A origem do potencial elétrico da membrana

Se a membrana de um neurônio for deixada em repouso, passado algum tempo (e su- pondo condições estáticas de condutividade), obtém-se uma situação de equilíbrio (JOHNS- TON; WU, 1995; STERRATT et al., 2011). Deve-se destacar o fato de que o potencial de equilíbrio é diferente para cada tipo de íon, uma vez que a concentração dos íons é dife- rente no interior e no exterior da célula, e a condutividade dos canais é seletiva. Em muitos casos, a seletividade não se aplica apenas ao tipo de íon, mas também à direção (por exemplo, apenas entrada ou saída de íons da célula, existindo também canais permeáveis nos dois sentidos). Dessa forma, se permite que o sistema evolua continuamente até o equilíbrio entre essas duas forças, e para um dado tipo de canal iônico, o potencial da membrana tenderia ao potencial de equilíbrio do íon em questão.

Contudo, uma membrana não possui apenas um tipo de canal iônico, mas vários. Além disso, esses canais não ficam abertos o tempo todo1_{, fechando após algum tempo, devido}

a mudanças no ambiente físico a sua volta (como uma mudança de tensão da membrana, ou outra interação de natureza química ou mesmo mecânica). Ao se levar em conta a dinâmica dos canais, somada a sua diversidade, percebe-se que o potencial de membrana é o resultado da ação conjunta de diversos fatores.

Em um modelo microscópico preciso, a concentração de cada tipo de íon seria regis- trada de forma separada, bem como a permeabilidade da membrana para cada tipo de íon, e finalmente o potencial de membrana poderia ser calculado pela equação (2.11) de Goldman-Hodgkin-Katz. Essa abordagem, ainda que válida, é computacionalmente cara. Mesmo o modelo de condutâncias de Hodgkin e Huxley é muito mais simplificado do que isso, pois trabalha com condutâncias, em vez de permeabilidades e concentrações.

O presente modelo representa uma outra abordagem para essa simplificação. De forma similar aos modelos cinéticos, cada canal iônico possui um estado. Também é possível adicionar diversidade à população de canais, que não precisam ser absolutamente iguais nem precisam necessariamente compartilhar o mesmo estado. Por exemplo, em uma dada região da membrana, parte dos canais de sódio pode estar aberta e parte pode estar fe- chada, dependendo de seus parâmetros e do seu histórico de ativação. Contudo, dife- rentemente dos modelos cinéticos, o funcionamento dos canais é determinista e baseado em um conjunto de regras (comandos if ), levando em consideração a tensão local ou a concentração de algum íon ou substância química (dependendo da natureza do canal em questão). Os canais também possuem memória. Por exemplo, certos canais podem ficar

1 _{Existem alguns tipos de canais que ficam sempre no estado aberto ou fechado (RIGATOS, 2014), mas no}

em um determinado estado por um período de tempo especificado, tendo uma espécie de “cronômetro” que controla a duração desse intervalo.

Quando um dado canal iônico está no estado aberto, ele influencia a membrana fa- zendo com que o potencial elétrico do trecho de membrana onde o canal se encontra tenda ao potencial do equilíbrio do íon ao qual o canal é mais permeável. Dessa forma, para o canal de sódio, ele tende a deslocar o potencial de membrana em direção ao poten- cial de equilíbrio do íon de sódio. Como a membrana possui mais de um tipo de canal, o potencial final da membrana vai depender da proporção de canais abertos para cada tipo de íon. Por exemplo, se mais canais de potássio estiverem abertos do que de canais de sódio, o potencial de membrana tende a se deslocar em direção ao potencial de equilíbrio do potássio.

Se um canal iônico estiver fechado (ou em qualquer outro estado diferente do estado aberto) ele contribui como se fosse um trecho de membrana passivo (ou seja, ele contribui para deslocar o potencial de membrana em direção ao potencial que seria obtido por uma membrana de natureza puramente passiva, o potencial de equilíbrio da membrana).

O passo de tempo da simulação é de 1µs, um valor suficientemente pequeno para garantir uma boa resolução temporal, mas não excessivamente pequeno a ponto de tornar as simulações muito longas. Quanto menor o passo de tempo, maior é o número de iterações necessárias para simular um mesmo intervalo de tempo físico (real).

Cada canal iônico é modelado como um agente independente (seguindo uma aborda- gem similar aos modelos baseados em agentes (RAILSBACK; GRIMM, 2011; WILENSKY; RAND, 2015), possuindo as seguintes características:

Tipo de canal: O tipo de canal está ligado à sua forma de funcionamento, podendo ser

sensível à tensão de membrana ou canais de vazamento (que estão sempre no es- tado aberto).

Íon associado: Cada canal permite a passagem de um tipo específico de íon, sendo que

no modelo apresentado nesse capítulo consideram-se apenas os íons de sódio e potássio. Além disso, considera-se que um canal trabalha exclusivamente com um único tipo de íon, uma simplificação da realidade.

Estado: Em toda iteração do modelo, um canal iônico possui um estado associado. O

repertório de estados pode variar dependendo do tipo de íon associado ao canal e do tipo de canal, porém, de forma geral, três estados são utilizados: aberto, fechado e inativado.

Limiar de abertura: No caso dos canais sensíveis à tensão, o limiar de abertura corres-

ponde à tensão de membrana na qual o canal muda de estado, de fechado para aberto. Esse parâmetro é baseado no ponto médio de ativação do canal iônico (CONLEY; BRAMMAR, 1999), dado em mV.

Intervalo de abertura: Quando um canal encontra-se no estado aberto, ele permanece

nesse estado por um tempo determinado, mudando para um outro estado (fechado ou inativado, dependendo do canal) quando esse tempo expira. Esse parâmetro é dado em iterações e é um dos “cronômetros” fundamentais do modelo.

Atraso de abertura: Mesmo após o limiar de abertura ter sido alcançado, o canal pode

não abrir imediatamente, levando um tempo para mudar a sua conformação mo- lecular. Esse atraso representa esse tempo de mudança de conformação. Esse parâmetro também é dado em número de iterações.

Período de inatividade: Alguns canais (como o canal de sódio) possuem um estado si-

milar ao estado fechado, na qual o canal não permite a passagem de íons. Assim, nesse estado, uma tensão que normalmente seria suficiente para permitir a abertura do canal não tem o efeito desejado. Esse é um dos fenômenos que leva ao chamado período refratário do potencial de ação disparado pelos neurônios. Também é dado em número de iterações.

Nas próximas seções, descrevem-se os modelos utilizados para os canais de sódio sensível à tensão e para o canal de potássio sensível à tensão. Nessas seções, a den- sidade de canais de sódio por trecho de membrana é chamada de dNa, a densidade de

canais de potássio por trecho de membrana é chamada de dK, o número de células na

direção longitudinal do axônio de nx e o número de células na direção transversal de ny.