Alternativas terapêuticas ao longo do tempo 1 Alfainterferona

No Brasil, em 1997, foi incorporada ao SUS, a primeira terapia para o tratamento do HCV, que preconizava a administração de alfainterferona (IFNα).

A alfainterferona é uma citocina endógena, com ação antiviral, imunomodulatória e antiproliferativa, produzida em células do sistema imune em resposta a agentes virais e bacterianos. Seu mecanismo de ação inicia-se quando ela se liga aos receptores celulares e ativa a via de sinalização JAK-STAT, que fosforila STAT 1 e 2. Essas STATs se ligam ao fator de regulação 9 (IRF9), formando um complexo, que, ao ser translocado para o núcleo, se liga ao elemento de resposta interferona- sensível (ISRE), levando à transcrição de genes interferona-estimulados (GIE). Esses genes atuam na resposta antiviral, inibindo a entrada, proliferação e liberação do HCV por meio da inibição da síntese proteica e replicação do RNA viral. Os GIE também desencadeiam, após a 4ª semana de tratamento, uma resposta imune específica, mediada por células CD8 e CD4. Por essa razão, o sucesso da terapia dependerá da resposta imune do hospedeiro quanto à formação dos GIE (ABERLE et al., 2007; FOCACCIA, 2007; KIM; CHANG, 2013; ZHANG et al., 2011).

Esta terapia era administrada por via subcutânea, na dose de três milhões de unidades (MU) ou cinco milhões de unidades por metro quadrado de superfície corporal (MU/m2_{), três vezes por semana, com}

duração de até 12 meses de tratamento. O uso de IFNα foi considerado de baixa efetividade, devido aos eventos adversos graves e frequentes (depressão, plaquetopenia, anemia), e a baixa taxa de resposta viral sustentada (RVS), apenas 13 a 19%, em 48 semanas de tratamento. Para o genótipo 1, a RVS era ainda mais baixa, menos de 11% (PAWLOTSKY et al., 2015; BRASIL, 2000).

2.4.1.2. Ribavirina

Posteriormente, por apresentar capacidade de diminuir as enzimas hepáticas, avaliou-se a atividade da ribavirina (RBV) no tratamento do HCV (Figura 5). A RBV é um antiviral oral análogo de nucleosídeo da guanosina, que, ao ser transportada para dentro da célula, é fosforilada em mono-, di-, e trifosfatos, capazes de inibir a inosina- monofosfatodesidrogenase, envolvida na síntese de guanosina-

monofosfato. Dessa forma, ela inibe a guanilação e as RNA e DNA polimerases virais, bloqueando a replicação do vírus. Deve ser administrada em dose de 15mg/kg/dia, de 12 em 12 horas (FOCACCIA, 2007; PAESHUYSE; DALLMEIER; NEYTS, 2011).

Quanto aos efeitos colaterais da RBV, o principal é a anemia. A RBV encontra-se fosforilada, principalmente, nos eritrócitos, o que ocasiona hemólise e redução de sua meia vida. Isto ocorre pelos efeitos da RBV na respiração oxidativa dos eritrócitos (FOCACCIA, 2007).

Pesquisadores estudaram seu uso concomitante ao IFNα e, em 1999, a associação IFNα + RBV foi estabelecida como padrão ouro de tratamento para hepatite viral crônica C (VAN DER MEER et al., 2012). Nessa mesma época, a RBV foi incorporada à lista de medicamentos fornecidos gratuitamente no âmbito do SUS, mas, somente nos anos 2000, foi criado o primeiro protocolo clínico de tratamento da hepatite C. Nesse protocolo, eram determinados os critérios de diagnóstico, inclusão e exclusão do tratamento, e tempo de tratamento com IFNα + RBV, que podia chegar a até 12 meses, de acordo com o genótipo (BRASIL, 2000). A RVS passou a ser de 40 a 45% (PAWLOTSKY, 2016).

Figura 5: Estrutura química da ribavirina.

2.4.1.3. Alfapeguinterferona

Posteriormente, adicionou-se ao IFNα uma molécula de polietilenoglicol (peg). Esse processo de peguilação foi capaz de diminuir a depuração renal, aumentar o tempo de circulação e a meia vida do IFNα, e, assim, prolongar sua exposição ao vírus, exercendo uma ação contínua e aumentando sua atividade antiviral (FOCACCIA, 2007).

