου λεμφαδενικοφ κακαριςμοφ είναι: (1) θ μθ-αφαίρεςθ λεμφαδζνων επί τα εκτόσ τθσ ζξω λαγόνιασ αρτθρίασ, (2) τα περιφερικά άκρα των λεμφαγγείων να διατζμνονται ι να εφαρμόηονται μικρά clips ςε αυτά, (3) να τοποκετοφνται δφο παροχετευτικοί ςωλινεσ ςε κάκε πλευρά τθσ πυζλου, (4) να παραμζνουν οι παροχετεφςεισ αυτζσ μζχρι θ εκροι υγροφ να είναι <50ml/θμζρα και (5) θ χαμθλοφ μοριακοφ βάρουσ θπαρίνθ να ενίεται ςτον βραχίονα (25) (36).

Επιμζρουσ ανάλυςθ επιπλοκϊν ςε Εκτεταμζνο και Ρεριοριςμζνο λεμφαδενικό κακαριςμό (30)

Περιεγχειρητικές επιπλοκές

Επιπλοκι Εκτεταμζνοσ Λεμφαδενικόσ Κακαριςμόσ

Ρεριοριςμζνοσ Λεμφαδενικόσ Κακαριςμόσ

Απϊλεια αίματοσ (εφροσ)

650 (200–1950) 590 (150–2100)

Απϊλεια αίματοσ

<500ml

47 (52.8%) 48 (48%)

Τραυματιςμόσ ορκοφ 1 (1.1%) 1 (1%)

Τραυματιςμόσ ουρθτιρα

2 (2.2%) 1 (1%)

Τραυματιςμόσ κυροειδοφσ νζυρου

0 0

Άλλα 6 (7.1%) 6 (6%)

Μετεγχειρητικές Επιπλοκές

Επιπλοκι Εκτεταμζνοσ Λεμφαδενικόσ Κακαριςμόσ

Ρεριοριςμζνοσ Λεμφαδενικόσ Κακαριςμόσ

Εν τω βάκει φλεβοκρόμβωςθ

4 (4.7%) 6 (6%)

Ζμβολα 2 (1.2%) 2 (2%)

Ρνευμονία 2 (1.2%) 2 (2%)

Ζμφραγμα μυοκαρδίου 1 (0.6%) 2 (2%)

Λεμφοκιλθ 9 (10.6%) 9 (9%)

Άλλα 9 (10.6%) 6 (6%)

ΣΧΉΜΑ 7

20

Συνυπολογίηοντασ τθν πικανότθτα ανεφρεςθσ λεμφαδενικϊν μεταςτάςεων, τθν επίπτωςθ που κα ζχει αυτι θ διαπίςτωςθ ςτθν κεραπεία του αςκενι και τισ όποιεσ επιπλοκζσ που ενζχονται ςτθν μζκοδο, οι μεγάλεσ ουρολογικζσ εταιρίεσ ζχουν διαμορφϊςει οδθγίεσ για το ποιοι ακριβϊσ κα πρζπει να υποβάλλονται ςτον λεμφαδενικό κακαριςμό (βλζπετε Σχιμα 7).

Οδθγίεσ μεγάλων ουρολογικϊν εταιριϊν για τον λεμφαδενικό κακαριςμό ωσ μζκοδοσ ςταδιοποίθςθσ (37)

Ουρολογικι Εταιρία Ζνδειξθ για Λεμφαδεν. Κακαριςμό Ρροτεινόμεν θ μζκοδοσ Ευρωπαϊκι

Ουρολογικι εταιρία

Άνδρεσ με καρκίνο του προςτάτθ ενδιάμεςου (cT2a, PSA 10–20 ng/ml, Gleason score βιοψίασ 7) ι υψθλοφ (>cT2b, PSA >20 ng/ml, Gleason score βιοψίασ ≥8) κινδφνου.

Εκτεταμζνθ

Αμερικάνικθ

Ουρολογικι εταιρία

Ζνδειξθ περιορίηεται γενικά ςε αςκενισ υψθλοφ κινδφνου.

Δεν ορίηεται National

Comprehensive Cancer Network (ΗΡΑ)

Μπορεί να μθν γίνει κακαριςμόσ όταν θ πικανότθτα μετάςταςθσ είναι <7% βάςει

νομογραμμάτων, μολονότι κα

υποςταδιοποιθκοφν κάποιοι αςκενείσ.

