PhD - Semmelweis Egyetem

A kémiai immunszuppresszió első gyógyszerei a 6-merkaptopurin (6-MP) és az azatioprin (AZA) voltak, amelyek az 1960-as évek közepén váltak népszerűvé. Az egyesült államokbeli székhelyű OPTN transzplantációs szervezet (http://www.optn.org/latestData/ - 2008. december 10.) 1998-as adatai szerint

A szervátültetés magyarországi története

A szervátültetés szövődményei

• A szervátültetést követően jelentkező szövődményekről általában A szervátültetett betegek általában hosszabb-rövidebb krónikus betegség után
• Gasztroenterológiai szövődmények szervtranszplantáció után
• Gasztrointesztinális szövődmények – anatómiai lokalizáció szerint A szervátültetést követően fellépő gasztrointesztinális szövődményeket a
• Emésztőszervi rosszindulatú daganatok szervátültetés után

Ezzel szemben az anális laphámsejtes karcinóma 10-20-szor gyakrabban alakul ki az immunszuppresszió mellett a fokozott humán papillomavírus (HPV) fertőzés miatt. Kialakulásában szerepet játszanak az alkoholfogyasztás, az epehólyag- és/vagy epeúti kövesség, az epevezeték manipulációk, a szövődmények, a hepatitis B fertőzés, a hypercalcaemia, a CMV fertőzés és az immunszuppresszió típusa.

A gasztrointesztinális fertőzésekről általában

A gyomor-bélrendszeri rosszindulatú daganatokat már említettem az egyes szervek kapcsán, de fontosságuk miatt még egyszer áttekintem a főbb daganatpatológiákat. HSV = herpes simplex vírus, RSV = légúti syncytional vírus, CMV citomegalovírus, EBV = Epstein-Barr vírus, VZV = Varicella zoster vírus, Tx = transzplantáció.

Vírusfertőzések

Herpes simplex vírus (HSV)

Epstein-Barr vírus (EBV)

Calicivírusok

Bakteriális fertőzések

Gombás fertőzések

Az emésztőrendszer Candida fertőzése általában jellegzetes fehér lerakódásokat okoz a szájüregben és a nyelőcsőben, amelyek között erózió és fekélyek is előfordulhatnak. A nyelőcsőben jelentkező candidiasis enyhébb formái jellegzetes fehér lerakódások formájában láthatók, amelyek alatt a nyálkahártya többnyire ép.

Parazitás fertőzések

Cytomegalovírus fertőzés

A CMV-ről általában

A szervtranszplantáltak CMV fertőzéséről általában

A CMV-fertőzés klasszikus modellje lehet más herpeszvírus-csoportoknak és más vírusfertőzéseknek (humán herpeszvírus [HHV] 6, 7, 8; EBV és hepatitisvírusok). Az elsődleges CMV-betegség azt jelenti, amikor egy CMV-negatív recipiens (R-) szervet (vagy vérátömlesztést) kap egy CMV-pozitív donortól (D+).

A CMV fertőzés patomechanizmusa a transzplantált szervezetben

Amíg a profilaxis nem állt rendelkezésre, a D+/R- konstelláció esetében 60 százalék volt az esélye annak, hogy a recipiensnél CMV-betegség alakul ki. Felülfertőzésről beszélünk, ha szeropozitív donorból származó transzplantátumot ültetnek át szeropozitív recipiensbe (D+R+); ily módon egy aktív, replikálódó vírust adnak a recipiens látens vírusához.

A CMV-fertőzés rizikófaktorai

A fenti rizikófaktorok mellett munkacsoportunk megerősítette, hogy a HLA-DQ3 allél jelenléte a vese recipiensekben D+/R szerostatus esetén az akut CMV fertőzés/betegség fokozott kockázatát jelenti [65]. Ebben a nagy kockázatú betegcsoportban a HLA-DQ3 allélhordozók 47%-ánál és a nem HLA-DQ3 allélhordozók csak 28%-ánál alakult ki akut CMV fertőzés/szindróma.

