Gene supressor

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ESTUDO DA VIA PI3KAKT E DA PERDA DE HETEROZIGOSIDADE DO GENE SUPRESSOR TUMORAL PTEN EM LESÕES POTENCIALMENTE MALIGNAS E CARCINOMA EPIDERMOIDE ORAL

ESTUDO DA VIA PI3KAKT E DA PERDA DE HETEROZIGOSIDADE DO GENE SUPRESSOR TUMORAL PTEN EM LESÕES POTENCIALMENTE MALIGNAS E CARCINOMA EPIDERMOIDE ORAL

As regiões microssatélites encontram-se distribuídas por todo o genoma humano, e algumas regiões cromossômicas como 3p, 9p, 11p, 17p são relatadas na literatura como deletadas em uma série de neoplasias como câncer de mama, pulmão, melanoma, carcinomas de cabeça e pescoço e ameloblastomas (FIELD et al., 1995; ROWLEY et al., 1996; MIGALDI et al., 2008; SINHA et al., 2008). Estudos apontam que os microssatélites podem ter um grande potencial para predizer o risco de desenvolvimento dos tumores, e que a LOH é um dos importantes eventos para a inativação de um gene supressor de tumor levando ao crescimento neoplásico (VAN HOUTEN et al., 2000; COLLIN-CHAVAGNAC et al., 2010; BERGER, KNUDSON, PANDOLFI, 2011). Algumas destas alterações podem ser identificadas por meio da análise de marcadores de regiões microssatélites, próximos a TSGs (MIGALDI et al., 2008; VELASCO et al., 2008). Esses segmentos de DNA repetitivos têm sido reconhecidos pelas suas importantes ações na organização da cromatina, recombinação, deleção de DNA e pela regulação da atividade dos genes (LI et al., 2004).
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Análise mutacional da região dos exons 5 a 8 do gene supressor de tumor p53 em neoplasias mamárias caninas

Análise mutacional da região dos exons 5 a 8 do gene supressor de tumor p53 em neoplasias mamárias caninas

RESUMO – Visando à contribuição ao estudo da oncologia e ao aumento da sobrevida de cadelas com neoplasias mamárias, o objetivo deste trabalho é investigar as possíveis alterações no gene supressor de tumor p53 em tumores de mama relacionando-as com a idade, raça, tipo histológico, número e localização da neoplasia, tempo de progressão e característica macroscópica do tumor (tamanho e presença de úlcera). Foram avaliadas 30 amostras de neoplasias de mama de cadelas. Este material foi distribuído em cinco grupos, de acordo com a classificação histopatológica do tumor (adenoma, tumor misto benigno, carcinoma, tumor misto maligno e sarcoma). O Grupo Controle compreendeu cinco amostras de tecido mamário sem alterações patológicas. As possíveis mutações existentes nos exons 5 a 8 do gene p53 foi analisado por meio da técnica de PCR (reação em cadeia de polimerase) e seqüenciamento. Foram observadas cinco mutações em neoplasias malignas e uma mutação em neoplasia benigna. Dessas mutações, todas eram “missense” e três delas eram do tipo “frameshift”. Comparando as mutações com os outros parâmetros clínicos, concluiu-se que alterações em p53 devem ser originadas em um estágio inicial na carcinogênese mamária canina e mutações em p53 podem estar relacionadas com a malignidade do tumor.
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Avaliação molecular do gene supressor de tumor PTEN em tumores do sistema nervoso

Avaliação molecular do gene supressor de tumor PTEN em tumores do sistema nervoso