Εκτεταμζνθ

ΣΧΉΜΑ 8

Ζνα τελευταίο ςθμείο που αξίηει να αναπτυχκεί πζρα από τον ξεκάκαρο ρόλο του λεμφαδενικοφ κακαριςμοφ ςτθν ςταδιοποίθςθ τθσ νόςου είναι θ κεραπευτικι αξία τθσ μεκόδου. Ο κεραπευτικόσ ρόλοσ του λεμφαδενικοφ κακαριςμοφ βαςίηεται ςτθν υπόκεςθ ότι αφαιρϊντασ λεμφαδζνεσ αφαιροφνται και τυχόν μικρομεταςτάςεισ που δεν ανιχνεφονται, πλθςιάηοντασ τον ςτόχο τθσ ολικισ αφαίρεςθσ των νεοπλαςματικϊν κυττάρων (38). Αρκετζσ μελζτεσ δείχνουν ότι ο λεμφαδενικόσ κακαριςμόσ δεν ςχετίηεται οφτε με αυξθμζνθ επιβίωςθ, οφτε με μεγαλφτερο χρόνο ελεφκερο από νόςο (25). Οι Fergany και ςυνεργάτεσ ςυγκρίνανε τον χρόνο μζχρι τθν βιοχθμικι υποτροπι ςε χαμθλοφ κινδφνου αςκενείσ που υπεβλικθςαν ςε ριηικι προςτατεκτομι (372 αςκενείσ με λεμφαδενικό κακαριςμό, 203 χωρίσ) (39). Στα 4 χρόνια, το ποςοςτό υποτροπισ ιταν παρόμοιο ςτισ δφο ομάδεσ (91% και 97%, αντίςτοιχα). Ραρόμοια αποτελζςματα ζδειξε και θ μελζτθ των Bhatta και ςυνεργατϊν ςε 336 αςκενείσ, με το ποςοςτό υποτροπισ ςτα 6 χρόνια να είναι 86% και 88% ςτισ ομάδεσ λεμφαδενικοφ κακαριςμου και μθ-κακαριςμοφ (p=0.28) αντίςτοιχα (40).

21

Εντοφτοισ, οι πιο ςφγχρονεσ επιςκοπιςεισ τθσ βιβλιογραφίασ επιςθμαίνουν ότι οι μζχρι ςιμερα προοπτικζσ μελζτεσ αφοροφν περιοριςμζνο λεμφαδενικό κακαριςμό, γεγονόσ που μειϊνει ςαφϊσ τθν πικανότθτα τθσ ολικισ αφαίρεςθσ των νεοπλαςματικϊν μικρομεταςτάςεων (25) (37). Επιπλζον, δεν ελζγχεται θ παρουςία μικρομεταςτάςεων ςε πολλζσ προοπτικζσ μελζτεσ για τον κεραπευτικό ρόλο του λεμφαδενικοφ κακαριςμοφ (37). Για να επιβεβαιωκεί θ πικανι κεραπευτικι αξία του λεμφαδενικοφ κακαριςμοφ πρζπει να ςχεδιαςτοφν προοπτικζσ μελζτεσ που κα ζχουν ωσ end-point τθν επιβίωςθ ι/και τθν υποτροπι νόςου ςε ομάδεσ με και χωρίσ εκτεταμζνο λεμφαδενικό κακαριςμό.

Κλείνοντασ το κεφάλαιο του λεμφαδενικοφ κακαριςμοφ, πρζπει πάντα να κυμόμαςτε ότι ακόμα και με όλεσ τισ νζεσ απεικονιςτικζσ μεκόδουσ που κα δοφμε και παρακάτω, ο εκτεταμζνοσ λεμφαδενικόσ κακαριςμόσ κεωρείται (προσ το παρόν) θ καλφτερθ μζκοδοσ ςταδιοποίθςθσ τθσ τοπικισ λεμφαδενικισ νόςου (37).

