Ajuste dos Modelos
4.2 Análise do Clareamento
O valor-P=0.03 associado à estatística (3.16) sugere que o termo de fragilidade deve ser mantido no modelo para o clareamento de HPV oncogênicos e não-oncogênicos, cujos resultados encontram-se na Tabela4.5, indicando que existe uma variabilidade entre as mulheres que não pode ser explicada pelas demais covariáveis e portanto precisa ser levada em conta. Além disso há mudança na signi-cância de algumas covariáveis do modelo com e sem o termo de fragilidade como mostra a Tabela 4.6. Com isto temos indícios para acreditar que o tempo até clareamento de HPV oncogênicos e não-oncogênicos não são independetes quando observados em uma mesma mulher, e o coeciente de Kendall (3.3) para este modelo éτ = 0.17. Obtivemos umR2 = 0.21para este modelo, o que em
4.2 ANÁLISE DO CLAREAMENTO 29
Nunca fumou Fumou alguma vez
−0.2−0.10.00.10.2
<5 anos 5−9 anos
−0.2−0.10.00.10.2
<5 anos >9 anos
−0.2−0.10.00.10.2
Nunca fumou Fumou alguma vez
−0.2−0.10.00.10.2
Figura 4.4: Resíduos de Escore para o modelo de incidência.
Razão de taxas
Tipo Usou Drogas Renda Escolaridade Gestações de incidência IC(90%)
Oncogênico Sim < 3 - - 3.0 (1.5; 6.3)
Oncogênico Não ≥3 -
-Oncogênico Sim ≥3 - - 1.9 (1.0; 3.5)
Oncogênico Não ≥3 -
-Oncogênico Não < 3 - - 1.6 (0.4; 1.0)
Oncogênico Não ≥3 -
-Não-oncogênico - - > 9 >1 3.7 (1.6; 8.3)
Não-oncogênico - - <5 ≤1
Não-oncogênico > 9 ≤1 2.1 (1.2; 3.6)
Não-oncogênico <5 ≤1
Não-oncogênico <5 >1 1.8 (1.1; 2.9)
Não-oncogênico <5 ≤1
Oncogênico - - - - 2.1 (1.0; 4.5)
Não-oncogênico - - -
-Tabela 4.4: Comparações das taxas de incidência para pacientes com determinadas características demo-grácas e comportamentais (razões de taxas e intervalos de conança de 90%).
Tipo do HPV Variáveis Exp(Coef) Erro padrão LI LS valor-P
Renda (≥3) 1.80 0.27 1.16 2.78 0.03
Núm. parceiros (>1) 0.39 0.56 0.16 0.98 0.09
Tratamento ARV (IP) 1.79 0.30 1.10 2.90 0.05
Oncogênicos Tratamento ARV (ITRNN) 1.07 0.33 0.62 1.84 0.84
Idade (30-45) 1.88 0.37 1.03 3.44 0.08
Idade (>45) 1.85 0.32 1.09 3.13 0.06
Fumou 0.82 0.27 0.52 1.28 0.46
Idade (30-45) 1.68 0.40 0.88 3.22 0.19
Não-oncogênicos Idade (>45) 0.78 0.32 0.46 1.30 0.42
Fumou 0.53 0.30 0.32 0.87 0.04
Tipo HPV (onco.) 0.40 0.38 0.21 0.74 0.02
Fragilidade 0.02
Tabela 4.5: Coecientes estimados exponencializados, erros padrões, limites inferiores (LI) e superiores (LS) do intervalo de conança com coeciente de conança 90% e valores-P para as variáveis explicativas relacionadas com o tempo até clareamento de HPV oncogênicos e não-oncogênicos.
análise de sobrevivência pode ser considerado um poder de explicação moderado [Carvalho et al.
(2011)].