A pegIFNα passou a ser disponibilizada nas formas IFNα 2a e IFNΑ 2b. A pegINFα 2a possui a molécula de peg (40 kDa) ligada, por meio de uma ligação amina, a resíduos de lisinas da molécula de IFN, o que não permite hidrólise (Figura 6). A pegIFNα 2b possui a molécula de peg (12 kDa) ligada a resíduos de histidina da molécula de IFNα; sendo que esta ligação é mais fraca do que na molécula de pegINFα 2a. Is o também resulta em diferenças farmaconéticas e farmacodinâmicas. Figura 6: Estrutura das moléculas de interferon alfa 2a e 2b e suas formas pegiladas.

Fonte: Adaptada de https://www.pharmacodia.com

A molécula de pegIFNα 2a é absorvida e metabolizada mais lentamente, além de possuir um menor volume de distribuição, que lhe permite ter uma dose fixa de 180 mcg. Ao administrar pegIFNα 2b, ela é rapidamente absorvida, liberando a IFNα para todos os tecidos, e, devido a isso, sua dose é calculada de acordo com o peso corporal (FOCACCIA, 2007).

A pegIFNα passou a ser administrada apenas uma vez por semana, junto com doses diárias de RBV. Essa modificação aumentou a

RVS de 26% para 53% e melhorou a adesão ao tratamento (MAROTTA et al., 2009; ROSA et al., 2012). Entretanto, os eventos adversos, tais como alterações hematológicas, fadiga, febre, mialgia, sintomas psiquiátricos e erupções cutâneas, permaneceram presentes (PAWLOTSKY et al., 2015; BRASIL, 2011b; BRASIL, 2013).

Em 2007, a terapia dupla pegIFNα + RBV (PR) passou a ser utilizada no Brasil. No início, o protocolo previa o uso do pegIFNα + RBV apenas para pacientes infectados por HCV genótipo 1, sendo os demais tratados com IFNα + RBV. Nessa época, também, surgiu a preocupação com a melhoria da qualidade de vida dos pacientes, com a criação de centros de atendimento onde esses pacientes pudessem ser acompanhados e assistidos durante o tratamento (BRASIL, 2007). Em 2011, a terapia pegIFNα + RBV passou a ser utilizada para todos os genótipos virais (BRASIL, 2011). A terapia dupla é utilizada até os dias atuais, em associação com outros medicamentos, dependendo do genótipo viral (BRASIL, 2011b, BRASIL, 2013; BRASIL, 2015b).

Essa terapia era guiada por resposta, ou seja, a continuidade do tratamento era baseada na ausência do RNA viral (RNA-HCV) no soro, durante a 4ª, 12ª, 24ª e 48ª semana de tratamento, com tempo máximo de 48 semanas. Ela era considerada satisfatória quando se obtinha a RVS, estabelecendo a cura da infecção (BRASIL, 2013). Entretanto, muitos pacientes não respondiam ou respondiam parcialmente ao tratamento, chamados de respondedores parciais (quando há diminuição da carga viral na 12ª semana, mas o RNA é detectável na 24ª semana) ou nulo de resposta (não apresenta diminuição de carga viral na 12ª semana), respectivamente (BRASIL, 2011b; BRASIL 2013).

2.4.1.4. Antivirais de ação direta

2.4.1.4.1. Telaprevir (TVR) e Boceprevir (BOC)

No intuito de aumentar a RVS e diminuir o tempo de tratamento, novos antivirais foram e estão sendo pesquisados. O TVR e o BOC (Figura 7) foram os primeiros fármacos de ação direta contra o HCV, aprovados pela Food Drug Administration (FDA). Posteriormente, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) aprovou, para uso no Brasil, em 2011, esses medicamentos.

Figura 7: Estruturas químicas dos medicamentos telaprevir e boceprevir.

Fonte: Adaptada de Araújo et al., 2011.

No ano seguinte, de acordo com a Portaria n. 20, de 25 de julho de 2012, foram incorporados ao arsenal brasileiro de medicamentos disponibilizados pelo SUS, os primeiros antivirais de ação direta, classificados como inibidores de protease (IP), telaprevir (TVR) e boceprevir (BOC), para o tratamento de hepatite viral C crônica. Em 2013, esses medicamentos foram incorporados ao PCDT como complementar à terapia dupla (PR) e formaram uma nova terapia, chamada de terapia tripla (PR + IP) (BRASIL, 2013; CONITEC, 2012).

