Top PDF Características da degeneração macular relacionada à idade, forma exsudativa, em pacientes brasileiros

From February 2009 to May 2014, 207 consecutive Brazilian patients newly diagnosed with neovascular AMD at the Institute of Vision or at the Department of Ophthalmology of Federal University of Minas Gerais, Brazil were enrolled in this cross sectional study. The study adhered to the tenets of the Declaration of Helsinki and Institutional Review Board (IRB)/Ethics Committee approval was obtained. All patients provided their informed consent. Patients were evaluated, and the collected data included age, sex, history of arterial hypertension, and smoking habits. Data from clinical examinations included the following: best-corrected visual acuity (BCVA) that had been measured with a Snellen chart (the Snellen acuity was converted into the logarithm of the minimum angle of resolution [logMAR] for the statistical analysis); slit-lamp biomicroscopy; and indirect ophthalmoscopy. Digital imaging data included color and red-free photographs, fluorescein angiography (FA), an ICG angiogram, and spectral domain OCT. Color and red-free photographs were obtained using a TRC-50IX Retinal Camera (IMAGEnet 2000; Topcon; Tokyo, Japan); FA, the ICG angiogram, and spectral domain (SD) OCT were obtained using the Spectralis ® SD-OCT system (Heidelberg Engineering; Heidelberg, Germany). Color and red-free photographs, fluorescein angiography (FA) and spectral domain OCT were performed in all patients, while ICG angiogram was performed in suspicious cases of PCV, that included an exsudative maculopathy with one of the following: (1) clinically visible orange-red subretinal nodules; (2) subretinal hemorrhage; (3) notched pigment epithelial detachment (PED); (4) OCT scan revealing an ogive-like PED. The full macular thickness of the foveal subfield was collected from the OCT data, and was measured between Bruch`s membrane and the internal limiting membrane. The presence of PED was also evaluated on OCT images. If PED was present, it was classified as either serous PED or fibrovascular PED.

complemento estão associadas à degeneração macular relacio- nada à idade. Métodos: Pacientes com degeneração macular relacionada à idade a controles pareados realizaram exame oftalmológico completo e imagens de tomografia de coerência óptica. As concentrações de lectina ligante de manose foram aferidas em amostras de sangue pelo método “time-resolved Immunofluorometric assay”. Resultados: Um total de 136 in divíduos foram avaliados incluindo 68 com degeneração macular relacionada à idade (34 exsudativa e 34 não-exsudativa) e 68 controles. Concentrações medianas de lectina ligante de ma- nose foram 608 ng/mL (30-3,415 ng/mL) nos casos e 739 ng/mL (30-6,039 ng/mL) nos controles, não havendo diferença entre os grupos. Comparando degeneração macular relacionada a idade exsudativa (mediana de lectina ligante de manose 476 ng/mL; 30-3,415 ng/mL) e não-exsudativa (692 ng/mL; 30-2,587 ng/mL) também não apresentaram diferença. Con- clusões: Concentrações séricas de lectina ligante de manose não estão relacionadas à degeneração macular relacionada a idade ou às formas exsudativa e não-exsudativa.

