ÁCIDOS FENÓLICOS E ÉSTER FENETÍLICO DO ÁCIDO

Ácidos fenólicos estão largamente distribuídos em vegetais e se destacam por suas propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias, anti-carcinogênicas, entre outras. (MADDOX; LAUR, 2010; KUDUGUNTI et al., 2010; KUDUGUNTI et al., 2011).

Inúmeros relatos têm apontado para uma melhora significativa nas propriedades biológicas de ácidos fenólicos quando os mesmos são esterificados. Neste sentido, em um trabalho recente de nosso grupo de pesquisa, verificou-se que ésteres do ácido protocatecúico foram duas vezes mais eficientes que seu precursor ácido no sequestro de radicais e inibição do complexo NADPH-oxidase (DE FARIA et al., 2012).

A porção hidrofóbica do galato de dodecila está associada com atividade antioxidante na prevenção de peroxidação lipídica mitocondrial (KUBO et al., 2002); Chalas e colaboradores (2001) verificaram que a esterificação de ácidos fenólicos foi capaz de aumentar suas eficiências na inibição da peroxidação de LDL e no ataque radicalar em membranas eritrocitárias por AAPH (CHALAS et al., 2001); galato de metila e galato de propila foram mais eficazes na inibição da peroxidação de fosfolipídeos cerebrais que seu precursor ácido gálico, quando em presença de HOCl (ARUOMA et al., 1993).

Em estudos realizados por Lu e colaboradores (2006), verificou-se que o efeito neuroprotetor de derivados de ácido gálico varia de acordo com a cadeia na ordem galato de metila > galato de propila > galato de octila > galato dodecil. Estes resultados sugerem que esterificação do ácido desempenha um importante papel no efeito antioxidante. Este estudo mostrou que o pré-tratamento com os derivados de ácido gálico suprimiu o estresse oxidativo induzido

pela 6-hidroxidopamina (uma conhecida neurotoxina que induz estresse oxidativo em células neurais levando-as à apoptose pela produção de EROs) (LU et al., 2006).

Fiuza e colaboradores (2004), em estudo com derivados de ácido cafeico e ácido gálico com efeitos anticarcinogênicos sugerem que a atividade citotóxica de compostos fenólicos depende da taxa de incorporação nas células diretamente relacionada, tanto com sua lipofilicidade, quanto sua capacidade antioxidante (FIUZA et al., 2004). Este estudo nos mostra que ésteres propílicos (cafelato e galato) mostraram um efeito antitumoral considerável, contra as linhagens HeLa e L-132, ao comparar com seus análogos octil e metil. Reis e colaboradores (2010) ao testar o ácido protocatecúico e alguns ésteres alquílicos na inibição da oxidação de ácido linoleico, mostraram que a incapacidade do ácido protocatecúico em bloquear inicialmente a oxidação de ácido linoleico pode estar ligada à dificuldade da sua difusão através da matriz lipídica (REIS et al., 2010).

Ácido hidroxicinâmicos constituem uma grande classe de polifenóis largamente distribuída em frutas, vegetais e bebidas, como o café. O Ácido cafeico (Figura 7) é um dos mais abundantes hidroxicinamicos encontrados na dieta humana. Pode ser encontrado em sua forma livre ou conjugado com outros compostos. Entre os mais comuns está o conjugado do ácido cafeico com ácido quínico, também conhecido como ácido clorogênico. Muito encontrado em café, mirtilo e maçãs (GONTHIER et al., 2006).

Derivados do ácido cafeico são naturalmente encontrados e reportados não somente por suas propriedades antioxidantes, mas também como por suas características anti-inflamatórias, antibacterianas e anticarcinogênicas. Entre os derivados do ácido cafeico mais amplamente estudado, encontra-se o éster fenetílico de ácido cafeico (CAPE) (Figura 7) (KUDUGUNTI et al., 2010; GASPAR

et al., 2010; KUDUGUNTI et al., 2011). Isolado de própolis, suas atividades antibióticas, anti-inflamatórias, antioxidantes, antivirais e a especialmente sua capacidade antitumorigênica tem sido amplamente estudada. (KUDUGUNTI et al., 2010; WATANABE et al., 2011; ZHAO et al., 2012; HA et al., 2012).

Figura 7 - Estrutura molecular do ácido cafeico e éster fenetílico do ácido cafeico

Neste sentido, Kudugunti e colaboradores (2010) mostraram em um trabalho recente diversos análogos do ácido cinâmico, entre eles ácido cafeico, ácido clorogênico e CAPE, seus resultados mostraram o CAPE é 40 mil vezes mais solúvel que o ácido cafeico em meio lipídico, portanto, CAPE pode particionar mais facilmente que seu precursor em membranas lipídicas (KUDUGUNTI et al., 2010).

No entanto, a substituição 3,4 di-hidroxil no anel aromático fornece ao CAPE a sua principal capacidade de scavenger de radicais livres. (MOTAWI; DARWISH; EL TAWAB, 2010). Uma das principais propriedades das EROs é reagir com a membrana lipídica das células, causando peroxidação lipídica, o que causa uma desorganização na estrutura e consequentemente na função celular. O CAPE, por sua capacidade antioxidante, é capaz de neutralizar a ação do ânion superóxido, radical hidroxila, oxigênio singlete e radical peroxila, além de proteger a membrana lipídica celular (MOTAWI; DARWISH; EL TAWAB, 2010; ZHAO et al., 2012).

Estudos relatam a capacidade do CAPE em inibir a transcrição do fator NF-kB, um dos principais fatores de transcrição envolvido na regulação da expressão dos genes responsáveis por proliferação celular e resposta inflamatória. Isso mostra que, inibindo este fator, há uma consequente diminuição na produção de enzimas pró-inflamatórias, citocinas e supressão da enzima MPO através da redução de TNF-alfa, que estimula a adesão dos neutrófilos no endotélio (MOTAWI; DARWISH; EL TAWAB, 2010; WATANABE et al., 2011; ZHAO et al., 2012).

A lipofilicidade e hidrofobicidade destas substâncias pode ser um fator decisivo em seus efeitos biológicos, mesmo quando o grupo oxidável dos mesmos não é alterado em sua esterificação. Sendo assim, estudar os efeitos biológicos em leucócitos causados pelo aumento da lipofilicidade de derivados do ácido cafeico nos permite avaliar se essas substâncias são candidatas a possíveis inibidores da enzima NADPH Oxidase e agentes terapêuticos promissores no tratamento de doenças inflamatórias.