A análise de diagnósticos de modelos de fragilidades é uma área ainda pouco explorada em aná-lise de sobrevivência [Colosimo & Giolo(2006)], contudo um resultado esperado para os modelos de fragilidade seria que diferentes escolhas para a distribuição da fragilidade, e também para o algo-ritmo de maximização da log-verossimilhança sejam razoavelmente consistentes no que diz respeito a estimação dos efeitos xos e que todos apontem para as mesmas unidades (no caso mulheres) com o risco diferenciado [Carvalho et al. (2011)]. Para conrmar estas hipóteses ajustamos o modelo de fragilidade para o clareamento de HPV oncogênicos e não-oncogênicos com os métodos de veros-similhança parcial penalizada que coincidem com os resultados dos algoritmos EM e maximização restrita (REML), quando são escolhidas as distribuições Gama e Normal respectivamente, e o
al-4.2 ANÁLISE DO CLAREAMENTO 31
ComFragilidadeSemFragilidade TipodoHPVVariáveisExp(Coef)LILSvalor-PExp(Coef)LILSvalor-P Renda(≥3)1.801.162.780.031.551.062.260.06 Núm.parceiros(>1)0.390.160.980.090.410.180.960.08 TratamentoARV(IP)1.791.102.900.051.440.942.200.16 OncogênicosTratamentoARV(ITRNN)1.070.621.840.841.090.681.740.78 Idade(30-45)1.881.033.440.081.610.972.680.12 Idade(>45)1.851.093.130.061.701.082.650.05 Fumou0.820.521.280.460.940.641.370.78 Idade(30-45)1.680.883.220.191.390.822.380.31 Não-oncogênicosIdade(>45)0.780.461.300.420.830.531.290.48 Fumou0.530.320.870.040.650.421.000.10 TipoHPV(onco.)0.400.210.740.020.510.280.910.06 Fragilidade0.02 Tabela4.6:Coecientesestimadosexponencializados,limitesinferiores(LI)esuperiores(LS)dointervalodeconançacomcoecientedeconança90%evalores-P paraasvariáveisexplicativasdomodelonalparaoclareamentodeHPVoncogênicosenão-oncogênicoscomesemotermodefragilidade.
Efeito Gama (EM) Efeito Normal (REML) Exp(Coef) LI LS valor-P Exp(Coef) LI LS valor-P
Renda (≥3) 1.80 1.16 2.78 0.03 1.83 1.16 2.88 0.03
Núm. parceiros (>1) 0.39 0.16 0.98 0.09 0.37 0.15 0.97 0.09
Tratamento ARV (IP) 1.79 1.10 2.90 0.05 1.82 1.10 2.99 0.05
Tratamento ARV (ITRNN) 1.07 0.62 1.84 0.84 1.06 0.60 1.85 0.87
Idade (30-45) 1.88 1.03 3.44 0.08 1.93 1.03 3.61 0.08
Idade (>45) 1.85 1.09 3.13 0.06 1.90 1.10 3.30 0.05
Fumou 0.82 0.52 1.28 0.46 0.84 0.53 1.35 0.55
Idade (30-45) 1.68 0.88 3.22 0.19 1.63 0.84 3.17 0.23
Idade (>45) 0.78 0.46 1.30 0.42 0.76 0.44 1.29 0.39
Fumou 0.53 0.32 0.87 0.04 0.53 0.32 0.89 0.04
Tipo HPV (onco.) 0.40 0.21 0.74 0.02 0.37 0.19 0.70 0.01
Efeito Gama (AIC) Efeito Normal (AIC) Exp(Coef) LI LS valor-P Exp(Coef) LI LS valor-P
Renda (≥3) 2.31 1.32 4.06 0.01 2.45 1.26 4.74 0.03
Núm. parceiros (>1) 0.32 0.10 0.95 0.09 0.20 0.05 0.78 0.05
Tratamento ARV (IP) 2.52 1.38 4.59 0.01 2.74 1.37 5.47 0.02
Tratamento ARV (ITRNN) 1.03 0.52 2.03 0.95 0.95 0.44 2.06 0.91
Idade (30-45) 2.82 1.16 6.84 0.06 2.97 0.91 9.65 0.13
Idade (>45) 2.23 1.07 4.67 0.07 2.68 1.00 7.22 0.10
Fumou 0.67 0.35 1.26 0.30 0.84 0.35 2.01 0.75
Idade (30-45) 2.21 0.84 5.85 0.18 1.77 0.53 5.91 0.43
Idade (>45) 0.62 0.29 1.32 0.30 0.54 0.21 1.40 0.28
Fumou 0.35 0.17 0.69 0.01 0.36 0.15 0.88 0.06
Tipo HPV (onco.) 0.21 0.10 0.46 <0.01 0.14 0.06 0.34 <0.01 Tabela 4.7: Comparação dos efeitos xos dos modelos de fragilidade para o clareamento de HPV oncogênicos e não-oncogênicos (coecientes estimados exponencializados, limites inferiores (LI) e superiores (LS) do intervalo de conança com coeciente de conança 90% e valores-P).