Análises clínicas e moleculares relataram hipóteses de que esses tumores podem se desenvolver por mutações em diferentes genes, afetando várias linhagens celulares, podendo progredir para tumores de alto grau (Collins, 2004). Cerca de 60% dos astrocitomas difusos apresentam perdas alélicas em 17p, incluindo o gene TP53 (James et al., 1989; Rasheed et al., 1994; Ichimura et al., 2004). Os genes MDM2 e P14ARF foram estudados e apresentaram anormalidades nestes tipos de tumores. A perda alélica dos cromossomos 6q, 13q e 22q pode ocorrer em astrocitomas. A hipermetilação de regiões promotoras também desenvolve um importante papel no silenciamento de alguns genes que estão envolvidos na formação de astrocitomas (Collins, 2004).
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Detecção de mutação no gene supressor de tumor p53 e associação e cepas patogênicas do Helicobacter pylori em câncer gástrico

Detecção de mutação no gene supressor de tumor p53 e associação e cepas patogênicas do Helicobacter pylori em câncer gástrico

Uma alternativa de atuação da p53 a danos não reparados, caso a via com a proteína pRb não esteja intacta, é a indução da apoptose (morte celular programada). Quando pRb está desfosforilada, se liga a E2F, e o ponto de restrição é fechado, bloqueando a progressão do ciclo celular. A foforilação de pRb pelas CDKs libera o fator de transcrição E2F, de modo que a barreira do ponto de restrição é rompida e a progressão do ciclo celular procede. Além disso, p53 também promove um check point de S para G2, que depende da integridade do domínio C-terminal do gene. Portanto, quando p53 sofre mutações, as células com danos no DNA, que por um processo de seleção natural favorável podem desencadear a transformação maligna, escapam do reparo destes danos e de sua destruição, podendo iniciar um clone maligno (WEINERT, 1998).
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Análise mutacional do gene supressor de tumor TP53 e imunorreatividade da p53 em linfomas caninos

Análise mutacional do gene supressor de tumor TP53 e imunorreatividade da p53 em linfomas caninos

A imunorreatividade da p53 pela imunoistoquímica não está primariamente relacionada a mutações na região entre os exons quatro a nove do gene TP53 nos linfomas caninos. Outros mecanism[r]

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Ação do gene supressor de tumor e de metástase RECK no processo de invasão tumoral:...

Ação do gene supressor de tumor e de metástase RECK no processo de invasão tumoral:...

Outro dado importante revelado aqui é o aumento da expressão de RECK no cultivo em substratos de matriz, mostrando a importância da modulação do ambiente biomimético e a perspectiva de seu uso como uma alternativa terapêutica. Nossos resultados sugerem que RECK, como um potente inibidor de MMP 2, 9 e MT1-MMP, esteja envolvido no processo invasivo no modelo de glioma, uma vez que este gene aparece pouco expresso pela linhagem invasiva T98G e muito expresso em A172. Além disso, a expressão de RECK está em relação inversa com os níveis de expressão de MMPs 2 e 9, que são fortemente expressos por T98G em comparação com A172, o que contribui para o comportamento agressivo das células T98G. Como a expressão e atividade das MMPs aparecem aumentadas em quase todos os tipos de câncer, nos processos de invasão e metástase, relacionadas com o estágio avançado do tumor (Egeblad & Werb, 2002), a diferença entre a atividade das MMPs entre as linhagens A172 e T98G era esperada para o cultivo em plástico.
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Avaliação da expressão do gene supressor de tumor PTEN, proto-oncogene c-kit, matrilisina...

Avaliação da expressão do gene supressor de tumor PTEN, proto-oncogene c-kit, matrilisina...

Evaluation of the expression of the tumor suppressor gene PTEN, proto-oncogene c-kit, matrilysin (MMP-7), Connexins 32 and 43 and E- caderinas/cateninas complex in mast cel[r]