A terapia tripla foi recomendada apenas para pacientes que atendessem os seguintes critérios: monoinfecção com HCV; infecção por vírus genótipo 1; ter fibrose hepática avançada (METAVIR F3 ou F4); doença hepática compensada; e nunca ter sido tratado previamente com algum IP (BRASIL, 2013; CONITEC, 2012).

Como dito anteriormente, o HCV codifica uma poliproteína que é clivada em proteínas estruturais e não estruturais (Figuras 2 e 3, antes apresentadas). Os IP atuam especificamente na protease NS3 e no seu cofator NS4A, que desempenha função importante na replicação viral, inibindo a clivagem da poliproteína do HCV em peptídeos, e impedindo que sejam formadas as proteínas não estruturais necessárias para a formação do vírus (Figura 8, a seguir). Por esta razão, o TVR e o BOC são chamados de peptidomiméticos (ALKHOURI; ZEIN, 2012; JAZWINSKI; MUIR, 2011).

O mecanismo de ação dos IP, apesar de ser bastante eficiente, apresenta algumas limitações. A proteína NS3 apresenta grande potencial mutagênico em sua sequência de aminoácidos, divergindo significativamente entre os genótipos virais; em contrapartida, os IP apresentam alta especificidade para determinados domínios de

aminoácidos, e, por isso, são mais eficientes no tratamento de pacientes infectados pelo genótipo 1 (JAZWINSKI; MUIR, 2011).

Essa especificidade da ação do TVR e BOC atribui a eles uma baixa barreira genética à resistência viral. A barreira genética é definida como o número de substituições de aminoácidos necessárias para conferir resistência ao fármaco. Quanto menor a barreira genética maior a possibilidade de resistência, pois requer somente uma ou duas substituições de aminoácidos para o vírus tornar-se resistente ao fármaco. Já os antivirais com uma elevada barreira genética requerem três ou mais substituições de aminoácidos na mesma região, diminuindo, assim, a possibilidade de resistência (ASSELAH; MARCELLIN, 2012).

Figura 8: Mecanismo de ação dos fármacos inibidores de protease telaprevir e boceprevir.

O TVR foi preconizado para ser administrado por via oral, na dose de 750 mg (2 comprimidos), a cada 8 horas, junto com algum alimento gorduroso ou 21 g de gordura, sempre associado ao PR, durante 12 semanas. Segundo o fabricante, a associação com gordura aumenta em

até 237% a biodisponibilidade do TVR (VERTEX

PHARMACEUTICALS, 2011). O uso do TVR podia ser iniciado na primeira semana, ou realizado lead-in (início a partir da quarta semana de tratamento somente com terapia dupla).

Após as 12 semanas de terapia tripla (PR + TVR) continuava-se o tratamento por até 48 semanas, apenas com PR. O tratamento era guiado por resposta, ou seja, eram realizados exames de PCR para detecção do RNA viral no soro, na 4ª, 12ª, 24ª e 48ª semana de tratamento. Se a carga viral fosse maior que 1000 UI/mL na 4ª ou 12ª semana de tratamento, ou, ainda, detectável na 24ª semana, recomendava-se descontinuar o tratamento, pois o paciente não obteve resposta. Quando detectável na 48ª semana, o paciente era um respondedor parcial (Figura 9). A RVS era alcançada quando o RNA viral permanecia indetectável após a 24ª semana após o fim do tratamento (BRASIL, 2013). Alguns ensaios clínicos determinaram a taxa de RVS da terapia tripla com TVR em até 75% (SHERMAN et al., 2011).

Figura 9: Esquema para utilização do telaprevir (TVR) associado à terapia dupla (PR) e monitoramento da eficácia da terapia por meio da quantificação da carga viral. (A): Sem lead-in; (B): Com lead-in. Os losangos correspondem às semanas de tratamento. Vermelho: terapia dupla. Cinza: a terapia tripla.

Fonte: BRASIL, 2013.

(A)

O tratamento com BOC era preconizado oralmente, com doses de 800 mg (4 cápsulas), a cada 8 horas, após refeição, sempre associado à PR. Era obrigatória a realização de lead-in, e continuava-se esse esquema de terapia tripla até a 48ª semana de tratamento. Se o RNA viral fosse >100 UI/mL na 12ª ou 24ª semana, recomendava-se descontinuar o tratamento, considerando o paciente um não respondedor. BOC atendia aos mesmos critérios de RVS que o TVR (Figura 10) (BRASIL, 2013). A associação de BOC à terapia dupla aumentou em até 68% a taxa de RVS (FLAMM et al., 2013).