A degeneração macular relacionada à idade (DMRI) é uma doença degenerativa da área central da retina freqüentemente associada à perda visual central, em pessoas acima de 55 anos de ambos os sexos, sendo a mais importante causa de cegueira irreversível em adultos nos países desenvolvidos e a terceira causa de cegueira no mundo. Objetivo: Avaliar a eficácia da injeção intravítrea de Ranibizumab (anti-VEGF) no tratamento da neovascularização de coróide não subfoveal, podendo ser extrafoveal ou justafoveal, causada pela degeneração macular relacionada à idade exsudativa e revisão da literatura. Métodos: Foi realizado um estudo descritivo e transversal com avaliação de quinze pacientes com neovascularização de coróide extrafoveal ou justafoveal causada por degeneração macular relacionada à idade. Os pacientes foram tratados com uma injeção intravítrea, por mês, no mínimo por três meses consecutivos, de Ranibizumab na dose de 0,5mg, no olho com neovascularização de coróide. Os mesmos foram examinados com um mês de intervalo entre as aplicações das injeções e acompanhados com exames complementares. Resultados: Os resultados da análise dos quinze pacientes que foram incluídos nesta série de casos mostraram que onze (73,3%) pacientes apresentavam neovascularização de coróide extrafoveal e quatro (26,6%) justafoveal. Oito (53,3%) apresentavam a forma oculta e sete (46,6%) tinham lesões clássicas. A média de injeções realizadas foi de 3,67, sendo o menor número de injeções 3 e o maior 6 injeções. Oito (53,3%) pacientes apresentaram resolução do quadro exsudativo neovascular com o máximo de três injeções e apenas um (6,67%) paciente necessitou de seis injeções para resolução do seu quadro. A acuidade visual máxima alcançada foi de 20/30, e ocorreu em cinco (33,3%) pacientes. A média de acuidade visual no momento do diagnóstico foi de 0,44logMAR e a média final de 0,27logMAR Na avaliação final dos pacientes após os seis meses de estudo, a média de linha de visão ganha foi de 1,87 linha de acuidade visual pela tabela de Snellen, sendo que todos os 15 pacientes ganharam uma ou mais linhas de visão. Conclusão: No tratamento dos pacientes com degeneração macular relacionada à idade e neovascularização de coróide extrafoveal a injeção de Ranibizumab mostrou-se eficaz, podendo ser a opção como indicação inicial de tratamento nestes casos.

Este tratamento baseia-se na destruição dos neovasos por fotocoagulação a “laser” de argônio ou kriptônio, não se- letiva, causando danos à parte externa da retina, incluindo os fotorreceptores que estão justapostos ao epitélio pigmentado da retina e à membrana neovascular coroidal, levando à forma- ção de cicatriz fibroglial e escotoma visual correspondente. A termofotocoagulação em pacientes com membrana neovascu- lar coroidal subfoveal clássica, de nova lesão ou recidivante, pode levar à destruição da retina neuro-sensorial com perda visual central significante. Neste grupo, embora estudos abrangentes tenham demonstrado vantagem a partir de um ano de evolução do tratamento a “laser” em comparação à simples observação principalmente em lesões menores que duas áreas de disco (segundo o grupo de estudo Macular Photocoagulation Study (MPS Group), o benefício do trata- mento é de difícil aceitação para lesões subfoveais onde é comum ocorrer perda imediata da acuidade visual (14) .

O PHP é um método diagnóstico destinado à detecção da progressão da DMRI da forma não-neovascular para a forma neovascular. Neste estudo, entretanto, observou-se em todos os grupos de pacientes com DMRI não-neovascular, resultados positivos para o PHP mesmo sem evidência de NVC à angiofluoresceinografia. Entre os grupos estudados observou-se positividade do PHP em 4 (26,7%) pacientes do grupo sem DMRI, quatro (18,2%) do grupo DMRI leve e 2 (11,2%) pacientes do grupo DMRI intermediária. Todos os pacientes testados foram submetidos ao exame do PHP pela primeira vez. É possível que, à semelhança de outros tipos de perimetria, o PHP também apresente o chamando “efeito de aprendizado” (HEIJL et al, 1989; WERNER et al, 1988) no qual os achados dos exames seguintes tornam-se melhores até que se obtenha exame confiável e reprodutível. Outra possível explicação para a observação de resultados falso-positivos pode ter sido a dificuldade motora experimentada por alguns pacientes na indicação exata da localização da distorção no estímulo apresentado.

O fumo é fator de risco bem estabelecido para DMRI, promovendo lesão em diversos tecidos oculares. O risco de desenvolver DMRI nas formas seca ou exsudativa é aumentado pelo cigarro, e é proporcional à quantidade de cigarros fumados. No total, cerca de 27% dos casos de DMRI podem ser atribuídos ao tabagismo. A obesidade é outro fator associado à DMRI. A perda de peso em pacientes obesos de meia-idade reduz a hipótese de desenvolver DMRI em 29% em 6 anos. Outros fatores modificáveis são: consumo excessivo de álcool e diabetes melito. (1)