Gasztrointesztinális CMV betegség

Szövetinvazív CMV-fertőzésekben (pl. CMV tüdőgyulladás, CMV retinitis) általában a szervspecifikus elváltozások és tünetek mellett a perifériás vérből végzett szerológiai vizsgálat (antigenemia) is elegendő a fertőzés kimutatásához. A rendellenességek másik csoportjában a tipikus tükörkép - a beteg teljes klinikájának felmérése után - CMV-fertőzés okozta betegség alapos gyanúját vetheti fel.

A gasztrointesztinális CMV betegség kezelése

A szakirodalom véleménye szerint a ganciklovir elsősorban intravénásan alkalmazható napi 3x60 mg/ttkg dózisban rezisztens CMV törzsek által okozott betegségek kezelésére. A herpes simplex vírus (HSV) kezelésében jól ismert és bizonyított acyclovir nem alkalmas a CMV-betegség kezelésére. A klinikai tapasztalatok és vizsgálatok egyre inkább a CMV rezisztencia kialakulását jelzik az alkalmazott vírusellenes szerekkel szemben.

Az elégtelen vírusellenes hatás, a meglévő gyógyszerekkel szembeni növekvő rezisztencia, ezen gyógyszerek toxicitása és mellékhatásai miatt új vírusellenes szerek bevezetése szükséges. A CMV elleni hiperimmun globulin terápia hatékonyságáról a szakirodalomban nagyon eltérőek a vélemények; egyesek szerint hatástalan, mások jó eredményeket értek el a passzív immunterápiával együtt súlyos CMV-betegségben.

A CMV betegség/fertőzés megelőzése

Ismereteink és tapasztalataink szerint az elsődleges fertőzés lényegesen veszélyesebb, mint a reaktiváció vagy felülfertőződés, ezért törekedni kell arra, hogy a CMV szeronegatív recipiensek is kaphassanak szervet CMV szeronegatív donoroktól. A szervátültetettek kaphatnak vért CMV-negatív donoroktól vagy olyan vérkészítményeket, amelyekből mosással vagy szűréssel eltávolították a leukocitákat. Úgy tűnik, hogy az élő Towne-Toledo vírussal történő vakcinázás csökkenti a CMV-betegség súlyosságát, de nem tudja megelőzni.

Számos tanulmány kimutatta, hogy a CMV hiperimmun globulinnal önmagában vagy vírusellenes szerekkel kombinálva végzett profilaxis megelőzheti az elsődleges fertőzés kialakulását, de mindenképpen csökkenti az esetlegesen kialakuló CMV-betegség súlyosságát. Az antivirális profilaxis feltétlenül szükséges a magas kockázatú recipienseknél: D+/R- konstelláció esetén az elsődleges fertőzés megelőzésére, R+ csoportokban a reaktiváció vagy felülfertőződés megelőzésére.

A Transzplantációs és Sebészeti Klinika Endoszkópos Laboratóriumában szervátültetett betegeken végzett felső

A tápcsatorna felső szakasza cytomegalovírus fertőzésének diagnosztikája, az endoszkópos vizsgálattal igazolt CMV

A szervátültetett betegeken vérzés miatt végzett urgens felső panendoszkópiák értékelése

1994 és 1998 között a panaszok és az endoszkópos kép alapján megalapozottan gyanítottuk, hogy CMV megbetegedés az emésztőrendszer felső részén, de sok betegnél az elváltozásokból ered. Az 1994 és 1997 közötti 4 év alatt kellő tapasztalatot szereztünk a szervátültetett betegek vizsgálatában, és fokozatosan fejlesztettük a ma is alkalmazott vizsgálati és mintavételi protokollt. Laboratóriumunk 1998 óta gyakorlatilag minden vese-, máj-, hasnyálmirigy- és vesetranszplantált beteg felső panendoszkópos vizsgálatát végzi a klinika ambulanciája során.

