No grupo HCV sete pacientes apresentaram diagnóstico clínico sugestivo de LPO; destes seis pacientes apresentaram confirmação histopatológica da condição. A freqüência de LPO neste grupo foi de 2,18%. No grupo LPO um paciente apresentou diagnóstico de HCV crônica. A freqüência da infecção de HCV crônica neste grupo foi de 3,03%.
Para determinar a significância destes resultados, duas comparações foram efetuadas:
(a) A freqüência de LPO em pacientes com HCV crônica foi comparada com a freqüência de LPO determinada em nosso estudo pelos 2133 pacientes do grupo controle (Grupo 3). Destes 33 pacientes apresentaram diagnóstico clínico/histopatológico confirmado de LPO. A prevalência de LPO nesta população foi de 1,54%.
1A
1B
(b) A freqüência da infecção de HCV crônica em pacientes com LPO foi comparada com a freqüência de HCV na população do município de São Paulo estabelecida em estudo preliminar (Focaccia et al. Brazilian J Infec Dis.1998;2(6):296-284). A prevalência da infecção nesta população foi de 1,42%.
A análise estatística dos resultados foi efetuada através de teste Qui – quadrado com correção de Mantel – Haenszel. O valor de P resultante no teste indica que não houve diferença estatisticamente significante na prevalência de LPO e HCV nos grupos estudados em relação aos grupos controle (Significância P 0,05). Também foram calculados a razão de prevalência (1,01) e o intervalo de confiança da amostra (95%).
6 DISCUSSÃO
Embora demonstre resultados conflitantes, na atualidade, a correlação entre o LP e a infecção de HCV apresenta fundamentação apenas com base epidemiológica.4,5,10,56 Mesmo assim, a doença é considerada entre outras alterações, uma das manifestações extra-hepáticas sistematicamente correlacionada a infecção crônica.2,3,41,47-49
Dadas as diferenças geográficas nos diversos estudos que avaliam a possível associação entre LP e HCV, três questões podem ser levantadas: (1) A HCV é realmente mais frequente em pacientes com LP?; (2) O LP é mais prevalente em pacientes com HCV crônica e pode ser utilizado como um marcador da infecção?; e (3) Existe alguma evidência de que vírus C possa desempenhar algum papel causal na patogênese do LP?53
Desde que a sorologia para a infecção de HCV tornou-se disponível, uma série de estudos sobre a associação HCV/LP foi realizada na tentativa de se elucidar questões como essas. Com relação ao delineamento de tais trabalhos, poucos estudos populacionais que investigam a prevalência de LPO em pacientes com infecção de HCV comparados com aqueles que avaliam a prevalência da infecção de HCV em pacientes com LPO foram realizados.4,5,51,56
Baseados em dados epidemiológicos, a chance de um paciente com diagnóstico de LP ser portador da infecção de HCV é consideravelmente alta em áreas do Mediterrâneo e extremamente baixa em regiões do norte da Europa. Por exemplo, estudos epidemiológicos realizados no Japão e na Itália encontraram altas taxas de prevalência para a associação com valores de 38,9% e 24% respectivamente; em contrapartida, em regiões do norte da Europa foram verificadas taxas de apenas 6,4% para a correlação HCV/LP.4,5,51,56
Interessantemente, esta heterogeneidade epidemiológica também pode ser verificada em estudos de mesma origem geográfica. Talvez a metodologia utilizada nestes trabalhos influencie diretamente seus resultados, mesmo assim a controvérsia epidemiológica sobre a possível associação HCV/LP permanece.10,61-63
O I Consenso da Sociedade Brasileira de Infectologia para o Manuseio e Terapia da Hepatite C (2008) aborda o assunto e cita o LP como uma das MEHs vinculadas a HCV.64
Instigados por todos estes dados, houve neste estudo a proposta de se realizar uma nova avaliação epidemiológica, através do viés, da prevalência de LPO em pacientes com HCV crônica e da prevalência da infecção de HCV crônica em pacientes com LPO.
A análise dos dados do presente estudo não demonstrou correlação estatisticamente significante entre ambas as doenças nas populações avaliadas.