Os dados da literatura, com relação à influência do polimorfismo Y402H (rs1061170) do gene CFH no tratamento da DMRI exsudativa, são controversos. Para uma melhor comparação, os estudos já publicados são apresentados, de maneira resumida, na tabela 24. É importante ressaltar que o esquema de tratamento empregado foi diferente na maior parte dos trabalhos, o que impede uma comparação mais precisa. A resposta após PDT já foi avaliada por quatro estudos, sendo que em dois deles, nenhuma associação foi encontrada (SEITSONEN et al., 2007; FENG et al., 2009). Pior resposta relacionada ao genótipo CC foi demonstrada em um estudo e, em outro, o genótipo TT esteve associado a um desfecho menos favorável (GOVERDHAN et al., 2008; BRANTLEY et al., 2009). A avaliação dos resultados após terapia antiangiogênica foi feita por outros cinco trabalhos. Em três destes estudos, foi encontrada associação do genótipo CC com uma pior resposta ao tratamento (BRANTLEY et al., 2007; KLOECKENER-GRUISSEM et al., 2011; NISCHLER et al., 2011). Um estudo mostrou que pacientes homozigotos para o alelo de risco necessitaram mais injeções intravítreas ao longo de um período de nove meses, embora não tenha demonstrado diferença estatisticamente significativa com relação à melhora da AV entre os diferentes genótipos do CFH (LEE et al., 2009). Já IMAI et al. (2010) demonstraram associação do genótipo TC com pior resposta ao tratamento. Esse estudo, no entanto, apresenta limitações significativas, tais como a utilização de apenas uma única injeção e ausência de pacientes homozigotos para o alelo de risco na amostra estudada.

A degeneração macular relacionada à idade (DMRI), apesar de pouco conhecida pela população em geral, está entre as principais causas de cegueira em todo o mundo. Existem duas formas: a seca e a úmida (neovascular). A forma neovascular tem nas injeções intravítreas de anti-angiogênicos (anti-VEGF) seu tratamento padrão ouro. No entanto, até um quarto destes pacientes apresenta deterioração da acuidade visual, mesmo sob o tratamento preconizado. Assim, existe a necessidade de estudos que elucidem as vias moleculares que atuam na neoangiogênese coroidal além do fator de crescimento vascular e endotelial (VEGF). Tal pesquisa trata-se de um estudo transversal de natureza translacional para avaliar os perfis de proteínas do humor aquoso de 25 pacientes divididos em três grupos: grupo 1 formado por pacientes com DMRI neovascular virgens de tratamento (chamados naive), que em acompanhamento a posterori demonstraram boa resposta às injeções de anti-VEGF; grupo 2 formado por pacientes com DMRI neovascular resistentes ao anti-VEGF e grupo 3 formado por pacientes controles, sem doenças sistêmicas ou sinais de retinopatia. Utilizamos a espectrometria de massas (label- freeLC-MS/MS) para fazer a distinção proteômica dos grupos. Foram identificadas 2336 proteínas, das quais 185 estavam diferentemente reguladas e permitiram a diferenciação das condições clínicas entre si. Trinta e nove proteínas, incluindo algumas inéditas, permitiram ainda correlacionar os grupos analisados com o metabolismo lipídico, o estresse oxidativo, o sistema do complemento e vias inflamatórias e da angiogênese. Assim, este estudo ratifica a participação de outros potenciais biomarcadores e vias na fisiopatogênese da neovascularização macular além do conhecido fator de crescimento vascular e endotelial (VEGF).

Em nosso estudo, os três genótipos estudados não apresentaram diferenças em relação às seguintes vari- áveis estudadas antes do início do tratamento: sexo, AV e EMC, evidenciando, portanto, que a amostra estava bem balanceada. Entretanto, pacientes homozigotos para o alelo T apresentaram idade mais avançada (p=0,0248), sugerin- do que pacientes portadores do alelo de risco possam de- senvolver a doença mais precocemente. No entanto, o ta- manho da amostra não permite conclusões a respeito des- ta possível associação. Além disso, o presente estudo não foi desenhado com este objetivo, de forma que outros tra- balhos devem ser conduzidos para investigar fatores de risco eventualmente associados à ocorrência mais precoce de DMRI. Portadores de vasculopatia polipoidal da coroide foram excluídos do nosso estudo, já que esta entidade clí- nica possui características diversas da DMRI típica, incluin- do uma pior resposta às drogas anti-VEGF 29,30 . Neste estu-

