Li t odu tio à deà ha esà aliphati uesà su à l azoteà e do li ueà desà i i osu esà ouà e à positio à pseudoanomérique permet de rendre ces composés plus aptes à passer la paroi cellulaire. En effet, cette partie aglycone augmente les propriétés lipophiles des dérivés de sucres. De nombreuses uipesàseàso tài t ess esà àl i t odu tio àdeà otifsàaliphati uesàsu àlesàazotes endocycliques de diverses pipéridines et azépanes. Les composés obtenus ont montré de très bonnes activités biologiques, et les recherches ont conduit à la mise sur le marché de deux iminosucres commerciaux, le Zavesca® utilisé pour le traitement de la maladie de Gaucher, et le Miglitol® utilisé pour le t aite e tàdeà e tai sàdia tesàdeàt peàII.àCepe da t,àpeuàd e e plesàdeà a tio sàdeàN-alkylation sur des dérivés 6-amino-1,6-anhydro-6-déoxy ont été développés dans la littérature. Des structures bicycliques semblables ont été décrites par Fleet comme inhibiteurs potentiels de fucosidases et de fucosyl transferases36.
Après avoir mis au point la synthèse des mimes bicycliques, différents motifs ont été introduits sur l azoteà e do li ueà o eà u à g oupe ent acétyl via une réaction de N-acétylation, un groupement benzyle par une réaction de N-benzylation, et une chaîne butyle par leà iaisà d une a tio àd a i atio à du t i e.àCetteà a tio àaà t à o duiteàsousàat osph eàd h d og eàda sàleà méthanol en présence de palladium black comme catalyseur et de butanal (Schéma 98).
Schéma 98 : I t odu tio de otifs su l’azote e do li ue de d iv s i li ues par Fleet3676
36A. R. Beacham, K. H. Smelt, K. Biggadike, C. J. Britten, L. Hackett, B. G. Winchester, R. J. Nash, R. C. Griffiths, G. W. J. Fleet, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 151-154.
102 Dans le but de développer de nouveaux dérivés 6-amino-1,6-anhydro pouvant trouver applications e àta tà ueàd te ge ts,à istalàli uideàouàage tsàdeàsu fa eàa ti es,àl uipeàdeàLafo t103 a décrit un
panel de 2,3,4-tri-O-acétyl-6-amino-1,6-anhydro-6-déocy--D-glucopyranoses ayant subit des réactions de N-acylations et N-alkoxycarbonylations. Après avoir synthétisés des dérivés de sucres possédant un groupement tosyle en position 6, une réaction de Staudinger en présence de PPh3,
sui itàd u eà li i atio àdeà eàtos lateàleu àpe etàd a de àau àd i sà i li ues.àL i t odu tio à deà otifsà a leà ouà alk leà aà t à alis eà da sà laà p idi eà e à p se eà deà hlo u eà d a leà ouà deà
hlo ofo ateàd alk leàa e àdeà o sà e de e tsà Schéma 99). 77
Schéma 99 : Fonctionnalisation de l’azote e do li ue de d iv s i li ues pa Lafo t103
A travers cette publication, les auteurs ont développé une méthode rapide et efficace à ce type de composés bicycliques qui trouvent des applications en tant que tensioactifs. Mais leur évaluation biologi ueà a aitàpasà t à alu e.
2. Introduction de chaînes alkyles sur l’azote endocyclique des hémiaminals bicycliques
a) Réactions de N-alkylation
i. Série D-Glu
Da sàleà utàd i t odui eàdesà ha esàaliphati uesàsu àl azoteàe do li ueàdesà o pos sà i li ue,à des réactions de N-alkyation ont été envisagées. Ces réactions, assez classiques, ont été largement décrites dans la littérature, et utilisées au laboratoireà pou à l alk latio à deà l azoteà e do li ueà deà
103 di e sài i osu es.àPa àe e ple,àl utilisatio àd u eà ha eàalk leàhalog eà o eàdeàp f e e à e àp se eàdeà a o ateàdeàpotassiu àda sàu à la geàa tateàd th le/eau,àaàpe isàlaàs th seà d az pa esà polyhydroxylés N-alkylés61.à Leà sol a tà peutà t eà e pla à pa à leà DMFà ouà l a to it ileà
pour des soucis de solubilités. Les longueurs de chaînes carbonées classiquement testées sont les chaînes butyle (C4), hexyle (C6), nonyle (C9) et dodécyle (C12). Cette stratégie a donc été appliquée aux hémiaminals 8 et 24 da sàleà utàd i s e àda sàu àp e ie àte psàu eà ha eà ut leàsu àl azoteà endocyclique (Schéma 100). Plusieurs réactions ont été effectuées en parallèle, dans lesquelles le o eà d ui ale tà deà carbonate de potassium et de chaîne alkyle a été modifié, ou encore le solvant. Toutes ces réactions ont été conduites à 80°C pendant 72h (Tableau 3).