goritmo de minimização do AIC (verDuchateau & Janssen (2008) para maiores detalhes) para as mesmas distribuições. Outra análise de diagnóstico proposta porGlidden (1999) se baseia no valor esperado para a distribuição a posteriori dos termos de fragilidades dado as informações de todos os pacientes, no entanto, estas análises não foram realizadas por não terem sido implementadas em nenhum pacote estatístico.
Os resultados dos ajustes dos modelos para a proposta de análise de diagnóstico deCarvalho et al.
(2011) são mostrados na Tabela 4.7 e podemos perceber que as estimativas do modelo de fragili-dade Gama estimado pelo algoritmo EM são muito próximas às dos modelo de fragilifragili-dade Normal utilizando o algoritmo REML. Quando utilizado o algoritmo de minimização do AIC vericamos uma diferença um pouco maior nas estimativas, no entanto, cada variável continua tendo a mesma interpretação, ou seja, as que estavam signicativas ao nível de signicância 0.1 para a distribuição Gama e algoritmo EM continuaram signicativas. Com isto, vericamos que escolhendo os méto-dos de verossimilhança parcial penalizada que coincidem com os resultaméto-dos méto-dos algoritmos EM ou REML obtemos um efeito mais conservador para cada covariável.
A Figura 4.5 apresenta as fragilidades das 10 mulheres com menores fragilidades estimadas e 10 mulheres com maiores fragilidades estimadas, e tem como objetivo comparar, para os diferentes métodos utilizados, semelhanças na ordem das fragilidades das pacientes. Vericamos que a ordem
4.2 ANÁLISE DO CLAREAMENTO 33 não foi exatamente a mesma para os quatro métodos, no entanto houve semelhança entre as ordens das fragilidades estimadas para as mulheres com maiores e menores fragilidades comparando os 4 métodos, sendo que os modelos que utilizaram a minização do AIC apresentaram valores mais signicativos.
(a)
Fragilidade −2−101 20812 20363 20347 20674 19025 20032 20121 20814 16785 22193 19409 19781 20606 19515 20505 20822 22086 19082 20728 21862
●
●
● ● ● ● ● ● ● ●
● ● ● ● ● ● ● ● ● ●
Pacientes
(b)
Fragilidade −2−1012 20812 20363 20347 20674 19025 20121 20032 20814 16785 22193 19409 19781 20606 19515 20505 22086 20822 19082 20728 21862
●
●
● ● ● ● ● ● ● ●
● ● ● ● ●
● ● ●
● ●
Pacientes (c)
Fragilidade −6−4−202 20812 20363 20347 20121 16785 19025 20674 22193 19885 21538 19781 19515 20606 20989 19082 20505 20822 22086 20728 21862
●
●
● ● ● ● ● ● ● ●
● ● ● ● ● ● ● ● ● ●
Pacientes
(d)
Fragilidade −6−4−20246 20812 20363 20347 20121 16785 22193 19885 21538 21875 20608 16474 20606 15331 21774 20822 19082 22086 20728 20989 21862
●
● ● ● ● ● ● ● ● ●
● ●
● ● ● ● ●
● ● ●
Pacientes
Figura 4.5: Estimativa pontual da fragilidade e seu intervalo de conança de 90% para as 10 mulheres com menores fragilidades e as 10 com maiores fragilidades utilizando os modelos: (a)Gama-EM (b)Normal-REML (c)Gama-AIC (d)Normal-AIC.
Com base na Tabela 4.7 e na Figura 4.5 vericamos que independentemente da escolha da distribuição e do método de estimação do parâmetro do termo de fragilidade teremos intepretações semelhantes, mesmo havendo certas diferenças entre as estimativas de cada modelo.