Figura 10: Esquema para utilização do boceprevir (BOC) associado à terapia dupla (PR) e ao monitoramento da eficácia da terapia por meio da quantificação da carga viral. (A): Sem lead-in; (B): Com lead-in. Os losangos correspondem às semanas de tratamento. Vermelho: terapia dupla. Cinza: a terapia tripla.

Fonte: BRASIL, 2013.

A cinética do vírus após o início do tratamento é representada em duas fases. Na primeira fase, há uma rápida diminuição da carga viral devido ao efeito inibitório direto dos medicamentos na replicação viral. Entretanto, isso ainda depende da potência, exposição e susceptibilidade do vírus aos fármacos. A segunda fase também apresenta declínio do HCV, mas de forma mais lenta e resultante de dois fatores. O primeiro, a taxa de depuração das células infectadas pela ação do sistema imune inato, e o segundo, pela destruição das células infectadas através da perda da capacidade dos vírus remanescentes de se replicarem, à medida que ocorre degradação do RNA. Acredita-se que essa fase seja influenciada pela atividade do fármaco, pelas características genéticas do hospedeiro e pela gravidade da doença hepática, e que, ainda, os inibidores de NS3/4A, como o TVR e BOC, atuem nesta etapa (DAHARI et al., 2011; PAWLOTSKY, 2014, 2016).

Apesar da incorporação dessas novas tecnologias no tratamento do HCV, ele continuou pouco específico, com custo elevado e eventos adversos graves e frequentes. Embora a inserção da terapia tripla tenha sido motivada pela possibilidade de aumento de RVS, tinha a ela associados os eventos adversos do pegIFNα e da RBV.

Os principais eventos adversos do BOC são fadiga, ressecamento da pele, anemia, náuseas e alterações no paladar. Entretanto a sua incorporação foi controversa, pois eram apontadas evidências da ocorrência de eventos adversos graves, com a necessidade, estatisticamente maior, de interrupção do tratamento, nos pacientes que utilizaram o BOC associado a PR, comparado aos que utilizaram apenas PR (BRASIL, 2013; CONITEC, 2012;BACON et al., 2011).

O TVR também apresentou eventos adversos graves, com a necessidade de interrupções do tratamento estatisticamente maiores nos grupos que o utilizaram, comparados a PR. Os principais eventos adversos associados ao uso de TVR foram anemia, náusea, rash/prurido, trombocitopenia, linfopenia, náusea e reações anorretais (BRASIL, 2013; ZEUZEM et al., 2011).

Esses eventos adversos podem acarretar diminuição da adesão, abandono ou mesmo suspensão do tratamento. Além disso, intervenções realizadas a fim de minimizar os eventos adversos, como diminuição da dose de pegIFNα e RBV, podem interferir diretamente na diminuição da RVS ou favorecer a resistência ao antiviral, comprometendo a efetividade do tratamento (BRASIL, 2013; DA SILVA et al., 2012).

A alta expectativa de cura e melhora da qualidade de vida foi um dos principais fatores que levaram à incorporação do telaprevir e do boceprevir ao SUS. Contudo, elevaram-se os custos do tratamento, por paciente, de R$ 15.131,31 reais (pegIFNα + RBV) para R$ 48.798,57 reais (BOC) e R$ 52.639,74 reais (TVR), além dos custos do pegIFNΑα e da RBV e demais medicamentos utilizados no manejo dos eventos adversos ocasionados pela terapia tripla. O número de tratamentos foi de 2.148 para pacientes virgens de tratamento e 3.359 para pacientes em retratamento, em todo o país. Ao todo, o investimento nestas novas terapias foi de R$ 273.531.176,09 reais (Preço Máximo de Venda ao Governo) (CONITEC, 2012). Ainda assim, o estudo de custo-efetividade realizado para incorporação desses IP, com base nas respostas apresentadas nos ensaios clínicos, mostrou resultado favorável à sua incorporação (CONITEC, 2012).