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Cancer gene therapy

Cancer gene therapy

A terapia genética proporciona uma abordagem promissora e única à medicina devido à sua ampla aplicação no tratamento de várias doenças, incluindo doenças hereditárias e patologias adquiridas (infeção ou cancro). É uma técnica que usa ácidos nucleicos exógenos (DNA ou RNA) para reparar, substituir ou regular genes que expressem uma proteína terapêutica de interesse de forma a prevenir ou tratar uma doença. O gene supressor de tumor da proteína p53 é responsável por manter a integridade do genoma sobre situações de stress e está envolvido em várias vias celulares como a reparação do DNA, regulação do ciclo celular e indução da apoptose. No entanto, este gene encontra-se mutado ou inexistente em mais de 50 % dos cancros humanos, e, portanto, é fundamental criar protocolos de terapia génica que permitam restaurar o nível e função desta proteína. Para a terapia génica ser viável num cenário clínico é necessário desenvolver um sistema de entrega de genes eficiente. A conceção de sistemas de entrega baseados em péptidos capazes de penetrar nas células é vantajosa e pode contribuir para a evolução da terapia do cancro. Neste contexto, foi desenvolvido um novo sistema de entrega de DNA plasmídico (pDNA) codificante para a p53 com base no péptido RALA de modo a obter um sistema de entrega intracelular adequado e capaz de entregar o gene e restabelecer os níveis de p53 nas células cancerígenas.
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O papel do supressor tumoral RBM5 em hepatocarcinoma celular induzido por HDV

O papel do supressor tumoral RBM5 em hepatocarcinoma celular induzido por HDV

Recentemente, o nosso laboratório utilizou o sistema de três híbrido em levedura para identificar proteínas do hospedeiro que interagem com o RNA genómico do HDV. Um dos fatores celulares identificados foi o fator de splicing SF3B155, uma proteína que faz parte do complexo U2snRNP e que é essencial para as etapas iniciais de reconhecimento de locais de splicing nos pre-mRNAs de genes humanos. Partindo da hipótese experimental que o RNA genómico do HDV funciona como um transcrito tóxico que sequestra SF3B155 e desregula o normal funcionamento do splicing alternativo, fomos avaliar o efeito da expressão de HDV no splicing de genes dependentes de SF3B155. Utilizando a linha celular Huh7 como modelo celular humano de infeção de HDV, mostramos que a expressão de HDV promove um conjunto de alterações de splicing no transcrito do gene RBM5 com consequente redução dos níveis proteicos desse fator. O RBM5 é um gene supressor tumoral que codifica um regulador transcricional implicado no controlo da expressão de genes envolvidos em progressão de ciclo celular e apoptose. Dada a redução dos níveis proteicos de RBM5 observados, fomos analisar os níveis de expressão de genes regulados por RBM5, tanto no modelo de células Huh-7 como em hepatócitos primários humanos (PHH) infetados com HDV. Em ambos os modelos utilizados, os resultados por nós obtidos mostraram alterações de expressão num conjunto de genes que incluem oncogenes com papel bem documentado no desenvolvimento e progressão de HCC, como STAT3, CDK2 e DNMT3B por exemplo.
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Mutações do gene p53 em linfomas de Burkitt: muito além do gene c-myc

Mutações do gene p53 em linfomas de Burkitt: muito além do gene c-myc

O gene p53 é um gene supressor de tumor que codifi- ca uma fosfoproteína nuclear denominada p53 wild-type (P53 WT), que é componente de uma das vias responsáveis pelo controle da apoptose e do ciclo celular. Quando ocorre algum dano à estrutura do DNA, observa-se um acúmulo da proteína p53 WT na célula que irá, em última estância, efetuar reparo ao DNA lesado. Caso estas alterações sejam muito importantes e não possam ser reparadas, a proteína p53 WT irá enviar sinais para outras proteínas pró-apop- tóticas que irão induzir à morte celular. Sabe-se que quase todos os agentes quimioterápicos destroem as células tumo- rais, tanto in vitro como in vivo, através da apoptose. Des- ta forma, a presença de mutações no gene p53 vem sendo apontada como um dos principais fatores relacionados à refratariedade e recidiva dos linfomas não-Hodgkin, inclu- indo o LB. 5-6
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Gene profiling of MTA1 identifies novel gene targets and functions.