A sürgős vizsgálatok miatt – itt általában nem történt szövettani mintavétel és feldolgozás – az 1994-2007 évek adatait értékeltük, ezek összefoglalóit külön fejezetekben tárgyaljuk. Az intenzív osztályon kezelt altatott és lélegeztetett betegek sürgős életjel-vizsgálatához természetesen külön hozzájárulást nem kaphattunk.

Betegek és módszerek a szervátültetetteken végzett felső panendoszkópiák vizsgálatainál

Egyes esetekben, amikor az endoszkópia célja terápiás beavatkozás volt (pl. PEG beültetés, stent eltávolítás stb.), nem kértünk diagnózist. Az átültetett szervet nem csak az alapbetegség, az átültetett szerv típusa, hanem az alkalmazott fenntartó immunszuppresszív szerek is jellemzik. Ennek részben időbeli okai vannak: ahogy fentebb említettem, minden alapkombináció az egyes időszakokra volt jellemző.

Betegek és módszerek a tápcsatorna felső szakaszának cytomegalovírus fertőzései diagnosztikájánál

50-GAG GAC AAC GAA ATC CTG TTG GGC A-30 szenz

50-GTC GAC GGT GGA GAT ACT GGT GAG G-30 antiszenz

Betegek és módszerek a szervátültetetteken végzett urgens felső panendoszkópiák adatainak elemzésénél

A sürgős endoszkópia indikációja a felső gasztrointesztinális vérzés vagy a felső GI vérzés gyanúja volt, kivéve az akut nyelőcső-elzáródás vizsgálatát. Lokalizált aktív vérzések és olyan vérzésforrások esetén, ahol jelentős az új vérzés kockázata (pl. Forrest II/a, II/b, "cseresznyepiros folt" a nyelőcső visszér felszínén) igyekeztünk megtenni. tehát minden esetben. A vérző gyomor- és nyombélfekélyt Tonogen oldattal infiltráltuk, injekciós pontonként 1:5000 arányban hígítottuk 2-3 ml oldattal közvetlenül a fekély széle mellett, majd a fekély alapját további infiltrációval kezeltük vagy argonnal koaguláltuk. plazma a fekélyben. az esetleges visszamaradó, csökkent intenzitású szivárgó vérzés területe.

Az értékelés során összehasonlítottuk a szervátültetett betegeken végzett vizsgálatok eredményeit a nem transzplantált betegeken végzett sürgős felső panendoszkópiákkal. A sürgős vizsgálatok feldolgozásának második részében arra kerestük a választ, hogy van-e eltérés a vese- és májátültetett betegeken végzett sürgős endoszkópia adatai között.

Statisztikai analízis

A szervátültetetteken végzett felső panendoszkópiák általános értékelése

Összehasonlítottuk az endoszkópos vizsgálatok százalékos arányát a két betegcsoportban az adott poszttranszplantációs időszakokban.

A cytomegalovírus diagnosztikájának eredményei

Érdekes összehasonlítás a két módszer között az ugyanazon tesztesetekben vett mintákból igazolt CMV fertőzés is. A 4.2 fejezetben már tárgyaltunk 9 olyan esetet, amikor a szövettani vizsgálat kimutatta a CMV-fertőzés jellemzőit, de a CMV-DNS-t PCR nem igazolta. A vírus-DNS bizonyítékát tekintették a CMV-fertőzés kritériumának, ezért további eredményeket mutatunk be a CMV-DNS megerősítése alapján.

Egy táblázatban összegyűjtöttem a CMV fertőzés arányát az immunszuppresszív gyógyszert szedők körében. Az adatok azt mutatják, hogy pusztán az endoszkópos kép alapján nem lehet megállapítani a CMV fertőzés jelenlétét a felső emésztőrendszerben.