2.4.1.4.2. Sofosbuvir (SOF), Daclatasvir (DAC) e Simeprevir (SIME) Em 2015, a ANVISA concedeu o registro de três novos medicamentos antivirais de ação direta - sofosbuvir (SOF) 400 mg; daclastavir (DAC) 60 mg; simeprevir (SIME) 150 mg, todos de administração oral, uma única vez ao dia (Figura 11). Rapidamente, eles foram incorporados ao SUS, mediante a exclusão dos IP, TVR e BOC (CONITEC, 2015). O PCDT, instituído em 2015, trouxe mudanças tanto nas classes de medicamentos utilizados quanto no tempo de tratamento. Figura 11: Estrutura química dos medicamentos sofosbuvir, simeprevir e daclatasvir.

Fonte: Adaptada de https://hcv-treatment.appspot.com

Resumidamente, esses três novos medicamentos agem diretamente no HCV, interrompendo sua replicação. O SOF, assim como a RBV, é um análogo de nucleosídeo, que inibe a polimerase do HCV. O SIME é um inibidor de protease de segunda geração, que também atua inibindo a NS3/4A, assim como o TVR e BOC. Por último, o DAC, que

atua por inibição da NS5A (Figura 12, na sequência) (BARTENSCHLAGER; LOHMANN; PENIN, 2013).

O PCDT (2015) abriu a oportunidade de tratamento da infecção por outros genótipos virais, como os genótipos virais 2, 3 e 4, ou, ainda, pacientes coinfectados com HIV, já que estes eram excluídos do PCDT (2013) para o tratamento com TVR e BOC. Além disso, para alguns genótipos virais, a terapia passou a ser completamente oral e com menor tempo de duração (12 e 24 semanas). A RBV continua a ser utilizada em associação com SOF e/ou DAC, de acordo com o genótipo viral, coinfecção com HIV, não resposta ao tratamento com TVR ou BOC, ou cirrose hepática. A pegIFNα associada à RBV e, ainda, ao SOF ou DAC é a primeira escolha nos casos de infecção com os genótipos 3 e 4, respectivamente (BRASIL, 2013, 2015b).

Os esquemas terapêuticos de utilização desses novos medicamentos são apresentados no Quadro 2.

Quadro 2: Esquema terapêutico dos medicamentos sofosbuvir (SOF), daclatasvir (DAC) e simeprevir (SIME), para o tratamento de hepatite C crônica, de acordo com o genótipo viral.

Genótipo 1 Regime terapêutico Duração

Monoinfecção HCV SOF + SIME/ DAC 12 semanas

Cirrose ou experimentado

com BOC/TVR SOF + DAC* 24 semanas

Coinfecção com HIV SOF + DAC* 12 semanas

Genótipo 2 Regime terapêutico Duração

Único SOF + RBV 12 semanas

Genótipo 3 Regime terapêutico Duração

PR autorizado SOF + PR 12 semanas

PR contraindicado SOF + DAC 12 semanas

Genótipo 4 Regime terapêutico Duração

PR autorizado DAC + PR 24 semanas

PR contraindicado SOF + DAC 12 semanas

* Acréscimo de RBV na dose de 11mg/kg/dia, ou 1g para pacientes com <75kg e 1,25g para pacientes com peso >75kg.

Fonte: Adaptado de BRASIL, 2015b.

Quanto à análise de eficácia e segurança dessa nova terapia para a incorporação no SUS, foram incluídos 85 estudos clínicos randomizados de fases II e III. Entretanto, vale ressaltar que alguns estudos possuíam uma amostra menor que 80 pacientes. Ainda assim, a

eficácia desses medicamentos, quando comparada à terapia dupla, foi superior a 90% (RVS) no tratamento de indivíduos infectados por HVC de genótipos de 1 a 4 (LAWITZ et al., 2014; CONITEC, 2015; PEARLMAN; EHLEBEN; PERRYS, 2015).

A incidência de eventos adversos graves, para os regimes terapêuticos apresentados anteriormente, foi, em média, menor que 5% para os pacientes tratados por 24 semanas. Os demais eventos adversos foram rash, fadiga, cefaleia, náusea e prurido, presentes, em média, em 20% dos pacientes (CONITEC, 2015).

Figura 12: Mecanismo de ação dos novos antivirais de ação direta: sofosbuvir, daclatasvir e simeprevir.

2.5. SEGUIMENTO FARMACOTERAPÊUTICO NO TRATAMENTO