Agonistas da GnRH

Os agonistas da GnRH exercem o mesmo efeito na libertação de gonadotrofinas que a GnRH na forma nativa, mimetizando a ação da GnRH endógena junto dos recetores no hipotálamo. [85,86] No entanto, contrariamente à GnRH endógena, a sua administração é contínua e não é feita de forma pulsátil, o que suprime a ação da hipófise reversivelmente, causando a sua dessensibilização e não havendo libertação das gonadotrofinas nem consequente desenvolvimento de um pico prematuro nas concentrações de LH. [68,87]

Na prática clínica, a diferença entre os agonistas da GnRH e a GnRH na forma nativa é a de que a semi-vida e a biodisponibilidade dos agonistas são maiores em relação à hormona nativa, devido a maior lipofilicidade, motivo pelo qual são bastante mais utilizados em protocolos de estimulação ovárica. [87]

Ao longo das últimas décadas, foram sido desenvolvidos vários agonistas da GnRH, encontrando-se actualmente disponíveis e aprovados para uso clínico sete análogos agonistas da GnRH: leuprorelina, buserelina, goserelina, histrelina, deslorelina, nafarelina e triptorelina. [86] A sua administração é diária e pode ser intranasal ou subcutânea, sendo esta última a via preferencial devido à maior estabilidade atingida, permitindo uma rápida absorção do fármaco cujas concentrações sanguíneas se mantêm elevadas durante horas. [68, 86, 87]

Vários protocolos de estimulação ovárica combinando a administração de FSH e agonistas da GnRH têm sido desenvolvidos, cada um deles com diferentes variáveis, nomeadamente ao nível do momento da primeira administração do agonista (fase folicular ou a meio da fase luteínica do ciclo seguinte), da duração da administração e do tipo de ciclo (natural ou artificial, ou seja, sob a administração de progesterona e estrogénios). [68,86] Em seguida abordam-se os três principais tipos de protocolos de estimulação ovárica utilizados em FIV com agonistas da GnRH: os protocolos longos, o protocolo curto e o protocolo ultracurto. [85,86]

5.2.2.1.1 Protocolos longos

Existem duas variantes dos protocolos longos, o de fase luteínica e o de fase folicular.[86, 88]

O protocolo longo de fase luteínica começa com a administração do agonista de GnRH a partir do meio da fase luteínica do ciclo menstrual prévio (21º dia do ciclo) seguindo- se a administração de FSH apenas quando se verifica a supressão hipotálamica e ovárica, o que acontece normalmente após duas semanas de tratamento com o agonista de GnRH e se pode confirmar pela determinação dos níveis séricos de estradiol que devem estar reduzidos (<200 pmol/L). [68,85,86,88] A administração de FSH e GnRH é depois continuada até se obter um número suficiente de folículos ováricos, sendo a hCG administrada antes da recolha dos oócitos (Fig. 5.2). [68,85,86,88]

A única diferença entre o protocolo longo de fase lutéinica e o protocolo longo de fase folicular, é que neste último, a administração do agonista de GnRH tem início no primeiro dia do ciclo menstrual, sendo as restantes etapas todas semelhantes (Fig. 5.2). [68,85,86,88]

Comparando ambos os protocolos longos, alguns estudos indicam que a supressão hipotálamo-hipofisária e ovárica é mais intensa no protocolo longo de fase luteínica do que no protocolo longo de fase folicular, no entanto não há diferenças significativas entre ambos os protocolos. [86]

As principais vantagens do uso de agonistas de GnRH em protocolos longos compreendem a prevenção efetiva do pico prematuro nas concentrações de LH e da luteinização prematura, o elevado número de oócitos recolhidos, a possibilidade de programação do tratamento e a capacidade de melhorar as taxas de conceção. [86,88] Como principais desvantagens citam-se o longo período necessário para a ocorrência da supressão hipotálamica, o risco elevado de síndrome de hiperestimulação ovárica e a ocorrência de efeitos secundários comuns como as dores de cabeça, os afrontamentos, o sangramento, o desenvolvimento de quistos durante o período de dessensibilização. [86,88]

O pré-tratamento com contracetivos orais antes de iniciar os protocolos longos de estimulação ovárica pode ser vantajoso na medida em que previne o aparecimento de quistos, ajuda a prevenir o pico de LH prematuro, aumenta a resposta às gonadotrofinas e permite uma maior programação do ciclo e a prevenção da administração indesejada de agonistas durante uma gravidez espontânea. [85,88]

5.2.2.1.2 Protocolo curto (flare up)

Neste protocolo, a terapia com o agonista de GnRH é iniciada no 2º dia do ciclo, sendo a administração da gonadotrofina iniciada um dia depois, continuando-se a administração concomitante de ambas até ao dia da administração da hCG (Fig. 5.2.).

[86,88]

A ação estimuladora imediata do agonista de GnRH vai servir como estímulo para o desenvolvimento folicular, sendo a maturação folicular atingida em cerca de 12 dias, o que deve permitir tempo suficiente para que a supressão hipotálamica e hipofisária ocorra e previna o pico prematuro de LH. Este protocolo visa assim utilizar as propriedades temporárias libertadoras de FSH do agonista, permitindo o recrutamento folicular durante a menstruação antes que a acção supressora termine. [86,88]

5.2.2.1.3 Protocolo ultracurto

Esta variante do protocolo curto consiste na administração do agonista de GnRH durante um período de 3 dias consecutivos durante a fase folicular, sendo depois descontinuado. Ao segundo dia de administração do agonista tem início a administração de FSH, a qual se mantém até à administração de hCG (Fig. 5.2). Este protocolo apresenta especial interesse no caso de fracos respondedores à terapia por estimulação ovárica controlada. [85,86,88]

Vários estudos têm sido conduzidos com o objetivo de determinar que protocolo de estimulação ovárica com agonistas de GnRH apresenta maior eficácia como adjuvante na terapia com gonadotrofinas em ciclo de reprodução assistida. A evidência científica sugere que o uso de protocolos longos está associado a taxas de concepção por ciclo significativamente superiores e a um maior número de oócitos obtido do que os protocolos curtos. [85,86,88] Os protocolos curtos e ultracurtos estão no entanto, mais

direccionados para mulheres que apresentem fraca resposta à estimulação ovárica, para o qual contribui o efeito estimulador inicial do agonista de GnRH. [86,88]