Conrmados alguns pressupostos do modelo, com base na Tabela 4.5 vericamos que quanto maior for a renda de cada mulher maior é a taxa de clareamento de HPV oncogênicos, ou seja, para uma mulher típica, a taxa de clareamento para a faixa de 3 ou mais salários mínimos é 80%
maior do que a faixa de até 2 salários mínimos. Vericamos que a taxa de clareamento de HPV oncogênicos para uma mulher com mais de 1 parceiro sexual no último ano é 61% menor do que se ela tivesse 1 parceiro ou menos e que, para uma mulher típica (ou para mulheres com fragilidades iguais), houve aumento da taxa de clareamento para a faixa de idade 35 e 40 anos em 88% e para 40 ou mais anos em 85% quando comparadas com a faixa menor do que 35 anos. A taxa de clareamento de HPV oncogênicos para uma mulher que usa o ARV inibidor de protease (IP) é 79% maior do que se ela não usasse nenhum medicamento. Avaliando o clareamento de HPV não-oncogênicos
vericamos que as mulheres que fumam apresentam taxa de clareamento de HPV não-oncogênicos 47% menor do que se elas não fumassem. Vericamos também, que para cada mulher, os HPV oncogênicos apresentaram uma taxa de clareamento 60% menor quando comparado com os HPV não-oncogênicos.
Com base no modelo nal de clareamento cujos resultados são apresentados na Tabela4.5, a Ta-bela4.8apresenta as razões de taxas de clareamento e os respectivos intervalos de conança de 90%, para a comparação de determinadas pacientes segundo suas características demográcas, compor-tamentais e clínico laboratoriais, apenas para as variáveis signicativas no modelo, e supondo que as pacientes comparadas apresentam a mesma fragilidade. Para o clareamento de HPV oncogênicos tivemos as características renda <3 salários, mais de um parceiro sexual, não usa tratamento ARV e idade <30 anos como referência, por estas serem as características que apresentam me-nor risco de clareamento e da mesma forma para os HPV não-oncogênicos apenas a característica fumou alguma vez como referência por ser a característica que indica menor risco de clareamento para este tipo de HPV. A Tabela 4.8 apresenta também a razão de taxas de clareamento para o tipos de HPV não-oncogênicos em relação aos oncogênicos, xadas as demais covariáveis.
Como comentado no Capítulo 1, analisamos também possíveis diferenças nos modelos nais considerando, para o modelo de incidência, apenas as pacientes que iniciaram o acompanhamento sem cada tipo especíco de HPV e, para o modelo de clareamento, as que iniciaram com cada tipo especíco de HPV. Os totais de pacientes por desfecho e pelo ltro iniciar com (ou sem) cada tipo de HPV são apresentados na Tabela 4.9. O modelo de fragilidade para a incidência, levando em conta apenas as mulheres que iniciaram sem HPV também teve o termo de fragilidade não signicativo (valor-P=0.38) reduzindo-o para o modelo de Cox de riscos proporcionais e com base nos resultados apresentados na Tabela A.9do Apêndice Avericamos que apenas a variável renda tornou-se não signicativa, no entanto continuou sendo um fator de proteção para esta amostra especíca. As demais covariáveis continuaram signicativas com valores para a razão das taxas de incidência semelhantes ao modelo incluindo as pacientes que iniciaram com mas em algum momento clarearam o vírus (ver Tabela 4.1).
Os resultados do modelo de fragilidade para o clareamento, levando em conta apenas as mulhe-res que iniciaram com HPV, é apmulhe-resentado na Tabela A.10do ApêndiceAe vericamos que todas as covariáveis continuaram signicativas com valores para a razão das taxas de clareamento seme-lhantes ao modelo incluindo as pacientes que iniciaram sem mas em algum momento mas incidiram na doença (ver Tabela4.5).
Portanto os resultados com as mulheres que iniciaram com algum tipo de HPV mas clarearam para avaliar a incidência (ver Tabela4.1), e com as mulheres que iniciaram sem algum tipo de HPV mas incidiram em algum momento para avaliar o clareamento (ver Tabela4.5) foram conrmados pelos resultados mostrados nas Tabelas A.9 e A.10 do Apêndice A, com a única diferença na variável renda que não foi signicativa quando avaliamos o modelo de incidência para os dados sem as mulheres que iniciaram com HPV mas clarearam.