Μία εναλλακτικι λφςθ για τον λεμφαδενικό κακαριςμό που διερευνάται είναι θ εκτομι του λεμφαδζνα φρουροφ (sentinel node). Αυτι θ μζκοδοσ ζχει γίνει γνωςτι κυρίωσ από τθν εφαρμογι τθσ ςτθν ςταδιοποίθςθ του καρκίνου του μαςτοφ. Η υπόκεςθ αυτισ τθσ τεχνικισ είναι ότι υπάρχουν ζνασ ι μερικοί λεμφαδζνεσ οι οποίοι είναι οι πρϊτοι ςτακμοί τθσ αποχετευμζνθσ λζμφου ενόσ όγκου και ςτουσ οποίουσ εναποτίκενται οι ποιό πρϊιμεσ λεμφαδενικζσ μεταςτάςεισ. Απουςία νεοπλαςματικϊν κυττάρων ςε αυτοφσ τουσ πρϊτουσ «λεμφαδζνεσ φρουροφσ»

ςυνθγορεί υπζρ γενικισ απουςίασ λεμφαδενικϊν μεταςτάςεων. Με αυτόν τον τρόπο, εξαιροφνται οι αςκενείσ με αρνθτικοφσ λεμφαδζνεσ φρουροφσ από τον λεμφαδενικό κακαριςμό με τισ επιπλοκζσ που αναφζρκθκαν νωρίτερα.

Σε επιφανειακοφσ όγκουσ (όπωσ ςε καρκίνο μαςτοφ ι ςτο μελάνωμα) χρθςιμοποιοφνται χρωςτικζσ για τθν ανεφρεςθ του λεμφαδζνα φρουροφ, ενϊ ςε βακφτερουσ όγκουσ (όπωσ ςτον καρκίνο του προςτάτθ) προτιμάται θ χριςθ ουςιϊν (κολλοειδι, αλβουμίνθ, κ.α.) ςυηευγμζνεσ με ράδιο-ιςότοπο και δθ του Τεχνθτίου- 99m (Tc99m) (41). Με τθν χριςθ του Tc99m, οι λεμφαδζνεσ φρουροί ανιχνεφονται διεγχειρθτικά με γ-κάμερα ι/και με SPECT/CT-SPECT (41).

22

Ζχουν γίνει αρκετζσ μελζτεσ τθν τελευταία δεκαετία περίπου οι οποίεσ ζχουν ωσ ςτόχο τθν επικφρωςθ τθσ κλινικισ αξίασ των λεμφαδζνων φρουρϊν ςτον καρκίνο του προςτάτθ. Τα αποτελζςματα αυτϊν των μελετϊν φαίνεται ςτο Σχιμα 9.

Αποτελζςματα μελετϊν για τθν τεκμθρίωςθ τθσ τεχνικισ εκτομισ «λεμφαδζνα φρουροφ»ⁱⁱⁱ

Ερευνθτικι Ομάδα (Μζγεκοσ δείγματοσ, ζτοσ δθμοςίευςθσ)

Χειρουργικ ι Μζκοδοσ

Μζςοσ Αρικμόσ Λεμφ/ων Φρουρϊν

% ανίχνευςθσ λεμφαδζνα φρουροφ

Ψευδϊσ αρνθτικά αποτελζςματα^iv Holl et al. (42)

(n=2020, 2009)

Ανοικτι 9 97.6% 6%

Brenot-Rossi et al.

(43)

(n=100, 2008)

Ανοικτι 3 92.9% 2%

Weckermann et al.

(44)

(n=1055, 2007)

Ανοικτι 7 97.2% 0.2%

Fukuda et al. (45) (n=42, 2007)

Ανοικτι 4.9 97.6% 2.4%

Corvin et al. (46) (n=28, 2006)

Λαπα/ςκοπ 2.1 92.9% 0%

Jeschke et al. (47) (n=140, 2008)

Λαπα/ςκοπ 3.9 94.3% Δεν αναφζρεται

ΣΧΉΜΑ 9

Οι μελζτεσ αυτζσ δείχνουν ότι θ μζκοδοσ του λεμφαδζνα φρουροφ μπορεί να ζχει αρκετι αξία ςτθν ςταδιοποίθςθ του καρκίνου του προςτάτθ (χαμθλά ποςοςτά ψευδϊσ αρνθτικϊν αποτελεςμάτων) και πικανϊσ μόνο αςκενείσ με κετικό λεμφαδζνα φρουρό κα χρειάηεται να υποβάλλονται ςε (εκτεταμζνο) λεμφαδενικό κακαριςμό (41). Ράρα ταφτα, πρζπει να γίνουν πολυκεντρικζσ μελζτεσ με μακρφτερο χρόνο παρακολοφκθςθσ για να τεκμθριωκεί οριςτικά αυτι θ πολλά υποςχόμενθ μζκοδοσ.