Os resultados aqui descritos parecem indicar que a forma exsudativa apresenta maior variação de sensibilidade do que a forma não exsudativa. Portanto, ao classificar um paciente em forma exsudativa utilizando somente o aspecto anatômi- co, pode-se realizar um julgamento incompleto, já que todos os casos com membrana neovascular podem ser incluídos na categoria de exsudativos, embora alguns tenham melhor sen- sibilidade que outros, o que sugere que se encontram em diferentes fases de evolução da DMRI, portanto com diferen- tes prognósticos. Áreas com neovasos e escotomas absolutos poderiam ser tratadas com fotocoagulação a laser, enquanto para lesões com escotomas relativos seria mais indicado o tratamento seletivo de vasos nutridores, terapia fotodinâmica ou cirurgia de translocação macular.

forma não exsudativa e exsudativa. A forma seca ou não-exsudativa é caracterizada pela presença de lesão atrófica de contornos geográ- ficos na região macular e ausência de membrana neovascular co- roidal (MNVC). Ocorre na grande maioria dos casos e apresenta uma evolução lenta. A forma exsudativa é caracterizada pela formação de membrana neovascular sub-retiniana. Esta forma, embora tenha prevalência menor que a forma seca, é responsável por cerca de 80% dos casos de cegueira legal devido à degeneração macular relacionada à idade (2) . O fator de crescimento endotelial (VEGF)

Um estudo multicêntrico randomizado “Age – Related Eye Disease Study” (AREDS nº 8) foi realizado com 4757 pacientes, entre 55 e 80 anos de idade, durante aproximadamente 6 anos e três meses. Os participantes provenientes de clínicas de retina, apresentando DMRI monocular inicial ou tardia, foram divididos em 4 gru- pos: 1º. grupo que recebeu altas doses diárias de antioxidantes como vitamina C (500 mg), vitamina E (400 IU), e betacaroteno (15 mg); 2º. grupo que recebeu zinco (80 mg) e óxido cúprico (2mg); 3º grupo que rece- beu antioxidantes mais zinco e óxido cúprico e 4º. grupo que recebeu placebo. O estudo sugeriu redução do risco de DMRI inicial (categoria 2) para a forma avançada (categoria 4 - atrofia geográfica ou membrana neovascular subretiniana) em 5 anos, de aproximada- mente 17 % para aqueles que consumiram somente antioxidantes, 21% para aqueles tratados com zinco e de 25% para aqueles que receberam antioxidantes mais zinco (90)

31 No caso de pacientes com DMI não-exsudativa avançada, visto que atualmente não existe tratamento aprovado para esta forma da patologia, estes devem ser aconselhados a auto- monitorizar a sua doença e recorrer aos serviços de saúde adequados caso a visão comece a deteriorar, de modo a detetar precocemente quaisquer sinais de evolução para DMI exsudativa (9,19). O teste da grelha de Amsler (Figura 14) é muito útil nestes casos, podendo ser realizado em casa pelo doente (9). Este teste avalia os 20º centrais do campo visual, correspondentes à mácula, e permite detetar alterações visuais através da deformação das linhas da grelha (36). Pacientes que monitorizam a visão com a grelha de Amsler são mais prováveis de se tornar cientes de sintomas visuais subtis devido a NVC, aumentando a probabilidade de deteção numa fase inicial da doença, melhorando, assim, o seu prognóstico visual (21).

Diversos são os estudos realizados com o objetivo de desenvolver um sistema de classificação das etapas da DMRI. Atualmente divide-se a DMRI em três principais fases de evolução. Esta classificação baseia-se no aspeto da mácula (9). Na fase inicial e intermédia, observam-se drusas e/ou alterações pigmentares acompanhadas, por vezes, de um défice visual (2,9). Quando é visível, na mácula, neovascularização e/ou atrofia, a doença já se encontra num estado avançado e a visão central, nestes casos, apresenta-se severamente afetada (9). A DMRI apresenta, essencialmente, duas formas clínicas: a atrófica e a exsudativa. A maioria dos doentes manifesta a patologia na forma atrófica, cerca de 80 a 90% (4).