Gene profiling of MTA1 identifies novel gene targets and functions.

functions, clearly indicating the influence of P53 on Mta1 gene regulation. Further extensive comparative analysis of all the data using IPA and networks reveals two distinct functional themes. In the presence of P53, the genes regulated by Mta1 are mainly involved in the inflammatory response cancer and cellular movement. Whereas, in the absence of P53 the genes regulated are predominantly related to cancer signaling reflecting the significance of Mta1 in cancer. In agreement to the above mentioned observations, the top networks and pathways regulated by Mta1 in the presence of P53 appear to be antimicrobial response, inflammatory response and carbohydrate metabolism (Figure 9). For instance, most of the genes regulated by Mta1 revolve around major complexes such as IRF7 (Interferon regulatory factor-7), which has been shown to play important role in the transcriptional activation of virus inducible cellular genes. In Figure 6. Ingenuity Pathway Analysis (Ingenuity Systems, Inc) of the genes that were regulated by Mta1 in the absence of P53 was performed. Fisher’s exact test was used and threshold of 0.05 was set as the cutoff. Top 15 functions associated with the genes and the top 15 canonical pathways in which these genes might have a role are shown.
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Clonagem, expressão e purificação de domínios da proteína AtRLI2 (RNase L Inhibitor), um supressor endógeno de silenciamento por RNA de Arabidopis thaliana, visando estudos estruturais

Clonagem, expressão e purificação de domínios da proteína AtRLI2 (RNase L Inhibitor), um supressor endógeno de silenciamento por RNA de Arabidopis thaliana, visando estudos estruturais

Como descrito por Grossman e colaboradores (1998), um baixo nível de expressão basal no sistema pET pode ser mantido pela suplementação do meio com glicose. Na fase estacionária do crescimento bacteriano, toda glicose é primeiramente consumida e fontes alternativas de carbono são então utilizadas causando aumento dos níveis de cAMP (Cyclic Adenosine Monophosphate) estimulando a transcrição do promotor lacUV5 e subsequentemente a expressão da T7 RNA polimerase no lisogene DE3 (Novy e Morris, 2001) juntamente com a expressão do gene alvo como descrito anteriormente. Entretanto, promotores lacUV5 são menos sensíveis à regulação pelo complexo cAMP-CAP (cAMP- Activator Protein Catabolites), que estimula o início da transcrição, do que o promoter lac. O cAMP é produzido em resposta a baixos níveis de glicose, contudo, a incorporação de glicose no meio de cultura reduz os níveis de cAMP e aumenta a repressão do promotor lac significativamente (Novy e Morris, 2001). A glicose atua, então, evitando ou minimizando uma expressão basal da proteína alvo no intuito de neutralizar uma possível toxicidade da proteína recombinante para o hospedeiro (Novagen, 2005; Sorensen e Mortensen, 2005).
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Beyond the gene.

Beyond the gene.

& Some denes are not associated with any material product. Thus, denes can be defined to refer to stretches of DNA (or collections of such stretches) that provide specific binding sites for particular proteins. For example, the promoter (sometimes referred to as a promoter gene) is classically identified as the region of DNA to which RNA polymerase binds before initiating the transcription of DNA into RNA, and it too is obviously a dene. But the specification of binding sites is far more general, can be far more complicated, and is crucial to biological development. Such sites inform the developmental process by securing the location of molecules with particular catalytic properties in close proximity to other molecules (or other parts of the DNA molecule) with which they can either interact directly or prevent interaction with other molecules. It is in such ways that the specificity of nucleotide sequences endows the genome with sensitivity to its chemical environment—in effect, providing a bridge between the particular regions of the genome and its environment—that is necessary for informed patterns of gene expression. Of particular interest here is the micro-structure of promoters ‘‘encoding’’ the logic of the transcription networks for the synthesis of key developmental proteins.
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The Drosophila melanogaster methuselah gene: a novel gene with ancient functions.