Somente 4 trabalhos envolvendo a avaliação de pacientes brasileiros foram realizados até o momento. Destes, dois estudos não observaram relação entre o LPO e a infecção de HCV crônica,58,60 enquanto os outros dois demonstraram uma correlação positiva entre as duas doenças.57,59 Além desta discrepância, verificamos também uma diferença no delineamento destes estudos. Dois deles apresentaram metodologia similar ao nosso trabalho, estabelecendo o mesmo viés de análise, porém os resultados apresentados também foram discrepantes.59,60
Todas estas diferenças epidemiológicas dificultam nossa compreensão sobre a associação HCV/LP. Talvez fatores como a variabilidade da prevalência da infecção de HCV no mundo, os critérios envolvidos no diagnóstico de LPO e o tipo de metodologia empregada nos diversos estudos clínicos influenciem a análise destes resultados.4,5,51,56
Para evitar tendenciosidades no estudo caso-controle realizado, optamos em determinar como critérios de inclusão para o LPO casos com diagnóstico clínico/histopatológico comprovados (padrão ouro); além de soropositividade para HCV crônica confirmada pela pesquisa sorológica de anti-HCV (ELISA), complementada por pesquisa de RNA-HCV no soro (PCR-qualitativo). Decidimos também excluir da amostra casos suspeitos de RLD e RLC, assim como a presença de indivíduos que apresentavam co-infecções associadas a HCV.
A análise dos nossos dados somada a revisão de literatura preliminar sugere que a associação HCV/LP não deve ser sustentada apenas em bases epidemiológicas. De fato, a peculiar discrepância dos estudos populacionais deve ter sua base fundamentada em avaliação imunogenética.
Aparentemente não existem diferenças marcantes nas características histopatológicas, ou mesmo no infiltrado inflamatório do LP, independente da ausência ou presença da infecção de HCV.5,65,66 Mesmo assim sugere-se que as duas doenças atuem como potenciais agravantes, uma em relação a outra, corroborando com um prognóstico piorado para as duas condições.56
No presente estudo, o critério adotado para o diagnóstico das lesões de LPO foi baseado no exame clínico e histopatológico. A adoção de tais critérios parece ser um consenso entre a maioria dos autores.6,8,11,12,50,52 Na análise de nossa amostra nenhuma relação entre as características histopatológicas, sejam elas conclusivas, compatíveis ou sugestivas de LPO e a evolução clínica de lesões em pacientes HCV positivos e pacientes HCV negativos foi verificada.
Fatores virais, como genótipo e carga viral, parecem não exercer influência sobre o desenvolvimento de LP em pacientes com HCV crônica, apesar do genótipo tipo 1 ser comumente correlacionado à MEH.67,68
Os dados da amostra do presente estudo evidenciaram quatro pacientes LPO/HCV positivos com genótipo tipo 1a e dois pacientes com genotipagem 1b; apenas um paciente de nossa amostra não teve genotipagem determinada. Se considerarmos que, em média, 60% da população mundial está contaminada pelo genótipo 1,30 podemos supor que exista uma probabilidade maior deste tipo viral estar vinculado ao LPO em pacientes com HCV crônica. Contudo este dado deve ser analisado com cautela, pois demonstra apenas caráter especulatório.
Nenhuma correlação entre carga viral e a presença de LPO pode ser estabelecida em nossa amostra. Dentre os sete pacientes com diagnóstico de LPO/HCV, apenas um apresentou carga viral indetectável referente a terapia antiviral prévia (paciente com resposta virológica sustentada desde 2007); enquanto os outros seis pacientes apresentaram níveis de viremia detectáveis no soro. Neste sentido, estabelecer o momento exato para o desenvolvimento de lesões orais e correlacioná-lo não só a presença da carga viral (PCR-qualitativo), mas também a quantificação da mesma (PCR-quantitativo), pode se tornar uma tarefa exaustiva.
De acordo com nossa amostragem, um paciente teve o diagnóstico de HCV crônica efetuado a partir de lesões orais de LP. Por outro lado, seis pacientes apresentaram o diagnóstico de LPO a partir da infecção de HCV. Nestes casos, é impossível estabelecer se a exposição ao agente viral ocorreu antes ou depois do desenvolvimento das lesões orais.