Relatos iniciais de EPR alógeno em ratos RCD sugerem que não existe rejeição em olhos com um ano de seguimento. Um estudo subsequente demonstrou evidência de rejeição crônica mediada pela expressão MHC II (major histocompa- tibility complex). Evidência da rejeição mediada pela MHC II tem já sido sugerida em outro estudo onde IFN-g ativado em células cultivadas de EPR foram agudamente rejeitados. A estimulação do IFN-g pelo EPR induz a expressão MHC II no EPR e, portanto torna este como antígeno apresentado para células T. Caminhos alternativos para ativação das células T no cenário de molécula MHC insuficiente tem também sido descrito. Além disso, foi demonstrado que a resposta imu- nológica foi relacionada com a quantidade de células do EPR e também com o aumento do tempo talvez relacionado com acúmulo de MHC. Portanto estes mecanismos juntos podem explicar em parte o porquê que as células fetais transplanta- das nos pacientes com DMRI seca obtiveram um tempo maior de sobrevida do que as transplantadas em pacientes com DMRI na forma exsudativa (15-17) .

Apesar de ainda não haver evidências científicas que sustentem que o uso de vitaminas antioxidantes ou de suplementos minerais tem um papel profilático no aparecimento da DMI, o estudo AREDS fornece provas em como estes suplementos reduzem o risco de progressão da forma seca da DMI para a forma exsudativa e da consequente perda da acuidade visual [23]. Consequentemente, e segundo o estudo AREDS, os pacientes a partir dos 50 anos de idade devem ser submetidos a exames para a deteção de caraterísticas de elevado risco e, se pelo menos uma das seguintes estiver presente, deve-se considerar a suplementação antioxidante: extenso tamanho intermediário das drusas, pelo menos uma drusa grande (≥ 125 µm), atrofia geográfica num ou em ambos os olhos, DMI avançada num olho [8, 9, 23]. Os pacientes que tinham estas ou caraterísticas mais avançadas de base receberam suplementos nutricionais (500 mg de vitamina C; 400 IU de vitamina E; 15 mg de beta-caroteno; 80 mg de zinco, com 2 mg de ácido cúprico para prevenção da deficiência de cobre induzida pelo zinco) e, em 5 anos, a redução da progressão para DMI avançada foi de 25%, com uma redução do risco de perda moderada da visão de 19% [9, 18]. Os pacientes foram tratados durante 6.5 anos mas os efeitos do tratamento foram vistos até 10 anos depois. Aos 10 anos, houve uma redução de 27% no risco de DMI avançada. Pacientes sem DMI ou com DMI precoce (poucas drusas pequenas) não obtiveram qualquer benefício. Em fumadores e ex-fumadores excluem-se os beta-carotenos do regime dado que aumentam o risco de carcinoma pulmonar [23]. Apesar destes suplementos serem seguros, o elevado consumo de zinco pode acarretar problemas do trato geniturinário e a vitamina E pode provocar insuficiência cardíaca em pacientes com diabetes ou doenças vasculares [9]. Estudos populacionais sugerem que as xantófilas luteína e zeaxantina, assim como os LCPUFAs ómega-3: DHA e EPA também podem ajudar a reduzir a progressão da DMI. A luteína e a zeaxantina são os 2 únicos membros da família dos carotenóides presentes na mácula. Estão muito mais concentrados na mácula que em qualquer outra parte do corpo, e os seus níveis na retina dependem da sua ingestão na dieta. Protegem contra os danos da luz porque absorvem eficientemente a luz azul. Os LCPUFAs ómega-3 têm propriedades anti-inflamatórias e anti-angiogénicas. No estudo AREDS, o grupo que teve maior consumo de LCPUFAs ómega-3 teve uma redução de 50% no desenvolvimento de DMI avançada comparativamente ao grupo que teve o consumo mais baixo [18].