The Drosophila melanogaster methuselah gene: a novel gene with ancient functions.

measured at +25uC after four hours of cold exposure at 0uC. Flies must be able to stand up on their legs in order to be considered completely recovered. Individual photographs were taken when individuals were 20 days old, using a stereomicroscope Nikon ZMS 1500 H. The resulting JPG files were saved with a resolution of 16006200 pixels. Relative abdominal size was estimated by counting the number of pixels in the picture that correspond to this structure, using Adobe Photoshop H. The flies were then transferred to new vials and kept until they died, in order to measure lifespan. Only males were used in order to avoid potential confounding effects caused by differences between sexes for the traits being studied (see for instance [37]). 453 F2 D. americana males showing extreme phenotypes (after excluding the individuals that show at least two phenotypic values in the second third of the distribution; the phenotypes that were considered are develop- mental time, chill-coma recovery time, abdominal size and lifespan), that are the descendants of three F0 H5 x W11 crosses (named crosses A, B and C), were selected out of 975 individuals. In this experiment isofemale rather than isogenic strains were used. Therefore, we sequenced a short fragment of the Mth ectodomain identified in GJ12490 gene in order to check for segregating polymorphisms within strains. The F0 individuals used were screened by direct sequencing of the amplification products obtained with primers Mth29_nsyn_F (TGCTAACACTGC-
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De novo gene synthesis

De novo gene synthesis

Abstract Due to the degeneracy of the genetic code, an average protein of 300 amino acids can be encoded by the truly astronomical number of more than 10 150 different codon combinations; more than the estimated number of atoms in the observable universe. However, the choice between synonymous codons in the mRNA coding sequence is not random, but follows rules and has important functions in translation accuracy, efficiency and co-translational protein folding. This additional layer of information that mRNA primary structures encode is found in all three domains of life and is modulated by evolutionary forces as mutation and selection. Particularly, codon usage and codon context are strongly biased features in mRNA primary structure of different species. In heterologous protein expression, the translation instructions contained in the coding sequence, need to be recognized by the heterologous host, to avoid the production of insoluble, non-functional proteins. Factors such as differences in codon usage, and codon context between native and heterologous host must be considered, as well as the presence of rare codon rich regions and mRNA secondary structures. Gene optimisation is often the solution to overcome these difficulties and to obtain a higher yield of functional, correctly folded heterologous protein.
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Period3: um gene relacionado com a

Period3: um gene relacionado com a

Abstract. Period3 (Per3) is a clock gene that participates in the temporal mechanism in mammals. Papers have been published showing some conflicting results related with the function of this gene, which has not been completely established. In humans, Per3 gene contains a length polymorphism which is associated with homeostatic and circadian parameters of sleep. Some studies speculate on the function of this gene and its polymorphism in the sensitivity of light and recently, rather interesting data have been presented in the literature. These studies can help to improve the treatment of rhythms disorders and help to attenuate symptoms related with jet lag and shift work.
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Gene therapy: development of a new nanocarrier system for mitochondrial gene therapy

Gene therapy: development of a new nanocarrier system for mitochondrial gene therapy

The delivery of genetic material into the cell can be accomplished by using viral and non- viral vectors. Viral vectors exploit the intrinsic ability of the viruses to target the nucleus. These vectors were once the most commonly used gene delivery systems in gene therapy, because of their highly efficient infection rate and ability to integrate therapeutic genes into the host chromosome ensuring sustained gene expression (156). However, several disadvantages presented by virus vectors such as, the given antigenicity, possibility of virus recombination (157), potential oncogenic effects (158, 159), difficulty in large scale production and instability of storage along with fatal cases associated with a severe inflammatory response have instigated the search for new vectors. When targeting mitochondria is concerned, the choice becomes easier. Since no virus is known to transfect the mitochondria, the intrinsic ability of the viruses becomes obsolete. As a result non-viral vectors, such as the plasmid DNA (pDNA), become the only viable option as transformation is considered (Figure 11).
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Análise das repetições CA do gene IGF1, VNTR do gene da insulina e região promotora...

