Capítulo II – Revisão da Literatura
2.4. Análise do jogo
4.2.3 Les étapes du calcul dans IGOIM
4.2.4 Les jeux de données d’expression utilisés pour l’inférence de réseaux
4.1 La méthode DisTer pour la prédiction des unités de transcription chez Buchnera APS
Nous avons développé une méthode de prédiction des unités de transcrip-tion supervisée, que nous avons appelée DisTer. Il s’agit d’un prédicteur Bayesien naïf utilisant comme données d’entrée la distance intergénique et les terminateurs Rho-indépendant prédits par TransTermHP (Kingsford et al., 2007) et entraîné sur E. coli. Comme la plupart des prédicteurs d’opérons, il s’applique sur l’ensemble des paires de gènes adjacents tan-dem du génome, en classant chacune des paires soit comme appartenant à la même UT (MUT) soit comme appartenant à des UT distinctes (UTD).
DisTer a été choisi parmi les trois modèles que nous avons testés et comparés. Chaque modèle se distingue par l’ensemble de données qu’il utilise et par son calcul de la probabilité qu’une paire de gènes adjacents soit de type MUT (Tableau 4).
Pour estimer la propriété a priori qu’une paire de gènes soit du type MUT, nous avons considéré que le nombre de gènes dans une unité de transcription suit une loi géométrique, P(LTU=n)=P(paire MUT)n -1(1−P(paire MUT)), ce modèle étant le modèle sta-tistique le plus simple. L’espérance de cette loi géométrique est
1
1−P(paire MUT ). Nous avons alors estimé la probabilité P(paire MUT) à partir de la taille moyenne des UT d’E. coli (L UT) : P(paire MUT)=L UT−1
L UT =0.53 (la courbe de la densité de la loi géométrique ainsi estimée est représentée sur la Figure 20).
Tableau 4. Modèles de prédicteurs d’opérons étudiés pour le choix de DisTer.
1. Le premier modèle utilise la distance intergénique (D) et la simple présence/absence d’un termi-nateur de transcription (T), avec l’hypothèse que ces deux propriétés sont indépendantes.
p(MUT |D=d,T =t)= p(MUT,D=d,T =t) p(D=d,T =t)
= p(D=d,T =t| MUT)p(MUT)
p(D=d,T =t| MUT)p(MUT)+p(D=d,T =t| UTD)p(UTD)
= p(D=d| MUT)p(T =t| MUT)p(MUT)
p(D=d| MUT)p(T =t| MUT)p(MUT)+p(D=d| UTD)p(T =t| UTD)p(UTD)
2. Le deuxième modèle utilise la distance intergénique (D) et la présence/absence du terminateur (T), mais sans faire l’hypothèse d’indépendance entre ces deux propriétés des paires de gènes.
p(MUT |D=d,T =t)= p(D=d,T =t| MUT)p(MUT)
p(D=d,T =t| MUT)p(MUT)+p(D=d,T =t| UTD)p(UTD)
3. Le troisième modèle utilise la distance intergénique (D) et le score de prédiction (TransTermHP, Tscore) du terminateur de transcription.
p(MUT |D=d,Tscore=s)= p(D=d,Tscore=s| MUT)p(MUT)
p(D=d,Tscore=s| MUT)p(MUT)+p(D=d,Tscore=s| UTD)p(UTD)
Avec ce type de méthode de prédiction la classe normalement at-tribuée à un objet, ici la paire de gènes adjacente tandem, est celle ayant la plus grande probabilité. Dans notre cas, comme seules deux classes sont possibles, MUT ou UTD, une paire de gènes devrait être classée comme MUT si la probabilité P(MUT | propriétés de la paire)>0.5, et UTD dans le cas contraire. Au lieu de procéder de cette façon, nous avons cherché le seuil de probabilité le plus discriminant, en utilisant comme indice la précision et la valeur prédictive du modèle. Des valeurs comprises entre 0.05 et 1 ont été testées pour le seuil de probabilité, sur l’ensemble d’entrainement, ce qui nous a permis d’évaluer le taux d’erreur de chaque modèle sur l’ensemble d’entraînement (le même jeu de données est utilisé pour l’entraînement et pour la prédiction), associé à chacune des valeurs seuil. Ce taux d’erreur est un bon indicateur de l’incertitude de la règle de classi-fication (Figure 13, à gauche et Figure 14). La qualité des prédictions a été évaluée à travers la sensibilité (la proportion de vraies paires MUT correc-tement prédites) et la spécificité (la proportion de vraies paires UTD cor-rectement prédites).