Az urgens felső panendoszkópiák értékelése

• Szervátültetetteken végzett urgens felső panendoszkópiák értékelése;
• A vese- és májátültetetteken végzett urgens felső panendoszkópiák összehasonlító értékelése

A fekélyes vérzésforrások esetében a sürgősségi endoszkópiák során talált vérzések aktivitását Forrest [132] stádiumokba sorolva foglaltuk össze, és az értékelés elvégzése után nem találtunk különbséget a talált két csoport adatai között. A transzplantált betegeknél valamivel nagyobb arányban alkalmaztak tonogén infiltrációt, a nem transzplantált betegeknél argon plazma koagulációt, de ez a különbség sem volt szignifikáns. A táblázatban a "második pillantás" és az újravérzés jelzése alapján ismételt vizsgálatokat mutattam be, csoportosítva az új vizsgálat időpontja szerint az előzőhöz képest.

A szervátültetetteken végzett felső panendoszkópiák általános tapasztalatai

A felső pan endoszkópia nem megfelelő diagnosztikai módszer a gastroparesis kimutatására. Elképzelhető tehát, hogy a jelentős számú hányinger-hányás és dyspepsia tünet hátterében az endoszkópos vizsgálat alapján feltételezettnél lényegesen nagyobb arányban fordul elő gastroparesis. Az irodalomból az is kiderül, hogy nem mindig van összefüggés az endoszkópos kép alapján diagnosztizált gastroduodenitis és a szövettani vizsgálat között. 25 alkalommal - az endoszkópos mintavétel elveit figyelembe véve a fekély széléről és tövéből vett mintákat - nem fekélynek, hanem aktív gyomorhurutnak minősítették.

Májátültetetteknél a szervátültetést követően korábban történt az endoszkópos vizsgálat, ez egyértelműen azzal magyarázható, hogy a májátültetési program csak 1995-ben indult, így ezek a betegek ebből a szempontból "fiatalabbak". . Nem találtam egyértelmű magyarázatot arra, hogy miért magasabb az endoszkópos vizsgálaton átesett májátültetettek relatív aránya a transzplantáció utáni középső időszakokban.

A tápcsatorna felső szakasza cytomegalovírus fertőzése diagnosztikájának tapasztalatai

Az immunszuppresszáns gyógyszerek szintén befolyásolják a CMV-fertőzés kialakulásának valószínűségét. A jelentések szerint különösen a mikofenolát-mofetil (MMF), amelynek ismert nyálkahártya-károsító hatása van, növeli a CMV-fertőzés gyakoriságát, bár az adatok ellentmondásosak. táblázat, 80. oldal) A felső emésztőrendszerben kialakuló CMV fertőzés nem volt gyakoribb az MMF-et szedőknél vagy a szteroidokat szedőknél, amelyek szintén nyálkahártya-károsodást okoznak. Ezek az adatok további elemzést igényelnek, mivel irodalmi adatok szerint a CMV-fertőzés kockázata csökken a calcineurin-gátlók, különösen a TAC alkalmazásával.

67] A felsorolt ​​kritériumok elemzése összetett, de szükséges feladat, mert ez alapján megállapítható a CMV-betegség diagnózisa és megkezdhető az antivirális kezelés. Milyen módon igazolható a jelenlegi vírus kóros szerepe; (2) milyen szempontok alapján szükséges a vírusellenes kezelés megkezdése.

Szervátültetetteken végzett urgens felső panendoszkópiák összehasonlító értékelése

Negatív CMV antigenemia, jelentős gyomor-bélrendszeri rendellenességek, súlyosabb körülírt vagy diffúz endoszkópos eltérések (súlyos eróziós gyulladás, fekélyek), amelyekből biopsziás anyagból kimutatható a fertőzés, és a szövettani vizsgálat is aktív gyulladásra utal. Negatív CMV antigenemia, jelentős vagy mérsékelt gyomor-bélrendszeri rendellenességek, finomabb endoszkópos eltérések (enyhébb gyulladásos elváltozások), aktív gyulladás a biopsziás mintában. Saját praxisunkban törekedtünk a 24 órán belüli sürgősségi endoszkópia elvégzésére felső gasztrointesztinális vérzés vagy vérzés gyanúja esetén; pontszámokat nem használták fel.