A detecção de cadeias de RNA viral em amostras de tecido lesional de LPO foram verificadas através de técnicas de PCR (Polymerase chain reaction) e hibridização in situ em pacientes com HCV.69-71
Teoricamente a presença deste agente poderia funcionar como um antígeno para o LPO, sensibilizando queratinócitos, e assim desencadear a resposta imunológica necessária para a formação de lesões orais.6,8,50-52
Do ponto de vista científico, esta seria uma teoria simplista porém a falha de alguns trabalhos ao tentar demonstrar a presença da partícula viral em células de tecido lesional desabonam esta hipótese.72,73
Neste contexto é improvável afirmar que o vírus C seja o único responsável pelo desenvolvimento de LPO, visto que sua presença também foi detectada em células de mucosa oral normal de pacientes infectados.69,70
Corroborando com esta hipótese, a presença de linfócitos T HCV-específicos CD4+/CD8+ foi verificada no infiltrado inflamatório do LPO de pacientes com HCV crônica. Desta forma, além do vírus C a presença deste grupo celular específico talvez influencie o desenvolvimento do LPO, porém os mecanismos envolvidos nesta patogênese ainda permanecem desconhecidos.74
Mais do que os fatores virais, estudos que avaliam a suscetibilidade imunogenética de indivíduos com HCV sugerem que a presença do fenótipo HLA- DR6 (human leucocyte antigen class II DR alleles) possa estar associado ao desenvolvimento de LPO em pacientes contaminados.75,76
A existência de uma população geneticamente suscetível poderia justificar a peculiar heterogeneidade geográfica epidemiológica verificada na associação LPO/HCV.
Embora nossa casuística seja pequena, observamos que as lesões de LPO associadas a HCV parecem apresentar características clínicas atípicas. Revisando a literatura, verificamos que o LPO é uma lesão duas vezes mais comum em mulheres do que em homens;6-8 porém em nossa amostra, verificamos uma presença maior de lesões em homens do que em mulheres (4:3).
Outro fator interessante observado em nosso trabalho diz respeito ao aspecto clínico das lesões orais de LP associadas a HCV crônica. O subtipo clínico atrófico, associado a forma reticular, apresentou predominância na maioria dos casos de nossa amostra. Quando comparamos estes dados as características clínicas do LPO idiopático, verificamos uma predominância da forma reticular (apresentações homogêneas e heterogêneas) na maioria dos indivíduos avaliados.
Segundo a literatura, aproximadamente 2/3 dos pacientes com diagnóstico de LPO referem desconforto relacionado a presença de lesões.6,54 Em nossa casuística,
4 dos 7 pacientes LPO/HCV positivos não referiram sintomatologia em relação as lesões orais, assim como desconheciam sua existência; apesar do subtipo clínico atrófico ser mais evidente nestes pacientes. Com relação a pacientes com LPO idiopático, os dados verificados em nosso estudo são compatíveis a literatura.
Diversos autores já demonstraram que na associação do LPO à infecção de HCV crônica o subtipo erosivo foi a forma clínica mais frequente.77-79
Possivelmente a presença da infecção de HCV concomitante a lesões de LPO, altere e/ou module o perfil de citocinas inflamatórias envolvidas na patogênese das lesões orais de LP, contribuindo com o desenvolvimento de lesões com predominância erosiva.73
Neste sentido, novos trabalhos que avaliem criteriosamente estas características são necessários.
Com relação a faixa etária apresentada pelos pacientes LPO/HCV, nenhuma diferença significativa em relação a pacientes com LPO idiopático foi observada no presente estudo (56 – 52,6 anos).
Surpreendentemente nenhum trabalho que correlacione a patogênese do LPO ao grau de FH e a presença de uma população de linfócitos T HCV-específicos no fígado, foi realizado até o momento. Sabe-se até agora que 1/3 dos pacientes com HCV crônica desenvolve algum tipo de manifestação extra-hepática em estágios avançados da doença.5,47 Em nossa amostragem quatro pacientes LPO/HCV positivos apresentaram estágio avançado de doença hepática crônica (classificação de FH segundo escala METAVIR igual ou acima de F3).43,44 Porém, se estes dados podem vir a ser correlacionados de alguma forma com a patogenia do LPO ainda não se sabe.
O objetivo maior deste estudo foi avaliar a associação entre o LPO e a infecção de HCV em duas populações distintas. A amostra apresentada neste trabalho é limitada, porém os dados obtidos não indicam associação entre as duas doenças. Estudos preliminares realizados por autores brasileiros apresentam resultados conflitantes, todavia o motivo pelo qual os estudos se contradizem permanece questão a ser elucidada.
Apesar da correlação entre o LPO e a infecção de HCV ser extremamente controversa nos diversos estudos publicados até o momento, a associação entre as duas doenças deve ser considerada. Neste contexto, novos estudos que melhor compreendam esta relação são necessários.
7 CONCLUSÕES
A análise dos dados não demonstrou associação estatisticamente significante entre o LPO e a infecção de HCV crônica em ambas as populações avaliadas. Na metodologia utilizada o LPO não demonstrou ser mais prevalente em pacientes com HCV crônica, e a infecção de HCV crônica não demonstrou ser mais prevalente em pacientes com LPO.
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