Figure 13. Qualité des prédictions faîtes avec les trois modèles de prédiction des unités de transcription, en fonction de la valeur seuil de la probabilité à partir de laquelle une paire est classée MUT. La sensibilité (Se) et la spécificité (Sp) repré-sentées dans les cadres de la première ligne, ont été calculées dans le cas où le même ensemble de données est utilisé pour l’entraînement et pour la prédiction. La deuxième ligne représente les capacités prédictives des modèles, calculées avec la technique « leave-one-out » (le modèle est entraîné sur n-1 paires, pour ensuite être utilisé pour déterminer la classe de la nième paire).
La valeur prédictive de chaque modèle a été testée également pour chaque valeur seuil de probabilité en utilisant deux techniques différentes. Dans la première approche, l’ensemble d’unités de transcription connues d’E. coli est séparé en un ensemble d’entraînement (80% des paires) et un ensemble de vérification (20% des paires). La sensibilité et la spécificité sont donc calculées à partir des prédictions faites par le modèle sur l’ensemble de vérification (Figure 14, au milieu). La deuxième technique, appelée « leave-one-out » est une approche itérative dans laquelle chaque paire de gènes de l’ensemble est exclue de l’ensemble durant une itération. Le modèle est donc entraîné sans l’utiliser. Ensuite, le modèle ainsi entraî-né est utilisé pour déterminer la classe de la paire exclue de l’entraînement (Figure 14, à droite).
Figure 14. Courbes ROC mesurant le taux d’erreur d’entraînement (à gauche), la performance des modèles lorsqu’ils sont entraînés sur 80% de l’ensemble de don-nées et que leur prédiction est faîte sur les 20% restants (milieu) et la perfor-mance des modèles estimée grâce à la technique « leave-one-out » (droite). Les lignes rouges représentent les performances du modèle 2, qui a été finalement choisi pour prédire les UT de Buchnera (DisTer). Les triangles gris représentent pour chaque courbe son point le plus proche de coin gauche supérieur.
Sur la Figure 14, pour chaque courbe, le point le plus près du coin supérieur gauche (indiqué par un triangle gris) est la configuration minimi-sant la somme des carrés des proportions des prédictions erronées. Nous avons considéré que le seuil de probabilité correspondant à ce point permet la meilleure performance. Les meilleurs seuils de probabilité, donnés par les différentes techniques d’évaluation des performances du modèle ne sont pas les mêmes, excepté pour le deuxième modèle (Figure 14). On peut re-marquer que le deuxième modèle est le plus performant, sauf lorsque l’intégralité de l’ensemble de données d’E. coli est utilisé pour l’entraînement. Ce résultat était attendu, étant donné que le troisième mo-dèle divise l’ensemble de données en plus de classes que le second. Ainsi, le second modèle apparaît comme ayant la meilleure capacité prédictive (avec Se = 79% et Sp = 83% comme performance d’apprentissage et Se = 78%, Sp = 84% comme performance). C’est donc bien le second modèle avec une valeur seuil de probabilité de 0.5 qui a été utilisé pour prédire les unités de transcription de Buchnera APS. Tous les calculs ont été faits avec le programme R 2.6.128.
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4.2 IGOIM : une méthode d'inférence des réseaux de gènes utilisant l'Information Mutuelle conditionnelle
4.2.1 Définition et propriétés de l'Information Mutuelle (IM)
L'IM29 a été proposée par Shannon dans le cadre de la théorie de l'informa-tion. Les propriétés de cette mesure ont été bien étudiées (Steuer et al., 2002; Brillinger 2005). La propriété la plus intéressante est sans doute que de par sa définition, l'IM est nulle, si et seulement si les deux variables sont indépendantes. Cette propriété est générale pour l’IM alors qu’elle ne s'ap-plique au coefficient de corrélation que si les deux variables sont gaus-siennes.
L'IM est aussi invariante par des transformations injectives30, elle ne dépend pas des valeurs mesurées, mais des probabilités de ces valeurs. C'est une propriété importante dans la mesure où on ne travaille jamais sur la mesure réelle des concentrations des transcrits, mais sur une mesure rela-tive plus ou moins distordue par la normalisation liée à la technique d’acquisition de données. L'IM est ainsi moins sensible que la corrélation aux points pivots par exemple et plus robuste au bruit.
Si du point de vue théorique, il paraît plus intéressant de choisir l'IM comme mesure de la dépendance plutôt que la corrélation, du point de vue pratique, l'estimation de l'IM à partir des données est un problème dif-ficile. Par exemple, il n'existe pas un estimateur universellement accepté et non-biaisé pour les cas de sous-échantillonnage.