Leà DMFà se leà plusà adapt à ueà leà la geà iphasi ueà a tateà d th le/eauà pou à esà essaisà d alk latio à de l azoteà e do li ueà entrées 3 et 8). Cependant, les composés N-alkylés 61 et 62 souhaités ont été isolés après purification sur gel de silice avec de très faibles rendements. Il a donc été envisagé de modifier les conditions. Le carbonate de potassium a donc été remplacé par la pyridine (entrées 4 et 9àda sàu àp e ie àte psàetàpa àl h d u eàdeàsodiu àda sàu àdeu i eàte psà (entrées 5 et 10). Ces réactions ont été conduites respectivement dans le dichlorométhane et dans le DMF à 80°C. Après 72h de réactio ,à au u à desà d i sà souhait sà aà t à o te us.à Seulà u à e ou e e tà totalà desà o pos sà deà d pa tà aà t à o se à lo s ueà laà a tio à s està d oul eà e à p se eàdeàp idi e,àetàu eàd g adatio àdeà esà o pos sàaà t ào se eàlo s ueàlaà a tio às està dérouléeàe àp se eàd h d u eàdeàsodiu à Schéma 100). 78
Schéma 100 : I t odu tio d’u e chaîne butyle sur les bicycles 8 et 24
61J. Désiré, M. Mondon, N. Fontelle, S. Nakagawa, Y. Hirokami, I. Adachi, R. Iwaki, G. W. J. Fleet, D. S. Alonzi, G. Twigg, T. D. Butters, J. Bertrand, V. Cendret, F. Becq, C. Norez, J. Marrot, A. Kato, Y. Blériot, Org. Biomol. Chem., 2014, 12, 8977-8996.
104 Entrée Produit de
départ
Solvant Base nC4H9Br Conditions Résultat
1 8 AE/H2O (1/1) K2CO3 (5 éq.) 5 éq. 80°C, 72h 61 (13%) 2 8 AE/H2O (9/1) K2CO3 (10 éq.) 10 éq. 80°C, 72h 61 (15%) 3 8 DMF K2CO3 (6 éq.) 6 éq. 80°C, 72h 61 (18%) 4 8 CH2Cl2 Pyridine (6 éq.) 6 éq. 80°C, 72h 8 (100%) 5 8 DMF NaH (6 éq.) 6 éq. 80°C, 72h Dégradation 6 24 AE/H2O (1/1) K2CO3 (5 éq.) 5 éq. 80°C, 72h 62 (12%) 7 24 AE/H2O (9/1) K2CO3 (10 éq.) 10 éq. 80°C, 72h 62 (20%) 8 24 DMF K2CO3 (6 éq.) 6 éq. 80°C, 72h 62 (24%) 9 24 CH2Cl2 Pyridine (6 éq.) 6 éq. 80°C, 72h 24 (100%) 10 24 DMF NaH (6 éq.) 6 éq. 80°C, 72h Dégradation
Tableau 3 : Conditions de N-alkylation utilisées sur les composés 8 et 24
ii. Série d-GlcNAc
Ces conditions de N-alkylation ont également été menées sur les hémiaminals en série NHAc 57 et
58, afi àd i t odui eàu à otifà ut leàsu àl azoteàendocyclique (Schéma 101). Cepe da t,àl h d u eàdeà
sodiu à aà pasà t à utilis à o eà aseà su à esà o pos sà i li ues,à à auseà deà laà se si ilit à duà groupement acétamide vis-à-vis de cette base forte. Ici aussi, les composés N-alkylés 63 et 64 souhaités ont été isolés avec de très faibles rendements (Tableau 4, entrées 1, 2, 3, 5, 6 et 7), et dans certains cas seul un recouvrement total du composé de départ a été observé (entrées 4 et 8). La
a ti it àdeàl azoteàe do li ueàdeà esà i lesàse leài f ieu e à ceux de la série D-Glu.