com raio laser em membrana neovascular sub-retiniana (MN SR) bem definida 2, a maioria dos pacientes com a forma exsudativa desta doença continuam sem terapêutica eficaz . Freund et al. 3 mostraram que aproxi­ madamente 1 3 % dos pacientes diagnosticados com MNSR clássica, foram benefi ciados com a laserterap i a dirigida pela angiografia fluoresceínica (AF), relatando, no entanto, que a recorrência destes casos após o tratamento foi de 5 0 % , o que faz com que sua eficácia fique em torno de 6 , 5 % . Portanto, a AF não deve ser considerada como único parâmetro para a orientação e tratamento com raio laser em aproximada­ mente 9 3 % dos casos 2. 3 _

Nos últimos anos alguns avanços têm sido obtidos na pre- venção da DMRI e no tratamento da sua forma exsudativa. Um importante estudo multicêntrico, denominado Age-Related Eye Disease Study (AREDS), demonstrou que a ingestão de uma combinação de vitamina C (500 mg), beta-caroteno (15 mg), vitamina E (400 UI), zinco (80 mg) e cobre (2 mg), é benéfica para alguns portadores de DMRI. Pacientes que apresentem drusas de tamanho intermediário (≥63, <125 µ), pelo menos uma drusa grande (≥125 µ), atrofia geográfica não central em um ou ambos os olhos (categoria 3 classificação do AREDS) e pacientes que apresentem DMRI avançada ou perda de visão devido à DMRI em um olho (categoria 4 do AREDS) podem se beneficiar com esse tratamento. Esses pacientes apresentam redução de 25% no risco de progressão para DMRI avançada (considera-se que a DMRI é avançada quando há MNSR ou atrofia geográfica no centro da mácula) (10) .

A prevalência de DMRI tem sido alvo de numerosos estudos populacionais, principalmente em países desenvolvidos (Klein et al., 1999). Uma meta-análise conduzida pelo “Eye Disease Prevalence Research Group” (Friedman et al., 2004) juntou dados de diferentes estudos populacionais dos Estados Unidos, Europa e Austrália (Baltimore Eye Survey, Beaver Dam Eye Study, Salisbury Eye Evolution Project, Barbados Eye Study, Blue Mountains Eye Study, Melbourne Vision Impairment Project e Rotterdam Study) e concluiu que a prevalência de DMRI nos Estados Unidos é de 1.47%, existindo cerca de 1.75 milhões de indivíduos com esta patologia. Este grupo, dado o rápido envelhecimento da população, estimou que, no ano 2020, a DMRI apresentará um aumento de 50%, passando para 2.95 milhões o número de pessoas atingidas. Desta análise resultaram também dados sobre a prevalência de DMRI na Europa Ocidental, onde existem cerca de 3.35 milhões de indivíduos com esta patologia, e na Austrália, onde o número de casos alcança os 130 mil. Todos os dados recolhidos revelaram um aumento drástico da prevalência de DMRI (combinação da forma atrófica e neovascular) com o aumento da idade, passando de uma prevalência de 0.34% em pacientes entre os 50 e 54 anos, a 0.39% entre os 55 e 59 anos, a 0.56% entre os 60 e 64 anos, a 0.91% entre os 65 e 69 anos, a 1.66% entre os 70 e 74 anos, a 3.24% entre os 75 e 79 anos, para cerca de 11.77% aos 80 anos ou mais, na população dos Estados Unidos. Os dados não revelaram diferenças de prevalência entre os géneros feminino e masculino, com excepção apenas para a faixa etária a partir dos 80 anos, em que a proporção de mulheres afectadas é maior (16.39% nas mulheres, comparado com 11.90% nos homens).

Um estudo prospectivo objetivou mostrar a progressão da DMRI precoce e intermediária para a forma tardia associando-a a fatores de risco e estilo de vida, como IMC, circunferência ab- dominal, índice cintura/quadril, atividade física. Participaram do estudo, 261 pessoas acima de 60 anos, com acuidade visual de 20/200, ou melhor, em pelo menos um dos olhos, e que não tivessem DMRI exsudativa. O seguimento médio do estudo foi de 4,6 anos. Os participantes foram indagados através do questio- nário sobre o hábito de atividade física regular, e se sim, qual o número de vezes por semana isto acontecia. Os resultados foram compatíveis com uma redução de 25% no risco de progressão da DMRI precoce e intermediária para DMRI avançada entre aque- les que praticavam regularmente, 3 vezes por semana, atividade física em comparação àqueles que não praticavam (20) .