Análise das repetições CA do gene IGF1, VNTR do gene da insulina e região promotora...

distribution of these polymorphisms between adequate for gestational age (AGA) and SGA groups nor between SGA with and without catch up. Similarly, we have not found an association of these polymorphisms with clinical or laboratory variables of this study. A novel polymorphism in the P4 promoter region of the IGF2 gene was identified. It was characterized by cytosine repeats (9-12) at position -1982 before transcription initiation site of exon 2 of IGF2 gene. Yet, we have identified a heterozygous substitution of cytosine for thymine at the nucleotide position 9 in the allele 11C in four children born SGA. This change was also absent in the control population. Quantization of IGF2 gene expression in two of these children did show loss of expression of this gene in patients carrying the variant 9C/T. Conclusions: We have not observed an association of the above described polymorphisms with pre and post natal growth, or with the occurrence of insulin resistance in individuals born SGA. IGF-1 levels did not seem to be associated with the polymorphisms either. A new variant in the P4 promoter region of IGF2 gene was identified, however preliminary studies showed no influence on intra-uterine growth.
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Semantic particularity measure for functional characterization of gene sets using gene ontology.

Semantic particularity measure for functional characterization of gene sets using gene ontology.

To study the benefits of our approach over an analysis based only on similarity, we considered three biological cases. In order to determine if we could extend Wang’s initial results, our first use case was Saccharomyces cerevisiae tryptophan degradation. As both the ontology and the annotations have evolved since 2007 [39], we computed the updated semantic similarity. Then, we computed the particularity measure in order to evaluate its benefits. In case 2, we computed the similarity and particularity values on a set of 51 gene products belonging to a same human metabolic pathway. The motivation is to study whether the results of the case 1 can be generalized to a larger set of genes. We also studied how using IC- based or semantic value-based similarity and particularity measures affects the conclusions. In case 3, we applied the semantic similarity and particularity measures on all the groups of homolog genes from the the HomoloGene database. This approach aims to identify systematically homologues expected to be similar and having also particular functions.
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Associação dos polimorfismos -318C/T, CT60 e A49G do gene CTLA4, R620W do gene PTPN22...

Associação dos polimorfismos -318C/T, CT60 e A49G do gene CTLA4, R620W do gene PTPN22...

O MHC compreende genes agrupados em classe I e classe II, separados pelos genes classe III (Figura 1). A região classe III é responsável por proteínas importantes na resposta imune. As moléculas de classes I e II estão envolvidas com a apresentação de peptídeos patogênicos aos LT e a resposta imune adaptativa. As moléculas de classe I, expressas na maioria das células somáticas, estão relacionadas ao processamento e à apresentação de antígenos intracelulares. São compostas por duas cadeias polipeptídicas ligadas não covalentemente, codificadas pelos genes A, B e C do cromossomo 6 (cadeia α) e o gene do cromossomo 15 (cadeia β-microglobulina). Uma vez que esses genes apresentam codominância, cada indivíduo pode apresentar de três a seis diferentes tipos de moléculas de HLA de classe I na superfície de suas células, codificadas pelos alelos maternos e paternos dos genes HLA-A, B e C. As moléculas de classe I apresentam peptídeos endógenos para os LT- CD8+, isto é, peptídeos derivados de proteínas autólogas no citoplasma. Na região classe II também estão localizados genes que codificam diversas proteínas citosólicas associadas ao transporte e ao processamento de antígenos. As moléculas dessa região são expressas em um grupo de células do sistema imune, que incluem monócitos/macrófagos, DCs, epiteliais tímicas, LB e LT ativados, atuando no processamento e na apresentação de proteínas extracelulares. Estas são então degradadas quando capturadas pelas APCs e os peptídeos resultantes ligam-se às fendas de ligação peptídica das moléculas de classe II (Figura 2). Tais complexos serão reconhecidos como próprios ou não próprios pelos TCR (toll like receptor) antígeno específicos, determinando a resposta imunológica a ser desenvolvida.
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