Os glicocorticóides (GCs) são potentes agentes anti-inflamatórios e imunossupressores sendo, amplamente utilizados para o tratamento de diversas condições inflamatórias. Conforme, já demonstrado, a mediação dos múltiplos efeitos anti-inflamatórios dos GCs se devem a muitas moléculas efetoras, que fazem a transrepressão gênica e agem inibindo principalmente NF-κβ (fator nuclear κappa β) e AP-1 (proteína ativadora 1), enquanto os efeitos metabólicos sejam devidos à transativação (indução gênica), carece de estudos adicionais uma vez que várias proteínas com propriedades anti-inflamatórias são induzidas por GCs. Dentre estas, destacam-se a ANXA1, GILZ (glucocorticoid-induced leucine zipper) e MKP-1 (mitogen-activated protein kinase) (CLARK, 2007; STAHN et al., 2007; PERRETTI; D'ACQUISTO, 2009; BEAULIEU; MORAND, 2011).
Os efeitos anti-inflamatórios do GCs, em sua maioria, são desencadeados pela ação gênica, que leva a uma regulação positiva ou negativa da síntese de proteínas. Este processo se inicia pela passagem do GC (lipofílico), pela membrana plasmática da célula alvo, por difusão passiva. No citoplasma, o GC se liga ao seu receptor (GCR-glucocoticoid cytosolic receptor) que são proteínas citoplasmáticas com estrutura contendo domínios comuns a outros membros da superfamília de receptores nucleares, sendo que estes receptores atuam como fatores de transcrição, alterando a expressão dos genes alvo em resposta a um sinal hormonal específico. O complexo GC-receptor sofre transformação estrutural e se torna capaz de penetrar no núcleo celular no qual se liga a regiões promotoras de genes, denominadas elementos responsivos aos GCs (GRE-glucocorticoid responsive elements), resultando na indução da síntese de proteínas anti-inflamatórias como a anexina A1, Iκβ e IL-10 (SONG et al., 2005; CLARK, 2007; STAHN et al., 2007).
Estudos anteriores já demonstraram que os glicocorticóides (endógeno e exógeno) induzem a expressão de ANXA1. A transcrição do gene que codifica a ANXA1 é regulada por dois sistemas, o constitutivo e o indutível. O sistema constitutivo está relacionado com a manutenção da expressão basal da ANXA1, através da região de regulação constitutiva, que é importante para iniciar o processo de transcrição. Já o sistema de regulação indutível é bastante complexo. Estudos da região promotora do gene da AnxA1 indicam que este gene contém elementos de resposta aos GCs (GRE) o que poderia explicar o aumento da síntese de AnxA1 em resposta a GCs (PEERS et al., 1993; SOLITO et al., 1998).
Conforme demonstram trabalhos anteriores, a síntese de ANXA1 induzida pelos GCs é mediada por mecanismos que dependem da ligação do complexo GC-GCR ao DNA, com consequente aumento da transcrição do gene que codifica a ANXA1 (PEERS et al., 1993; SUAREZ et al., 1993; PERRETTI; FLOWER, 1996). No entanto, o envolvimento dos GREs presentes no gene promotor que codifica a AnxA1 na sua síntese induzida por GCs, é ainda discutível (SOLITO et al., 1998). Outros estudos demonstram que a regulação da transcrição do gene anxA1 pelos GCs pode envolver mecanismos moleculares alternativos. Em alguns casos, os GCs podem ativar direta ou indiretamente outros fatores de transcrição, como o CREB (cAMP responsive element-binding protein) e o NFIL-6 (nuclear factor-IL-6). Na ativação indireta, o promotor de ANXA1 parece não ter um receptor canônico de GCs, mas contém um sítio consenso de ligação parcial que medeia a capacidade de resposta a IL-6, o que sugere que os GCs regulam a expressão de ANXA1 indiretamente através de IL-6 (SOLITO et al., 1998; ANTONICELLI et al., 2001).
A resposta inflamatória local durante a peritonite induzida por zymosan foi monitorada utilizando o gene LacZ na ausência do gene anxA1, de modo a monitorar o efeito da dexametasona na expressão da AnxA1. No qual, verificou-se que o efeito anti-inflamatório do esteróide depende do gene anxA1 presente em leucócitos circulantes ou nos extravasados para o tecido. Diante disso, pode-se afirmar que os glicocorticoides afetam a maturação de mastócitos, e a regulação positiva de AnxA1 pode estar atuando de modo a promover efeitos inibitórios ou protetores exercidos pelos glicocorticoides na ativação de mastócitos (DAMAZO et al., 2006).
De Coupade et al. (2001) demonstraram que o tratamento com LPS em ratos selvagens (WT) e deficientes para IL-6 durante endotoxemia induziu fortemente a expressão de ANXA1. Esses animais também apresentaram níveis aumentados de fator de necrose tumoral (TNF-α) e interleucina-1β (IL-1β), desta forma, foi proposto que a
ANXA1 estaria atuando como uma proteína de fase aguda, sendo controlada no fígado pelas citocinas TNF-α e interleucina-6 (IL-6), por meio de um feedback negativo na liberação de TNF-α. Perretti & Gavins (2003) verificaram que a expressão de ANXA1 celular e tecidual estão aumentados nos leucócitos em resposta à administração de citocinas, tais como TNF-α, IL-1 e IL-6.
Na peritonite induzida observou-se que a ausência de AnxA1 provoca uma exacerbação da resposta inflamatória avaliada pelo influxo de leucócitos e níveis de citocinas, com alterações na microcirculação e na circulação sistêmica (DAMAZO et al., 2006).
A avaliação do papel anti-inflamatório da AnxA1 durante o processo de fagocitose em uma cultura de macrófagos culminou em um aumento da produção das citocinas TNF-α e IL-6 pelas células AnxA1 null (YONA et al., 2006).
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CAPÍTULO 1
4. INTRODUÇÃO
Desde épocas remotas, a população já fazia uso de plantas com caráter medicinal em diversas enfermidades (ALONSO, 1998), seja com o objetivo de substituir ou de auxiliar em tratamentos alopáticos convencionais devido ao custo relativamente baixo e serem de fácil acessibilisade (FARNSWORTH et al., 1985; SIMÕES, 2003). Sabe-se que no Brasil essa prática tem uma diversidade cultural, vinda de europeus, africanos e indígenas e, até hoje, sendo repassada de geração a geração. Esse conhecimento tradicional têm sido relevante para a pesquisa e o desenvolvimento de drogas terapêuticas. Entretanto esse potencial não é explorado na sua totalidade (CALIXTO et al., 2000).
As plantas medicinais são amplamente utilizadas para o tratamento dos mais diversos processos inflamatórios (SOSA et al., 2002) devido a gama de metabólitos especiais (RATES, 2001; SOBRINHO et al., 2011). Dentre os metabólitos especiais mais relevantes com atividade anti-inflamatória temos os terpenos, os taninos, as saponinas e os flavonoides (COUTINHO et al, 2009).
Nos últimos anos, muitos ativos foram isolados e se mostraram promissores para o desenvolvimento de drogas com atividade anti-inflamatória, mas sem o inconveniente efeitos colaterais. Dentre os quais, podemos destacar os terpenos (GEETHA et al., 2001). Os terpenos são encontrados em toda a natureza e abundantemente em plantas superiores, sendo a segunda maior classe de metabólitos secundários com o maior número de constituintes ativos (DI STASI, 1996). Os triterpenóides pertencem à classe dos terpenos e são formados por seis unidades de isopreno, e sua ação anti-inflamatória tem sido atribuída às interações com receptores de glicocorticóides (RECIO et al., 1995).