iii Τροποποιθμζνο ςχιμα από αναςκόπθςθσ των Egawa και ςυναδζλφων με νεότερεσ μελζτεσ (41).

iv Αρνθτικόσ λεμφαδζνασ φρουρόσ με άλλον κετικό λεμφαδζνα ςτον εκτεταμζνο λεμφαδενικό κακαριςμό.

23

Συμβατικέσ τομογραφίεσ (CT/MRI)

Στο προθγοφμενο τμιμα αυτισ τθσ αναςκόπθςθσ περιγράφθκε θ χειρουργικι μζκοδοσ για τθν ςταδιοποίθςθ τθσ τοπικισ λεμφαδενικισ νόςου, θ οποία κεωρείται και το gold standard. Πμωσ θ ςυγκεκριμζνθ μζκοδοσ παρουςιάηει κάποια μειονεκτιματα. Δφο από αυτά είναι θ νοςθρότθτα τθσ επζμβαςθσ και θ αδυναμία να πραγματοποιιςει ςταδιοποίθςθ τθσ απομακρυςμζνθσ λεμφαδενικισ νόςου.

Ραρακάτω κα δοφμε με ποιόν τρόπο οι απεικονιςτικζσ μζκοδοι, και ςυγκεκριμζνα οι τομογραφίεσ, αποςκοποφν ςτθν αντιμετϊπιςθ αυτϊν των μειονεκτθμάτων τθσ χειρουργικισ ςταδιοποίθςθσ.

Ο ςκοπόσ αυτϊν των ςυμβατικϊν τομογραφιϊν είναι θ εντόπιςθ λεμφαδζνων που αποτελοφν προφανείσ κζςεισ μεταςτάςεων για τθν αποφυγι του χειρουργικοφ λεμφαδενικοφ κακαριςμοφ, ιδιαίτερα όταν αυτό αφορά απομακρυςμζνεσ μεταςτάςεισ. Σε αυτιν τθν τελευταία περίπτωςθ, μιλάμε αυτομάτωσ για Μ1a νόςο, θ οποία δεν χειρουργείται.

Πμωσ, δεν ζχουν όλοι οι αςκενείσ ζνδειξθ για απεικονιςτικι μελζτθ με ςυμβατικι τομογραφία. Συγκεκριμζνα, αςκενείσ με PSA <20 ng/mL θ πικανότθτα ανεφρεςθσ ενόσ κετικοφ λεμφαδζνα είναι περίπου 1% με αξονικι ι μαγνθτικι τομογραφία (48). Για αυτόν τον λόγο θ Ευρωπαϊκι Ουρολογικι Εταιρία προτείνει τον απεικονιςτικό ζλεγχο με ςυμβατικι τομογραφία μόνο για αςκενείσ υψθλοφ κινδφνου (PSA >20 ng/mL, Gleason 8-10, ι/και >Τ3b) (6) (22). Αντιςτοίχωσ, θ Αμερικάνικθ Ουρολογικι Εταιρία προτείνει τθν χριςθ τομογραφίασ ςε αςκενείσ με >20%

πικανότθτα λεμφαδενικισ μεταςτάςεισ, βάςει των διαφόρων νομογραμμάτων (49).

Αςκενείσ με κετικό λεμφαδζνα ςτθν CT ι MRI μποροφν να αποφφγουν το χειρουργείο (22).

Για να είναι κεμιτόσ ο αποκλειςμόσ από το χειρουργείο αςκενϊν με κετικό λεμφαδζνα γινόταν προςπάκεια βιοψίασ με λεπτι βελόνα (fine needle aspiration biopsy, FNAB) ςτισ τομογραφίεσ ϊςτε να γίνεται πακολογοανατομικι επιβεβαίωςθ τθσ παρουςίασ μεταςτάςεωσ. Εντοφτοισ, πολλζσ φορζσ οι λεμφαδζνεσ δεν ιταν