105 Entrée Produit de
départ
Solvant Base nC4H9Br Conditions Résultat
1 57 AE/H2O (1/1) K2CO3 (5 éq.) 5 éq. 80°C, 72h 63 (4%) 2 57 AE/H2O (9/1) K2CO3 (10 éq.) 10 éq. 80°C, 72h 63 (8%) 3 57 DMF K2CO3 (6 éq.) 6 éq. 80°C, 72h 63 (10%) 4 57 CH2Cl2 Pyridine (6 éq.) 6 éq. 80°C, 72h 57 (100%) 5 58 AE/H2O (1/1) K2CO3 (5 éq.) 5 éq. 80°C, 72h 64 (6%) 6 58 AE/H2O (9/1) K2CO3 (10 éq.) 10 éq. 80°C, 72h 64 (10%) 7 58 DMF K2CO3 (6 éq.) 6 éq. 80°C, 72h 64 (20%) 8 58 CH2Cl2 Pyridine (6 éq.) 6 éq. 80°C, 72h 58 (100%)
Tableau 4 : Conditions de N-alkylation utilisées sur les composés bicycliques 51 et 52
Même si les conditions classiques de N-alk latio sàpe ette tàd i t odui eàdeà o eusesà ha esà aliphati uesà su à l azoteà e do li uesà deà pip idi eà età d az pa es,à laà a ti it à desà h ia i alsà bicycliques est totalement différente, notamment à cause de leur structure bicyclique particulière. Afin de pallier ce problème,àl utilisatio àd u eà a tio àd a i atio à du t i e,à o eà d iteàpa à Fleet36 a été envisagée. 79
b) Réactions d’amination réductrice
Lesà a tio sàd a i atio à du t i eàpe ette tàd i t odui eàdesà otifsàaliphati uesàsu àlesàatomes d azote.àCette stratégie a été utilisée par Fleet pour introduire une chaîne butyle sur un dérivé 6- amino-1,6-anhydro-6-déoxy36. Pour cela, seuls les composés bicycliques possédant des groupements protecteu sà deà t peà OTBSà o tà t à e gag sà da sà desà a tio sà d a i atio à du t i eà afi à deà s aff a hi àdeàlaàg eà ueàpou aitàp o o ue àlesàg oupe e tsà e z lesàe àp se eàdeà o ditio sà d h d og tatio à atal ti ue.à L i t odu tio à d u eà ha eà ut leà aà do à té envisagée sur les hémiaminals bicycliques 24 et 58. Les réactions ont été conduites dans le méthanol, sous at osph eàd h d og e,àe àp se eàdeà uta alàetàdeàpalladiu à la k36.àáp sà hàd agitatio à à
température ambiante, le milieu a été filtré et concentré sous pression réduite. Seul un recouvrement total des composés de départ a été observé (Schéma 102).
36A. R. Beacham, K. H. Smelt, K. Biggadike, C. J. Britten, L. Hackett, B. G. Winchester, R. J. Nash, R. C. Griffiths, G. W. J. Fleet, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 151-154.
106
Schéma 102 : R a tio d’a i ation réductrice sur les bicycles 24 et 5880
Lo sàdeà esàessaisàd a i atio à du t i e, le catalyseur a pu être empoisonné par les amines libres présentes sur les composés bicycliques. Une alternative a alors été envisagée qui repose sur l utilisatio àd un réacteur fermé afin de faire varier la pression d h d og e.àCes réactions ont été conduites à température ambiante dans le méthanol en présence de butanal et de palladium black. Laàp essio àd h d og eàaà t àpla eà espe ti e e tà à bars, 5 bars et 10 bars (Schéma 103). Après hàd agitatio ,àleà ilieuàaà t àfilt àetà o e t àsousàp ession réduite. Un contrôle CCM indique la dégradation du composé de départ etàau u à o pos àalk l à aàpuà t eàisol .
Schéma 103 : R a tio d’a i atio du t i e sous p essio d’h d og e
Ces conditions ne sont donc pas adapt esà àl h ia i alà i li ue,à ui,à o t ai e e tàauà o pos à bicyclique décrit par Fleet36 ne possède pas de groupement méthylène sur le pont de la fonction
h ia tal.àáfi àdeàfa ilit àlaà a ti it àdeàl azoteàe do li ueàdeà esà o pos s,àu eàautre stratégie a été envisagée qui eposeàsu àu eà a tio àd a latio àe àp se eàd u à hlo u eàd a ide.àL a ideà obtenu pourra ensuite être réduit en amine dans des conditions douces afin de conserver les structures bicycliques.
36A. R. Beacham, K. H. Smelt, K. Biggadike, C. J. Britten, L. Hackett, B. G. Winchester, R. J. Nash, R. C. Griffiths, G. W. J. Fleet, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 151-154.
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