A májátültetett betegeken vérzés miatt végzett sürgősségi vizsgálatok aránya több mint kétszerese a vesetranszplantált betegek sürgősségi vizsgálatainak. A sikertelen endoszkópos hemosztázis aránya nem volt szignifikánsan magasabb a májátültetett csoportban; ezt főként olyan rossz általános állapotú betegeknél figyelték meg, akiknek májműködési zavara (IPF) kezdődött, és rosszul működő májtranszplantációjuk volt.

A szervátültetetteken végzett felső panendoszkópiák tapasztalatai

A cytomegalovírus fertőzés diagnosztikájának értékelése

Beteganyagunk adatai szerint az emésztőrendszer felső részén a CMV fertőzés azonos arányban fordult elő vese- és májátültetetteknél, a fertőzés és a donor/recipiens CMV szerostatusa között nem tudtunk összefüggést kimutatni. A felső emésztőrendszeri CMV fertőzések tüneti, endoszkópos morfológiai és szövettani képe nem jellemző; a fertőzés endoszkópos biopsziás minták specifikus vizsgálatával igazolható.

Az urgens vizsgálatok elemzése

Rubin, RH.: Pathogenesis and clinical management of cytomegalovirus infection in organ transplant recipients: The end of the 'silo hypothesis'. Sia, IG., Patel, R.: New strategies for the prevention and therapy of cytomegalovirus infection and disease in solid organ transplant recipients. Halme, S., Lempinen, M., Arola, J., Sarkio, S., Hockerstedt, K., Lautenschlager, I.: High frequency of gastroduodenal cytomegalovirus infection in liver transplant patients.

Endoscopic diagnosis of upper gastrointestinal cytomegalovirus infection in solid organ transplant recipients: Hungarian single-center experience. Toogood, GJ., Gillespie, PH., Gujral, S., Warren, BF., Roake, JA., Gray, DWR., Morris, PJ.: Cytomegalovirus infection and colonic perforation in renal transplant patients.

A Doktori értekezéshez kapcsolódó közlemények

Péter Antal, Telkes Gábor, Varga Marina, Kovalszky Ilona, Tulassay Zsolt

• A Doktori értekezéstől független közlemények

Telkes, G., Rajczy K., Varga, M., Péter, A., Tulassay, Zs.: Seroprevalence of Helicobacter pylori in Central European patients with uremia and its possible association with the presence of the HLA DR 12 allele. Pregun, I., Zágoni, T., Péter A., ​​​​Máthé Z., Hritz, I., Tulassay Zs.: Rare complications of upper gastrointestinal endoscopy: a double back endoscope in the esophagus. Görög, D., Péter A., ​​​​Szabó J., Perner, F.: Single-layer continuous suturing for end-to-end colonic anastomosis using a modified closed-bowel technique.

Görög, D., Nagy, P., Péter, A., Perner F.: Influence of obesity on lymph node recovery from rectal resection specimens.

Péter A, Végső Gy, Alföldy F, Görög D, Gáti Z, Langer R, Kóbori L

Tulassay Zsolt professzor úrnak, hogy a posztgraduális iskolába levelező PhD hallgatónak fogadott, majd egyéni klinikai kutatómunkámat elfogadta és elfogadta. Perner Ferenc professzor, a Semmelweis Egyetem transzplantációs és sebészeti klinikájának első igazgatója engem, mint ismeretlent bízott meg a klinika endoszkópos laboratóriumának ihletésű berendezéseivel. Járay Jenő professzor úrnak, a Semmelweis Egyetem Transzplantációs és Sebészeti Klinika jelenlegi igazgatójának klinikai és klinikai kutatómunkám folyamatos támogatásáért és tanácsaiért.

Alföldy Ferenc professzornak, aki folyamatosan figyelemmel kísérte klinikai és tudományos munkámat, ötleteivel, tanácsaival támogatott. Köszönettel tartozom a Semmelweis Egyetem Transzplantációs és Sebészeti Klinika minden dolgozójának, akik a mindennapi munkámat segítik.